Область изобретения
Настоящее изобретение касается применения производных S-алкилизотиоурония, включая S-этилизотиоурония диэтилфосфат, но не ограничиваясь этим, для предупреждения или лечения головной боли, включая мигрень, но не ограничиваясь мигренью, и для предупреждения или лечения рвоты, более конкретно для облегчения симптомов мигрени, включая головную боль, тошноту и рвоту, но не ограничиваясь этим.
Предпосылки изобретения
Термин "головная боль" используют для описания различных наборов симптомов, отличающихся по интенсивности от легкого дискомфорта до очень тяжелого синдрома, известного под названием "мигрень".
При том, что наиболее тяжелая и изнуряющая форма головной боли является мигренью, существует несколько других типов головных болей, которые оправдывают обсуждение с точки зрения распространенности, включая, но не ограничиваясь этим, предменструальный синдром (ПМС), связанный с головными болями, и состояние утром после употребления алкоголя, обычно называемое похмельем. Такие симптомы, как головная боль, жар, озноб, тошнота, мышечная и нервная боль, летаргия и другие, часто проявляются при синдроме, известном как похмелье.
Не представляя угрозы для жизни, ПМС и похмелье могут быть очень неприятными, а также вредными на работе и дома. В настоящее время большинство обычных способов лечения данных состояний включают самостоятельный прием НСПВС (нестероидные противовоспалительные средства), болеутоляющих средств и других предписаний и лекарств, отпускаемых без рецепта.
Следующие публикации представляют предшествующий уровень знаний, касающийся головных болей вообще и мигреней, в частности, их причин и способов их лечения:
1. Capobianco "An overview of the diagnosis and pharmacologic treatment of migraine" Mayo Clin. Proc. (1996) 71:1055-1066.
2. Cohen "Migraine Headache and the Managed Care Formulary" Drugs Benefit Trends (1996) 8(8) 28-30, 33-34, 41.
3. Diamond, "Do Non-Steroidal Anti-Inflammatory Agents Have a Role in the Treatment of Migraine Headaches" Drugs (1989) 37:755-760.
4. Klapper, "Toward a standard drug fonnulary for the treatment of headache" Headache (1995) Apr., 225-227.
5. Kumar, "Recent advances in the acute management of migraine and cluster headaches" Journal of General Internal Medicine (1994) 9:339-348.
6. Matthew, "Serotonin 1D (5-HT1D) agonists and other agents in acute migraine" Advances in Headache, (1997) 15(1):61-81.
7. Pradalier, "Treatment Review: Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs in the Treatment and Long-Term Prevention of Migraine Attacks" Headache (1988) 28: 550-557.
8. Pryse-Phillips, "Guidelines for the diagnosis and management of migraine in clinical practice" Can. Med. Assoc. J. (1997) 156(9): 1273-1287.
9. Wilkinson, "Migraine and cluster headache-their management with sumatriptan: a critical review of the current clinical experience" Cephalalgia (1995) 15:337-357.
Ниже представлены современные знания в отношении мигреней и их лечения.
Симптомы и диагностика мигрени
Мигрень представляет собой сильную эпизодическую головную боль, характеризующуюся односторонней интенсивной пульсирующей головной болью, тошнотой, рвотой, появлением искр света, появлением цветов радуги, пустыми пятнами в поле зрения и другими предощущениями и чувствительностью к свету и звукам [Larson, E.David, M.D. Editor-in-Chif "Mayo Clinic Family Health Book" 1994, pp.502-503]. Мигрень обозначает группу симптомов, которые могут возникать вместе. Наиболее известным является головная боль с потерей трудоспособности, с одной стороны или по всей голове, которая может продолжаться от 2 до 72 час. Данную боль обычно описывают как пульсирующую. Такие головные боли обычно, но не всегда, связаны с ощущением тошноты в желудке или чувствительностью к свету, звуку или движению тела. Боль является очень сильной и часто человек с мигренью должен оставаться в кровати. Факторы питания, эмоциональные, гормональные и окружающие факторы могут вызывать приступ.
На практике существуют два типа мигрени. Наиболее общий тип называют мигренью без ауры (общая мигрень) и он охватывает 85% всех страдающих. Второй, наиболее общий тип называют мигренью с аурой (классическая мигрень), он охватывает большую часть из оставшихся 15% страдающих. Аура представляет нарушение нервной системы, которое часто предшествует головной боли.
Люди, страдающие от мигрени, иногда получают предупредительный сигнал перед приступом. Некоторые ощущают "ауру", нарушение функции головного мозга, которое происходит за двадцать-тридцать минут до приступа. Оно характеризуется зрительными нарушениями, такими как вспышки света и затемненное видение, или ощущение в теле уколов и иголок, действующих на одну конечность или в одном боку. Данные нарушения обычно кратковременны и почти неизменно проходят, не оставляя длительных эффектов. Другие, страдающие от мигрени, чувствуют "предвестник", который появляется за несколько часов или даже за день до начала приступа. Симптомы могут включать зевоту, усталость, изменения настроения, желание есть и чувствительность к свету (фотофобия), звуку (фонофобия), прикосновению и/или запахам. У большинства из тех, кто имеет предвестника, тип и локализация головной боли остаются одинаковыми при каждом приступе мигрени. Другие общие симптомы включают онемение или ощущение покалывания вокруг губ или рук, галлюцинации, потерю речи, симптомы депрессии, раздражительности (некоторые люди стремятся уединиться в темной комнате), беспокойство, тошноту или потерю аппетита, которые происходят примерно у 20% страдающих от мигрени. Такой же процент страдающих от мигрени теряют зрение в специфических областях (называется слепое пятно или скотома) или видят неровный, мерцающий или вспыхивающий свет. Реже изображения искажаются, например объекты кажутся меньше или больше, чем они есть.
Мигрень является хроническим неизлечимым нарушением. Не существует лабораторных тестов, помогающих диагностировать мигрень, но обычно ее легко идентифицировать по определенному типу головных болей. Головные боли не представляют угрозы для жизни и не существует доказательства, что они ведут к другим нарушениям [Larson, E., David M.D. Editor-in-Chif "Mayo Clinic Family Health Book" 1994, pp.503]. Часто не обращают внимания на важность мигрени для здоровья населения, вероятно, из-за ее эпизодической природы и небольшой смертности вследствие данного нарушения. Однако часто мигрень выводит из строя, нанося значительный удар по социальной активности и работе.
Распространенность
Распространенность мигрени относительно высока и, как говорят, составляет примерно 6% у мужского населения и 18% у женского населения. Преобладание мигрени у женщин появляется после половой зрелости; у многих пациенток мигрень появляется во время менструаций, а при беременности происходит улучшение. Определено, что только в США примерно 35 миллионов человек страдают от мигрени. У некоторых людей приступы мигрени могут случаться еженедельно; другие могут иметь менее одного эпизода в год [Griffith, H.Winter, M.D. "All-New Third Edition Complete Guide to Symptoms, Illness & Surgery", July 1995, p.425].
Общепринятое лечение мигрени
Существует несколько одобренных терапевтических лекарственных средств от мигрени. Лечение многих пациентов, имеющих периодические мигрени, обычно включает простые аналгетики (обычно в комбинации с противорвотным средством, но такие средства имеют ограниченное значение), нестероидные противовоспалительные агенты или специфические агенты, такие как эрготамины или триптаны. Будучи не более чем спорадически эффективной, традиционная практика признает, что лекарства против мигрени, как полагают, сначала облегчают мигрень, преимущественно вызывая сужение сосудов. К сожалению, данная традиционная практика признает, что лекарства от мигрени сопровождаются существенными отрицательными побочными эффектами, которые связаны с избыточной вазоактивностью в областях организма, не включенных в патогенез мигрени. Данная дистанционная вазоактивность представляет эффект, не имеющий терапевтической пользы для лечения мигрени. Такие вазоактивные лекарственные средства действительно противопоказаны пациентам, имеющим сердечно-сосудистые заболевания или подверженным риску сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия, коронарное артериальное заболевание или периферические сосудистые заболевания. Другими известными существенными побочными эффектами являются боль в грудной клетке или давление, приливы, распространенное ощущение звона в ушах, тошнота, рвота, боль в ногах и руках, астения, сонливость и головокружение. Профилактические агенты, такие как бета-блокаторы, трициклические антидепрессанты и вальпроат натрия, могут уменьшать, но не устранять, приступы мигрени у некоторых пациентов. Для остальных людей, страдающих от мигрени, и для тех, кто не переносит побочных эффектов имеющихся лекарств, отсутствуют обычные фармацевтические препараты, которые демонстрируют терапевтический эффект без тяжелых побочных эффектов. Таким образом, остается большая потребность в лекарственных средствах, специфических относительно мигрени.
ОТС-аналгетики: обнаружено, что при некоторых формах мигрени некоторые пациенты испытывают общее или частичное облегчение при использовании аналгетиков, не требующих рецепта, таких как ацетаминофен, аспирин, ибупрофен и другие нестероидные противовоспалительные агенты, включая напроксен и напроксеннатрий. Однако данные агенты, принимаемые сами по себе, редко бывают эффективны в обеспечении полного и быстрого облегчения всех симптомов мигрени, в особенности, если симптомы приступа уже включают тошноту и рвоту. Кроме того, начало их действия замедлено, так что облегчение иногда не происходит в течение, по меньшей мере, нескольких часов.
Эрготаминные лекарства: одним из известных способов лечения мигрени является прием соединений, обладающих сосудосуживающими свойствами, таких как эрготамины или эрготамин-подобные агенты. Однако эрготамин является неселективным сосудосуживающим агентом, который сужает кровеносные сосуды во всем организме и имеет нежелательные и потенциально опасные побочные эффекты. Эрготамины не следует применять пациентам с периферическим сосудистым заболеванием, коронарным сердечным заболеванием, гипертензией, нарушенной функцией печени или почек, тяжелым зудом или сепсисом. Они также противопоказаны беременным женщинам или тем, кто собирается забеременеть. Как сообщается, тошнота и рвота наблюдаются у 10% пациентов, принимающих терапевтические дозы эрготамина. Острый эрготизм является чрезвычайно тяжело протекающим побочным эффектом препаратов спорыньи и характеризуется тяжелым центральным и периферическим сужением сосудов, иногда приводящим к ампутации подверженных влиянию конечностей и/или пальцев, тошноте, рвоте, диарее, коликам, головной боли, головокружению, парестезии и, возможно, конвульсивным приступам. Хронический эрготизм характеризуется перемежающейся хромотой, мышечными болями, онемением и холодными конечностями, а также другими желудочно-кишечными побочными эффектами и эффектами на центральную нервную систему (ЦНС). Имеются способы лечения, которые включают введение высокой дозы кофеина с препаратами спорыньи или другими фармакологическими агентами. Кроме того, препараты спорыньи и кофеин потенциально вызывают привыкание с хорошо подтвержденными симптомами синдрома отмены.
Триптановые лекарственные средства (агонисты серотонина): другой способ лечения представляет введение более новых терапевтических агентов, известных как агонисты серотонина или агонисты 5-гидрокситриптамина (5-НТ). Первый из данного семейства суматриптан, без сомнения, является существенным улучшением в терапии мигрени. Суматриптан сукцинат продается под товарным знаком IMITREX от Glaxo Wellcome Inc. Несмотря на применимость суматриптана при лечении мигрени, он имеет некоторые ограничения, например низкую биологическую доступность при пероральном приеме, частые рецидивы головной боли и противопоказание для пациентов с коронарным артериальным заболеванием.
Основным механизмом действия триптанов при мигрени является сужение расширенных черепных экстрацеребральных кровеносных сосудов. Кроме того, триптаны могут снижать высвобождение нейропептидов и транссудацию белков плазмы сквозь дуральные сосуды и центрально ингибировать прохождение импульса внутри тригеминоваскулярной системы.
Вообще помощь при мигрени осложнена отсутствием единой терапии, эффективной для всех пациентов с одинаковым типом мигрени, и необходимостью выбирать приостанавливающий или профилактический способ лечения для таких мигреней. Дополнительные осложнения включают общепринятое применение лекарств, которые при длительном использовании вызывают зависимость, таких как алкалоид спорыньи - эрготамин. Другим важным соображением является то, что при общепринятом применении более эффективные агенты против мигрени, например препараты спорыньи, метисергид, при длительном использовании дают тяжелые побочные эффекты, ограничивающие применение.
Таким образом, существует потребность в эффективном лекарственном средстве для облегчения или лечения симптомов мигрени, которое можно применять либо до приступа, например, на фазе ауры, либо во время приступа, так, чтобы быстро облегчить симптомы мигрени в течение приступа, и которое не дает побочных эффектов.
Противорвотные лекарства
Особо важным применением противорвотных агентов является предупреждение и лечение тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией рака. Рвота представляет хорошо известный и часто встречающийся побочный эффект противораковых химиотерапевтических агентов, таких как цисплатин. Он вызывает серьезные проблемы при химиотерапии рака, и у некоторых пациентов рвота является столь тяжелой, что терапию приходится прерывать. Поэтому для облегчения данного побочного эффекта противоракового химиотерапевтического агента часто принимают противорвотные агенты. Используемые противорвотные агенты часто представляют производные бензамида, такие как метоклопрамид, который обладает активностью антагониста допамина. С точки зрения активности антагонистов допамина, производные бензамида, такие как метоклопрамин, сами по себе демонстрируют серьезные и нежелательные побочные эффекты, такие как экстрапирамидальные эффекты, например запоздалую дискинезию, острую дистонию, акатизию и тремор.
Физиологически приемлемые соли карбазолонов описаны в патенте США 5578628 как сильнодействующие противорвотные средства, которые являются селективными антагонистами 5-гидрокситриптамина (5-НТ) на нейронных 5-НТ-рецепторах типа расположенных на окончаниях первичных афферентных нервов и которые, как полагают, присутствуют также в центральной нервной системе.
Таким образом, существует потребность в безопасном и эффективном противорвотном агенте и стимуляторе желудочной мобильности при отсутствии нежелательных побочных эффектов известных противорвотных средств, который оказывает свое действие через различные рецепторы ЦНС.
WO 98/13036 раскрывает применение производных S-алкилизотиоурония, включая некоторые новые соединения, в качестве лекарственных средств для повышения артериального кровяного давления или для защиты пациентов от гипероксии. Данные соединения предлагаются для лечения острой гипотензии, например шоковых состояний, и хронической артериальной гипотензии или отравления кислородом. Данное изобретение представлено на примере гипертензивного действия S-этилизотиоурония диэтилфосфата при различных условиях. Однако в WO 98/13036 не описано и не предлагается применение производных S-алкилизотиоурония для лечения головной боли, мигрени или тошноты и рвоты.
Краткое содержание изобретения
Неожиданно раскрыто, что производные соли S-алкилизотиоурония, которые известны как гипертензивные агенты, также высоко эффективны при облегчении головной боли вообще и симптомов мигрени, в частности. При использовании настоящего изобретения на практике обнаружено также, что данные производные соли S-алкилизотиоурония эффективны при лечении тошноты и рвоты. Пациенты с мигренью успешно проходили лечение S-этилизотиоурония диэтилфосфатом с неожиданно меньшими дозами, чем требуется для антигипотензивного применения. Лечение, начатое на пике приступа мигрени, устойчиво показывает облегчение в течение 60 мин после приема лекарства. В некоторых случаях сообщается о существенном улучшении примерно в течение 15 мин.
Таким образом, согласно одному аспекту настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция для лечения головной боли, мигрени, тошноты и рвоты, включающая в качестве активного ингредиента соединение общей формулы I:
где R1 представляет линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алкилен, включающий от одного до восьми атомов углерода, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, первичного, вторичного и третичного амина, первичного, вторичного и третичного спирта, или прерываемый одним или более гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из O, N и S;
R2, R3, R4 и R5 каждый независимо представляет водород, гидрокси, линейный или разветвленный низший алкил, линейный или разветвленный низший алкенил, линейный или разветвленный низший алкинил, низший алкокси, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, низший тиоалкокси, нитро, амино, циано, сульфонил, галогеналкил, карбоарилокси, карбоалкиларилокси, алкилсульфоксид, арилсульфоксид, алкилсульфон, арилсульфон, алкилсульфат, арилсульфат, сульфонамид, тиоалкил, необязательно замещенный галогеном;
представляет физиологически приемлемый анион;
вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Согласно описанным ниже предпочтительным вариантам данного изобретения физиологически приемлемый анион представляет анион, полученный из фосфорсодержащей кислоты, более предпочтительно группу, состоящую из аниона, полученного из сложного эфира или амида фосфорной кислоты, наиболее предпочтительно анион, полученный из моно- или диалкилового эфира фосфорсодержащей кислоты.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения обеспечен способ лечения пациента, страдающего от головной боли, мигрени или тошноты, указанный способ включает стадию введения фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения общей формулы (I):
где R1 представляет линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алкилен, включающий от одного до восьми атомов углерода, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, первичного, вторичного и третичного амина, первичного, вторичного и третичного спирта, или прерываемый одним или более гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из O, N и S;
R2, R3, R4 и R5 каждый независимо представляет водород, гидрокси, линейный или разветвленный низший алкил, линейный или разветвленный низший алкенил, линейный или разветвленный низший алкинил, низший алкокси, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, низший тиоалкокси, нитро, амино, циано, сульфонил, галогеналкил, карбоарилокси, карбоалкиларилокси, алкилсульфоксид, арилсульфоксид, алкилсульфон, арилсульфон, алкилсульфат, арилсульфат, сульфонамид, тиоалкил, необязательно замещенный галогеном;
представляет физиологически приемлемый анион.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения обеспечен способ получения лекарственного средства от головной боли, мигрени или тошноты, указанный способ включает стадию смешивания в качестве активного ингредиента соединения общей формулы (I):
где R1 представляет линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алкилен, включающий от одного до восьми атомов углерода, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, первичного, вторичного и третичного амина, первичного, вторичного и третичного спирта, или прерываемый одним или более гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из O, N и S;
R2, R3, R4 и R5 каждый независимо представляет водород, гидрокси, линейный или разветвленный низший алкил, линейный или разветвленный низший алкенил, линейный или разветвленный низший алкинил, низший алкокси, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, низший тиоалкокси, нитро, амино, циано, сульфонил, галогеналкил, карбоарилокси, карбоалкиларилокси, алкилсульфоксид, арилсульфоксид, алкилсульфон, арилсульфон, алкилсульфат, арилсульфат, сульфонамид, тиоалкил, необязательно замещенный галогеном;
представляет физиологически приемлемый анион;
с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
В соответствии с другими признаками предпочтительных вариантов данного изобретения физиологически приемлемый анион выбран из группы, включающей анион фосфорсодержащей кислоты, эфира фосфорсодержащей кислоты, амида фосфорсодержащей кислоты, ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, битартарат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, 2-гидроксиэтансульфонат, изотионат, лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, 3-фенилпропионат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, глутамат, бикарбонат, пара-толуолсульфонат, хлорид, бромид, йодид и ундеканоат.
Согласно описанным ниже, принятым предпочтительным вариантам данного изобретения физиологически приемлемый анион представляет анион фосфорсодержащей кислоты, более предпочтительно группу, состоящую из анионов эфира или амида фосфорной кислоты, наиболее предпочтительно анион моно- или диалкилового эфира фосфорсодержащей кислоты.
В соответствии с другими признаками описанных предпочтительных вариантов лекарственное средство упаковано и идентифицировано как обладающее активностью против головной боли, против мигрени или против рвоты.
В соответствии с другими признаками описанных предпочтительных вариантов соединение выбрано из группы, включающей:
S-метилизотиоурония метилфосфит;
S-метилизотиоурония диметилфосфат;
S-этилизотиоурония метафосфат;
S-этилизотиоурония этилфосфит;
S-этилизотиоурония диэтилфосфат;
S-пропилизотиоурония пропилфосфит;
S-изопропилизотиоурония метафосфат;
S-изопропилизотиоурония изопропилфосфит;
S-бутилизотиоурония дибутилфосфат;
S-изобутилизотиоурония изобутилфосфит.
В соответствии с другими признаками описанных предпочтительных вариантов лекарственное средство против головной боли, против мигрени, против тошноты или рвоты приготовлено для перорального или парентерального способа приема. Среди препаратов для парентеральных способов введения особо предпочтительные препараты пригодны для инъекций, подъязычного, чрескожного введения, введения через слизистую оболочку или путем ингаляции.
В соответствии с другими признаками описанных предпочтительных вариантов лекарственное средство против мигрени приготовлено в виде таблеток или капсул.
В соответствии с другими признаками описанных предпочтительных вариантов каждая таблетка или капсула включает от 10 до 300 мг соединения.
В соответствии с другими признаками описанных предпочтительных вариантов каждая таблетка или капсула включает от 20 до 200 мг соединения.
В соответствии с другими признаками описанных предпочтительных вариантов каждая таблетка или капсула включает от 30 до 80 мг соединения.
В соответствии с другими признаками описанных предпочтительных вариантов способ также включает стадии упаковки лекарственного средства и идентификации лекарственного средства как обладающего активностью против головной боли, мигрени, тошноты или рвоты.
Согласно предпочтительным вариантам терапевтически эффективное количество составляет от 0,1 до 3 мг/кг веса тела.
Согласно другим предпочтительным вариантам терапевтически эффективное количество составляет от 0,4 до 1,6 мг/кг веса тела.
Согласно принятым наиболее предпочтительным вариантам терапевтически эффективное количество составляет от 0,5 до 1,2 мг/кг веса тела.
В соответствии с другими признаками описанных предпочтительных вариантов терапевтически эффективное количество выбирают таким образом, чтобы в течение периода менее 60 мин после введения происходило существенное облегчение симптомов мигрени.
Согласно некоторым предпочтительным вариантам соединение принимают после появления симптомов головной боли, в частности мигрени, или тошноты.
Согласно другим предпочтительным вариантам соединение принимают при приступе головной боли, в частности мигрени, или тошноты.
Понятно, что так как мигрень представляет наиболее тяжелую форму головной боли, способы лечения настоящего изобретения подходят также для других типов головных болей и тошноты, включая, но не ограничиваясь этим, ПМС или связанные с похмельем головные боли и тошноту. Это является особо подходящим, благодаря незначительным побочным эффектам, наблюдаемым у людей, применяющих композиции и способы настоящего изобретения.
Соединения формулы (I) ингибируют рвоту. Следовательно, данные соединения также применимы как противорвотные агенты, например для предупреждения рвоты, индуцированной противораковыми химиотерапевтическими агентами, такими как цисплатин. Также можно особо отметить лечение рвоты, индуцированной облучением. Таким образом, соединения формулы (I) можно применять для профилактики рвоты, индуцированной радиационной терапией, например облучением грудной клетки или брюшной полости, как при лечении рака; или при лечении лучевой болезни. Понятно, что соединения формулы (I) можно применять профилактически, и в данном описании ссылки на лечение включают как профилактическое лечение, так и облегчение острых симптомов.
В соответствии с другими признаками описанных предпочтительных вариантов стадию введения соединения осуществляют во время или до приступа тошноты. Специалистам понятно, что пероральный прием может быть менее желателен после появления тошноты.
Настоящее изобретение успешно исправляет недостатки известных в настоящее время лекарственных средств, обеспечивая эффективное соединение для лечения и/или облегчения симптомов головной боли, в частности мигрени, или тошноты. Данное предпочтительное соединение не имеет явных побочных эффектов и, как показано, является сильнодействующим при низких дозах и дает терапевтический/облегчающий эффект в течение короткого периода времени по сравнению с продающимися в настоящее время лекарственными средствами.
Описание предпочтительных вариантов
Настоящее изобретение касается применения производных S-алкилизотиоурония для лечения головной боли, в частности мигрени, или тошноты и рвоты. Композиции данного изобретения эффективны для предотвращения или облегчения рвоты, связанной с мигренью или другими медицинскими состояниями, такими как химиотерапия или радиотерапия, а также других симптомов мигрени, включая фонофобию и фотофобию. Ранее было известно, что данные соединения влияют на артериальное кровяное давление в случаях острой гипотензии (например, после кровоизлияния, травмы, шока или отравления).
Перед подробным объяснением, по меньшей мере, одного варианта данного изобретения следует понимать, что данное изобретение не ограничено в своем применении деталями, указанными в дальнейшем описании или представленными в разделе "Примеры". Данное изобретение может иметь другие варианты или может быть осуществлено на практике или выполнено другими способами. Также следует понимать, что используемые здесь фразеология и терминология служат для описательных целей и не должны рассматриваться как ограничительные.
Применяемый здесь термин "мигрень" понимают в широком смысле как включающий вид головной боли, характеризующийся необычно сильной, односторонней пульсирующей головной болью, продолжающейся в течение 4-72 ч, и который может включать один или более следующих симптомов: тошноту, рвоту, чувствительность к свету и/или звукам с или без предшествующей "ауры" и визуальной фотофобии (например, нарушения зрения).
Согласно одному аспекту настоящего изобретения обеспечено лекарственное средство против головной боли, мигрени, тошноты или рвоты, включающее в качестве активного ингредиента соединение общей формулы (I):
где R1 представляет линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алкилен, включающий от одного до восьми атомов углерода, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, первичного или вторичного амина, первичного или вторичного спирта, или прерываемый одним или более гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из O, N и S;
R2, R3, R4 и R5,каждый независимо представляет водород, гидрокси, линейный или разветвленный низший алкил, линейный или разветвленный низший алкенил, линейный или разветвленный низший алкинил, низший алкокси, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, низший тиоалкокси, нитро, амино, циано, сульфонил, галогеналкил, карбоарилокси, карбоалкиларилокси, алкилсульфоксид, арилсульфоксид, алкилсульфон, арилсульфон, алкилсульфат, арилсульфат, сульфонамид, тиоалкил, необязательно замещенный галогеном;
представляет физиологически приемлемый анион;
вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Предпочтительно физиологически приемлемый анион получен, без ограничения, из фосфорсодержащей кислоты, группы, содержащей анион, полученный из фосфорсодержащей кислоты, ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, битартарат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, 2-гидроксиэтансульфонат, изотионат, лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, 3-фенилпропионат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, фосфат, глутамат, бикарбонат, пара-толуолсульфонат, хлорид, бромид, иодид и ундеканоат.
Согласно описанным ниже принятым предпочтительным вариантам данного изобретения физиологически приемлемый анион представляет анион фосфорсодержащей кислоты, более предпочтительно группу, состоящую из анионов эфира или амида фосфорной кислоты, наиболее предпочтительно анион моно- или диалкилового эфира фосфорсодержащей кислоты.
Используемый в описании и в формуле изобретения термин "алкилен" обозначает насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, включая линейный или разветвленный алкил, алкенил или алкинил.
Используемый термин "алкил" обозначает насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 30, предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, такую как, но не ограничиваясь этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и подобные. Используемый термин "алкил" также читается в галогеналкилах, которые содержат атомы галогенов. Алкил также включает гетероалкил с гетероатомами серы, кислорода и азота.
Используемые термины "алкенил" и "алкинил" обозначают линейные или разветвленные углеводородные группы, имеющие от 2 до 12 атомов углерода, с ненасыщенной двойной или тройной связью, соответственно, такие как винил, аллил, пропаргил, 1-метилвинил, бут-1-енил, бут-2-енил, бут-2-инил, 1-метилбут-2-енил, пент-1-енил, пент-3-енил, 3-метилбут-1-инил, 1,1-диметилаллил, гекс-2-енил и 1-метил-1-этилаллил.
Используемый термин "циклоалкил" обозначает циклические радикалы, включающие, но не ограниченные этим, циклопропил, циклопентил, циклогексил и подобные.
Используемый термин "циклоалкилалкил" относится к циклоалкильным группам, присоединенным к низшему алкильному радикалу, включающим, но не ограниченным этим, циклогексилметил.
Указанный для R-заместителей термин "алкоксиалкил" предпочтительно обозначает группу, содержащую всего 1-22 атома углерода. В качестве примера можно указать метоксиэтил, метоксипропил, метоксибутил, этоксиэтил, этоксипропил, этоксибутил, н-пропоксиэтил и изо-пропоксиэтил.
Используемый термин "алкокси" относится к алкильной группе, присоединенной к исходной молекулярной группе через атом кислорода.
Используемый термин "алкоксиалкокси" относится к алкоксигруппе, присоединенной к исходной молекулярной группе через алкоксигруппу.
Используемый термин "галоген" относится к I, Br, Cl или F.
Используемый термин "карбокси" относится к радикалу -СООН. Термин "эфир" относится к -COOR; термин амид относится к -CONH2,-CONHR или -CONR2. Термин "циано" относится к радикалу -CN.
Фосфорсодержащие и другие соли S-алкилизотиоурония синтезируют разными способами, хорошо известными в данной области, например алкилированием тиомочевины подходящими триалкилфосфатами или диалкилфосфитами при нагревании в органическом растворителе.
Не исключая другие варианты, которые приведены ниже, S-этилизотиоурония диэтилфосфат является в настоящее время предпочтительным соединением для лечения головной боли, в частности мигрени, и тошноты или рвоты. Другие примеры производных S-алкилизотиоурония, которые можно применять для лечения мигрени, согласно настоящему изобретению включают, но не ограничены этим, S-метилизотиоурония метилфосфит, S-метилизотиоурония диметилфосфат, S-этилизотиоурония метафосфат, S-этилизотиоурония этилфосфит, S-этилизотиоурония диэтилфосфат, S-пропилизотиоурония пропилфосфит, S-изопропилизотиоурония метафосфат, S-изопропилизотиоурония изопропилфосфит, S-бутилизотиоурония дибутилфосфат и S-изобутилизотиоурония изобутилфосфит.
Известно, что данные соединения безопасны для человека, так как в данной области хорошо известно, что фосфорсодержащие производные S-алкилизотиоурония имеют низкую токсичность, а их LD50 (50% летальная доза) составляет величину в диапазоне 100-1000 мг/кг, что значительно выше терапевтических доз данных соединений.
Лекарственные препараты настоящего изобретения против головной боли, против мигрени, против тошноты или рвоты предпочтительно упакованы и идентифицированы как обладающие указанной активностью. Такая идентификация может быть напечатана, например, на вкладыше упаковки с лекарственным средством или на пакете или контейнере, который содержит лекарственное средство.
Соединение настоящего изобретения можно вводить пациенту само по себе или в виде фармацевтической композиции, где оно смешано с подходящими носителями или наполнителями.
Используемое выражение "фармацевтическая композиция" относится к препарату одного или более описанных соединений или их физиологически приемлемых солей или пролекарств с другими химическими компонентами, такими как физиологически приемлемые носители и наполнители. Задача фармацевтической композиции облегчить введение соединения в организм.
Термин "пролекарство" относится к агенту, который превращается in vivo в активное исходное лекарство. Пролекарства часто полезны, так как в некоторых случаях их можно легче вводить, чем исходное лекарственное средство. Например, они могут быть биологически доступны при пероральном приеме, тогда как исходные лекарства таковыми не являются. Пролекарство также может иметь лучшую растворимость по сравнению с исходным лекарством в фармацевтической композиции.
Термин "наполнитель" относится к инертному веществу, добавленному к фармацевтической композиции для дополнительного облегчения введения соединения. Не ограничивающие примеры наполнителей включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и крахмалы, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции могут также включать один или более дополнительных ингредиентов, таких как, но не ограничиваясь этим, общеизвестные агенты против мигрени.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получать известными в данной области способами, например обычным смешиванием, растворением, гранулированием, перемалыванием, распылением, получением драже, растиранием, эмульгированием, получением капсул, способом захвата или лиофилизации.
Таким образом, фармацевтические композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением можно получать обычным способом, используя один или более физиологически приемлемых носителей, включая наполнители и вспомогательные средства, которые облегчают переработку активных соединений в препарат, который можно применять фармацевтически. Точный состав зависит от выбранного способа приема.
Для инъекции соединения данного изобретения можно приготовить в водном растворе, предпочтительно в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хенка, раствор Рингера или буфер физиологического раствора. Для введения через слизистую оболочку в препарате используют смачивающий реагент, подходящий для проникания через данный барьер. Такие смачивающие реагенты, например ДМСО или полиэтиленгликоль, широко известны в данной области.
Соединения для перорального приема можно легко получить, комбинируя активные соединения с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными в данной области. Такие носители дают возможность готовить соединения данного изобретения в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, паст, суспензий и подобного для глотания пациентом. Фармакологические препараты для перорального применения можно получить, используя твердый наполнитель, необязательно перемалывая полученную смесь и обрабатывая смесь гранул, добавляя затем подходящие вспомогательные средства, если требуется, и получая таблетки или ядра драже. Подходящими являются, в частности, такие наполнители как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, такие как, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбометилцеллюлоза и/или физиологически приемлемые полимеры, такие как поливинилпирролидон. Если требуется, можно добавить разрыхлители, такие как поперечно-сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соли, такие как альгинат натрия.
На ядра драже наносят подходящие покрытия. Для этой цели можно использовать концентрированный раствор сахара, который может необязательно содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопола, полиэтиленгликоль, диоксид титана, растворы глазури и подходящие органические растворители или смеси растворителей. К таблеткам или покрытию драже можно добавлять красящие вещества или пигменты для идентификации или характеристики различных комбинаций доз активных соединений.
Фармацевтические композиции, которые можно применять перорально, включают твердые (push-fit) капсулы из желатина, а также мягкие закрытые капсулы, сделанные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые (push-fit) капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими, такими как крахмалы, смазывающими агентами, такими как тальк или стеарат магния, необязательно стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, вазелиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, можно добавлять стабилизаторы. Все препараты для перорального приема должны быть дозированы подходящим для выбранного способа введения образом.
Композиции для трансбуккального применения могут иметь форму таблеток или лепешек, полученных обычным способом.
Вводимые путем ингаляции соединения для применения в соответствии с настоящим изобретением обычно доставляют в виде аэрозольного спрея из контейнера, находящегося под давлением, или распылителя с применением подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана или диоксида углерода. В случае аэрозоля под давлением дозированную единицу можно определить, снабжая контейнер клапаном, подающим отмеренное количество. Можно получить капсулы и картриджи, например из желатина для применения в ингаляторе или инсуффляторе, содержащие порошковую смесь соединения и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.
Фармацевтические композиции для парентерального введения включают водные растворы активного препарата в водорастворимой форме. Кроме того, можно получать суспензии активных соединений в виде соответствующих масляных суспензий для инъекций. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирные масла, такие как кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, такие как этилолеат, триглицериды или липосомы. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, которые повышают вязкость суспензии, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, сорбит или декстран. Необязательно суспензии могут также содержать подходящие стабилизаторы или агенты, повышающие растворимость данных соединений, позволяющие получать растворы с высокими концентрациями.
Альтернативно, активный ингредиент может быть в виде порошка для получения перед применением состава с подходящим носителем, например со стерильной водой, не содержащей пирогенов.
Соединения настоящего изобретения можно также получить в виде композиций для ректального применения, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, используя, например, обычные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.
Описанные фармацевтические композиции могут также содержать подходящее твердое вещество носителя или наполнителя гелевой фазы. Примеры таких носителей или наполнителей включают, но не ограничены этим, карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры, такие как полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции, подходящие для применения в контексте настоящего изобретения, включают композиции, где активные ингредиенты содержатся в количестве, эффективном для достижения назначенной цели. Более конкретно, терапевтически эффективное количество подразумевает количество соединения, эффективное для предотвращения, смягчения или облегчения симптомов заболевания пациента, подвергающегося лечению.
Определение терапевтически эффективного количества полностью находится в пределах возможностей специалиста в данной области, в особенности в свете представленного подробного описания.
Токсичность и терапевтическую эффективность описанных соединений можно определить по стандартным фармацевтическим методикам в клеточных культурах или на экспериментальных животных, например, определяя IC50 (концентрацию, обеспечивающую 50% ингибирование) и LD50 (летальную дозу, вызывающую смерть у 50% исследуемых животных) для рассматриваемого соединения. Данные, полученные из экспериментов на клеточных культурах и из исследований на животных, можно использовать при определении диапазона дозировки для применения человеком. Дозировку можно варьировать в зависимости от используемой дозированной формы и способа приема. Точный состав, способ приема и дозировку может выбрать лечащий врач, принимая во внимание состояние пациента (смотри, например, Fingl и др., 1975 в "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch.1, p.1).
В зависимости от тяжести и восприимчивости подлежащего лечению состояния дозирование может также представлять разовое введение композиции с медленным высвобождением активного вещества при курсе лечения от нескольких дней до нескольких недель или до тех пор, пока не будет достигнуто исцеление или ослабление болезненного состояния.
Количество принимаемой композиции, конечно, зависит от пациента, подвергающегося лечению, тяжести заболевания, способа введения, мнения лечащего врача и др.
Таблетки или капсулы с замедленным высвобождением активного вещества, которые содержат S-алкилизотиоуроний, могут применять до приступа, например, люди, собирающиеся проходить химиотерапию или другие способы лечения, которые, как известно, вызывают тошноту или рвоту, женщины, которые знают, что их предменструальный период обычно сопровождается тошнотой или мигренью, или пациенты, которые ощущают "ауру" и могут идентифицировать ее как предшествующее мигрени состояние. Также таблетку или капсулу можно получить таким образом, чтобы часть активного ингредиента высвобождалась сразу, обеспечивая начальное облегчение мигрени, а другая часть высвобождалась медленно и отмеренными количествами.
Используемый термин "начальное облегчение мигрени" обозначает уменьшение или уничтожение симптомов мигрени в течение предварительно определенного периода времени после введения, в частности в настоящем изобретении примерно в течение 10-60 мин после введения.
Каждая таблетка или капсула настоящего изобретения предпочтительно содержит от 10 до 300 мг, более предпочтительно от 20 до 200 мг, наиболее предпочтительно от 30 до 80 мг активного соединения (производного S-алкилизотиоурония). Используемое выражение "примерно" обозначает ±20%.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения обеспечен способ получения лекарственного средства против головной боли, мигрени, тошноты и рвоты. Способ, соответствующий данному аспекту настоящего изобретения, осуществляют смешиванием в качестве активного ингредиента соединения общей формулы (I):
где R1 представляет линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алкилен, включающий от одного до восьми атомов углерода, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, первичного или вторичного амина, первичного или вторичного спирта, или прерываемый одним или большим количеством гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N и S;
R2, R3, R4 и R5 каждый независимо представляет водород, гидрокси, линейный или разветвленный низший алкил, линейный или разветвленный низший алкенил, линейный или разветвленный низший алкинил, низший алкокси, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, низший тиоалкокси, нитро, амино, циано, сульфонил, галогеналкил, карбоарилокси, карбоалкиларилокси, алкилсульфоксид, арилсульфоксид, алкилсульфон, арилсульфон, алкилсульфат, арилсульфат, сульфонамид, тиоалкил, необязательно замещенный галогеном;
представляет физиологически приемлемый анион;
вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Согласно предпочтительному варианту настоящего изобретения данный способ включает, кроме того, стадию упаковки и идентификации лекарственного средства как обладающего активностью против головной боли, мигрени, тошноты и рвоты, как описано выше. Идентификация лекарственного средства как агента против головной боли, в частности против мигрени или рвоты, является новым указанием для производных S-алкилизотиоурония, которые известны как гипертензивные агенты и ранее не применялись с целью лечения или облегчения симптомов головной боли, мигрени или тошноты.
В другом аспекте настоящего изобретения обеспечен способ лечения головной боли, мигрени или тошноты. Способ, соответствующий данному аспекту настоящего изобретения, осуществляют путем введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I):
где R1 представляет линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алкилен, включающий от одного до восьми атомов углерода, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, первичного или вторичного амина, первичного или вторичного спирта, или прерываемый одним или более гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из O, N и S;
R2, R3, R4 и R5 каждый независимо представляет водород, гидрокси, линейный или разветвленный низший алкил, линейный или разветвленный низший алкенил, линейный или разветвленный низший алкинил, низший алкокси, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, низший тиоалкокси, нитро, амино, циано, сульфонил, галогеналкил, карбоарилокси, карбоалкиларилокси, алкилсульфоксид, арилсульфоксид, алкилсульфон, арилсульфон, алкилсульфат, арилсульфат, сульфонамид, тиоалкил, необязательно замещенный галогеном;
представляет физиологически приемлемый анион;
вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
В данном отношении следует отметить, что в проводящихся клинических испытаниях, которые подробно описаны далее в разделе примеров, оценивают реакцию пациентов-людей и полезные эффекты S-этилизотиоурония диэтилфосфата. Неожиданно данные пациенты показывают существенный положительный эффект данного лекарственного средства, которое вводят во время приступа мигрени. Вводимая доза существенно ниже, чем эффективная пероральная доза, используемая для лечения гипотензии (которая обычно составляет около 100 мг). Кроме того, обнаружено, что данное лекарственное средство является сильнодействующим в уменьшении симптомов мигрени за относительно короткий период времени, в среднем около 45 мин, когда пациент находится на пике приступа мигрени.
Кроме устранения острой головной боли, данное лекарственное средство также устраняет неприятное ощущение тошноты, фотофобию и улучшает нарушенную фокусировку зрения. Показано, что данное лекарственное средство оказывает быстрое и пролонгированное действие. Кроме того, быстрый тип действия предполагает быструю абсорбцию лекарства. Также отсутствуют явные побочные эффекты.
Данные результаты крайне неожиданны. В данном отношении понятно, что признанные лекарства от мигрени действуют быстрее всего при введении парентеральным способом. Также независимо от способа введения часто не получают терапевтического облегчения мигрени, применяя признанные лекарства от мигрени. При пероральном приеме признанные лекарства от мигрени действуют значительно медленнее, чем при парентеральном введении, так что облегчение боли, если достигается, может не проявляться в течение 2-3 часов после введения.
Используемое в отношении дозировки лекарственного средства выражение "терапевтически эффективное количество" или "терапевтически эффективный" обозначает дозу, которая обеспечивает специфический фармакологический отклик, ради которого лекарственное средство вводят достаточно большому количеству пациентов, нуждающихся в таком лечении. "Терапевтически эффективное количество" может меняться, например, в зависимости от физического состояния пациента, возраста пациента и тяжести заболевания. Особо подчеркивается, что головная боль, вызванная мигренью, не является хорошо понятной, и этиология отдельных мигреней меняется, что дает отклик на конкретные лекарственные средства. Таким образом, выражение "специфический фармакологический ответ, для которого лекарство вводят достаточно большому количеству пациентов, нуждающихся в таком лечении" является признанием того, что "терапевтически эффективное количество", вводимое конкретному пациенту в конкретном случае, не всегда снимает приступ мигрени или облегчает острую головную боль, вызванную мигренью, даже если специалисты считают такую дозу "терапевтически эффективным количеством".
Выражение "пролонгированное действие" в отношении S-этилизотиоурония диэтилфосфата относится к его фармакокинетическому периоду полураспада. В данном отношении необходимо отметить, что в историях болезни, описанных в следующем разделе примеров, приступ мигрени устраняют за минуты после введения лекарственного средства и в приведенных случаях не требуется дополнительного лечения.
Предварительное клиническое испытание обнаружило два других важных пункта, которые касаются "рецидива" головной боли и побочных эффектов продающихся в настоящее время лекарственных препаратов против мигрени в течение нескольких часов после приема. Рецидив головной боли после успешного начального лечения является еще одним недостатком некоторых имеющихся в настоящее время препаратов против мигрени. Действительно, после введения пациенту дозы известного терапевтического агента в количестве, эффективном для начального лечения приступа мигрени, наблюдают облегчение мигрени, симптомы мигрени появляются снова через период от 1-8 ч после первого облегчения до 12-24 ч. Головную боль, которая происходит в описанных выше обстоятельствах, по-разному и взаимозаменяемо называют "рикошетной", "рецидивной", "повторяющейся", "последующей" или "вторичной" головной болью. Данные термины не противоречат друг другу, в настоящее время не известно, является ли эта более поздняя головная боль продолжением физиологической цепи событий, которые вызвали исходную головную боль, или новой головной болью вследствие другой или повторной, но несвязанной скрытой патологии. Возможно также, что после головной боли следует реакция на терапевтические агенты, которые сначала успешно действуют по лечению начальных симптомов мигрени. Термины "рикошетная", "рецидивная", "повторяющаяся", "последующая" или "вторичная" (как определено ниже) считают синонимами, которые используют, не подразумевая механизма или причины головной боли при мигрени.
Согласно приведенным отчетам данное явление не наблюдается при приеме S-этилизотиоурония диэтилфосфата.
В этом отношении следует отметить, что приступы мигрени связаны с расширением кровеносных сосудов в голове, а облегчение головной боли при мигрени связано, среди прочего, с ослаблением такого расширения кровеносных сосудов. Как побочный эффект агенты против мигрени могут вызывать аномальный ток крови (либо при расширении, либо при сужении кровеносных сосудов). Таким образом, поразительный терапевтический эффект S-этилизотиоурония диэтилфосфата как агента против мигрени вместе с известной способностью регулировать аномальный ток крови является ответом по ослаблению симптомов мигрени без побочных эффектов известных агентов против мигрени.
Кроме того, S-этилизотиоурония диэтилфосфат можно объединять с другим агентом против мигрени, таким как производное эрготамина или серотонергический агонист. Совместное лечение требует меньшего количества каждого лекарства, при том, что добавление S-этилизотиоурония диэтилфосфата к известным терапевтическим агентам снижает побочные эффекты известных лекарственных средств и обеспечивает страдающим пациентам начальное облегчение за несколько минут.
Как обсуждалось ранее, соединение готовят в виде препарата для перорального приема, инъекций, ингаляций или чрескожного введения.
При пероральном приеме используют таблетки или капсулы, где предпочтительная доза составляет от 10 до 200 мг соединения, предпочтительно от 20 до 70 мг соединения, а согласно клиническим результатам примерно 50 мг соединения. Таким образом, терапевтически эффективное количество данного соединения составляет величину в диапазоне от 0,1 до 3,0 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,4 до 1,6 мг/кг веса тела, более предпочтительно от 0,5 до 1,2 мг/кг веса тела.
Указанные выше диапазоны терапевтически эффективных доз выбраны таким образом, чтобы обеспечить существенное облегчение симптомов мигрени в течение 15-60 мин после введения.
В предпочтительном варианте настоящего изобретения введение производного S-алкилизотиоурония производят во время или после начала мигрени.
Дополнительные цели, преимущества и новые признаки настоящего изобретения будут ясны специалистам после изучения следующих примеров, которые не являются ограничительными. Кроме того, каждый из различных примеров и аспектов настоящего изобретения, представленных в описании и заявленных в формуле изобретения, находит экспериментальное подтверждение в следующих примерах.
ПРИМЕРЫ
Теперь обратимся к следующим примерам, которые вместе с приведенными выше описаниями иллюстрируют данное изобретение, не ограничивая его.
Пример 1
Результаты клинического испытания при лечении приступа мигрени посредством препарата Difetur для перорального приема (таблетки)
Протокол исследования
Исследовательская работа с увеличением дозы по изучению безопасности и эффективности таблеток Difetur для лечения острого приступа мигрени.
1. Цель исследования
Цель следующего исследовательского протокола - оценить безопасность и потенциальную эффективность таблеток Difetur (S-этилизотиоурония диэтилфосфат) при возрастающих дозах, начиная с 10 мг и до 50 мг, при лечении отдельного острого приступа мигрени. Исследование характеризуют как открытое исследование на выбранной группе пациентов, классифицированных в соответствии с IHS-критериями как страдающих от вызванных мигренью головных болей с интенсивностью от умеренной до сильной, без ауры. Исследование проводят в соответствии с установленными международными критериями для оценки безопасности и эффективности лечения мигрени.
2. План исследования
Данное исследование проводят как исследование по 5 ветвям (группам). В данном исследовании принимают участие только пациенты-женщины, классифицированные как страдающие от мигрени без ауры в соответствии с IHS-критериями. Каждая группа включает десять пациентов с мигренью, которых лечат во время острого приступа мигрени таблетками Difetur в условиях госпитализации. Начальная доза Difetur составляет 10 мг (1 таблетка) с последующим повышением дозы до 20 мг, 30 мг, 40 мг и 50 мг. Общее количество пациентов, участвующих в исследовании, равно 50. Пациентов госпитализируют и наблюдают в течение, по меньшей мере, 4 ч для оценки безопасности, эффективности и возможных побочных эффектов Difetur.
3. Прием лекарственного средства
В первой группе каждый из 10 пациентов принимает начальную дозу 10 мг исследуемого лекарственного средства в виде одной таблетки. Дозу 50 мг дают в виде двух таблеток по 25 мг каждая. Таблетки индивидуально упакованы в блистерную упаковку и имеют этикетку с указанием лекарственного препарата как исследуемого лекарства. Каждую дозу дают 10 пациентам с повышением дозы. Лекарственный препарат глотают со стаканом воды под наблюдением лечащего врача.
4. Оценка эффективности
4.1 Первостепенная цель эффективности - снизить головную боль
Тяжесть головной боли оценивают вербально по 4-значной шкале: сильная (оценка 4), умеренная (оценка 3), слабая (оценка 2), отсутствие боли (оценка 1). Успехом считают снижение тяжести головной боли от сильной или умеренной (оценка 3-4) до слабой или отсутствия боли (оценка 1-2).
4.2 Вторичные цели воздействия - снижение тошноты, рвоты и чувствительности к свету и звукам
Оценивают их наличие, отсутствие или исчезновение, как документировано пациентами.
Результаты исследования
Краткое изложение результатов лечения головной боли, вызванной мигренью (лечение начинают во время приступа мигрени)
1 Доза Difetur при лечении
2 Облегчение головной боли считают эффективным, если пациент сообщает о снижении тяжести головной боли от сильной или умеренной (оценка 3-4) до слабой или отсутствия боли (оценка 1-2). [Шкала тяжести головной боли: 1 - отсутствие боли, 2 - слабая, 3 - умеренная, 4 - сильная боль].
3 Время после глотания лекарства, через которое пациент сообщает об уменьшении головной боли до оценки 1-2.
Неожиданно раскрыто, что низкие дозы Difetur, неэффективные или менее эффективные при облегчении сильной головной боли, вызванной мигренью, являются эффективными в снижении или уничтожении симптомов тошноты. Кроме того, замечено, что интервал времени до облегчения тошноты, как сообщают, короче, чем интервал, регистрируемый до снижения сильной головной боли. Это подкрепляет применение данного лекарства как противорвотного средства.
Краткое изложение результатов лечения рвоты во время приступа мигрени)
4 Доза Difetur при лечении
5 Процент пациентов, которые обнаруживают положительную противорвотную реакцию на прием Difetur.
6 Время после проглатывания лекарства, через которое пациент сообщает об окончании рвоты
Пример 2
Многократные дозы Difetur для облегчения головной боли, вызванной мигренью
История болезни 1
Предшествующая история болезни: пациент курит, женщина 30 лет впервые получила диагноз как страдающая от классической мигрени в 17-летнем возрасте. За исключением этого, она совершенно здорова. Два года назад и ранее частота приступов мигрени составляла семь случаев в месяц. В течение последних двух лет она с небольшим успехом или без оного лечилась различными типами признанных лекарственных препаратов. Из-за отсутствия реакции на лечение лекарствами во время приступов мигрени она пробовала альтернативные способы лечения лекарственными средствами.
В результате лечения S-этилизотиоурония диэтилфосфатом частота приступов мигрени, от которых она страдала, уменьшилась примерно до трех в месяц. Кроме того, изменилась природа приступов мигрени, они стали слабее. Сообщаемый эффект лечения S-этилизотиоурония диэтилфосфатом на боль при мигрени состоит в том, что она стала существенно слабее. В настоящее время пациент испытывает примерно только два приступа мигрени в месяц, главным образом, в предменструальный период, при жарких погодных условиях или при резком изменении погоды. Приступы мигрени в предменструальный период обычно являются более продолжительными и более острыми, чем другие приступы мигрени. Продолжительность каждого приступа составляет 24-72 ч.
Прошлое медицинское лечение: лекарственные препараты, используемые пациентом до применения альтернативных способов лечения включают: Temigran, Migraleve, Imitrex и Zoming. Данные способы лечения прерывались из-за различных сильных побочных эффектов, включая тремор рук, дрожь, сухость во рту, тошноту и рвоту.
Лечение S-этилизотиоурония диэтилфосфатом
Первый приступ. Пациент страдал от острого приступа мигрени, который продолжался в течение 72 ч. Несмотря на прием предписанного лекарственного средства каждые два часа, интенсивность боли, вызванной мигренью, не изменялась. На следующий день пациент принимал разовую дозу 50 мг S-этилизотиоурония диэтилфосфата (2 таблетки по 25 мг каждая). Лекарство принималось на пустой желудок; пациент ничего не ел и не пил до глотания лекарства. В течение следующих 10-15 мин после приема боль внезапно исчезала, как и другие симптомы, которые появлялись во время приступа мигрени.
Второй приступ (три недели спустя). Второй приступ мигрени начинался ночью. На следующий день пациент снова принимал 2 таблетки S-этилизотиоурония диэтилфосфата (50 мг). На этот раз прием таблеток приходился на пик приступа мигрени после приема пищи. В течение 20 мин головная боль ослабевала, пациент был способен фокусировать взгляд, и исчезала фотофобия. Слабая головная боль присутствовала, но ее интенсивность снижалась. Через три часа пациент принимал еще две таблетки S-этилизотиоурония диэтилфосфата (50 мг). Через 15 мин боль, вызванная мигренью, исчезала.
Третий приступ (через две с половиной недели после второго приступа). Приступ мигрени начинался по дороге на работу. Через час после начала и на пике приступа мигрени пациент принимал 2 таблетки S-этилизотиоурония диэтилфосфата (каждая по 25 мг). Лекарство принималось на пустой желудок. Через 11 мин симптомы мигрени исчезали.
Побочные эффекты. Не выявлено побочных эффектов после приема S-этилизотиоурония диэтилфосфата.
Пример 2
История болезни 2
Предшествующая история болезни: пациент не курит, женщина 34 лет, страдающая от приступов мигрени в течение последних двух лет. Частота приступов мигрени один раз в месяц в предменструальный период. Боль появлялась в висках, пазухах и распространялась вниз к нижней челюсти. Продолжительность фотофобии составляла примерно 48 ч. До сих пор пациент не применял специфического медицинского лечения и обычно использовал общеизвестные аналгетики.
Прошлое медицинское лечение: общеизвестные лекарственные средства, облегчающие боль (аналгетики).
Лечение S-этилизотиоурония диэтилфосфатом
Первый приступ. Острый приступ мигрени начинался утром, в течение дня симптомы усиливались. Перед полуднем пациент принимал одну таблетку S-этилизотиоурония диэтилфосфата (25 мг). Существенного изменения боли, вызванной мигренью, не наблюдалось. Через два часа пациент принимал еще две таблетки S-этилизотиоурония диэтилфосфата (каждая по 25 мг). Через десять минут вызванная мигренью боль исчезала.
Второй приступ (примерно через четыре недели после первого приступа). Приступ мигрени начинался как следствие очень жарких погодных условий. Интенсивность данного приступа была выше, чем обычные приступы мигрени. Утром пациент принимал 2 таблетки S-этилизотиоурония диэтилфосфата (50 мг), которые принимались на пустой желудок. В течение 20 мин после приема S-этилизотиоурония диэтилфосфата происходило существенное облегчение вызванной мигренью боли. Через пятнадцать минут боль исчезала. В этот же день после полудня пациент испытывал слабую боль. В этот момент пациент сам принимал аналгетик и боль исчезала.
Побочные эффекты. Курирующий специалист не обнаружил побочных эффектов после приема 25 или 50 мг S-этилизотиоурония диэтилфосфата.
Обсуждение результатов
Обе истории болезни и в особенности первый случай показывают неожиданный существенный положительный эффект S-этилизотиоурония диэтилфосфата, принимаемого при приступе мигрени. Эффективная доза составляет примерно половину эффективной дозы, используемой при лечении гипотензии (которая равна примерно 50-100 мг). Кроме того, обнаружено, что лекарство является сильнодействующим при устранении симптомов мигрени в течение периода менее 20 мин, когда пациент находится на пике приступа мигрени. Кроме устранения острой головной боли, лекарство устраняет также тошноту и неприятное ощущение фотофобии и исправляет нарушенную фокусировку зрения. Ударное действие лекарственного средства повторяют три раза у первого пациента и дважды у второго пациента. По-видимому, данное лекарственное средство более эффективно, если его принимают на пустой желудок.
Таким образом, можно сделать вывод, что S-этилизотиоурония диэтилфосфат является сильнодействующим лекарственным средством для лечения и облегчения симптомов мигрени. Он обладает быстрым действием, имеет низкую эффективную дозу и согласно описанным историям болезни не дает побочных эффектов.
Пример 3
Противорвотное средство в исследовании на животных
Изучен и суммирован ниже эффект исследуемых соединений на рвоту на хорьках согласно общему способу, описанному Florezyk, Schurig и Bradnet (Cancer Treatment Report, 1982, 66(1), 187-9). Исследуемое соединение и цисплатин готовят и вводят в нормальном физиологическом растворе.
а) Контроль - без исследуемого соединения
В группе из 6 самцов хорьков весом 1,5-2 кг индуцируют рвоту посредством внутривенного введения цисплатина при дозе 10 мг/кг. Рвота начинается через 30-75 мин после инъекции и за период 2 ч количество случаев рвоты/позывов (приступов) составляет 30-60 (в среднем 40 случаев рвоты/позывов за 2 ч). Отмечают также характерные для рвоты поведенческие изменения.
b) С исследуемым соединением
Группе из 6 самцов хорьков весом 1,5-2 кг вводят исследуемое соединение внутривенным способом в дозах 0,01, 0,1 и 1 мг/кг непосредственно до введения цисплатина, как описано выше. Животных наблюдают в течение 3 ч.
Эффект исследуемого соединения на рвоту оценивают также после внутрибрюшинного введения, применяя процедуру, аналогичную описанной выше. Таким образом, цисплатин вводят внутрибрюшинно группе самцов хорьков при дозе 5-10 мг/кг и регистрируют время начала рвоты и количество эпизодов рвоты. Во второй группе самцам хорькам вводят исследуемое соединение в дозе 1 мг/кг внутрибрюшинно за 30 мин до и через 1 час после внутрибрюшинного введения цисплатина.
Пример 4
Клинические испытания при лечении приступа мигрени путем внутривенного введения Difetur
1. Краткое содержание исследования
Цель следующего исследовательского протокола - оценить безопасность и потенциальную эффективность 10% раствора Difetur для инъекций при дозе 0,6 мг/кг при лечении отдельного острого приступа мигрени. Исследование характеризуют как открытое исследование на выбранной группе пациентов, классифицированных в соответствии с IHS-критериями как страдающих от вызванных мигренью головных болей умеренной или сильной интенсивности без ауры. Исследование проводят в соответствии с установленными международными критериями для оценки безопасности и эффективности лечения мигрени.
2. Введение лекарства
Difetur представлен как 10% (100 мг/мл) раствор в 1 мл ампуле. Перед лечением его растворяют в 100 мл физиологического раствора в устройстве для внутривенного введения. Доза Difetur составляет 0,6 мг/кг при вводе посредством капельницы в течение 10 мин.
3. Оценка эффективности
Тяжесть головной боли оценивают вербально по 5-значной шкале: очень сильная (оценка 4), сильная (оценка 3), умеренная (оценка 2), слабая (оценка 1), отсутствие боли (оценка 0). Успехом считают снижение тяжести головной боли от очень сильной, сильной или умеренной (оценка 4-2) до слабой или отсутствия боли (оценка 1-0).
4.Результаты исследования
В данное исследование включено 13 пациентов с головной болью различной степени тяжести. За исключением одного пациента, у кого не отмечено снижения головной боли, у всех остальных наблюдали существенное облегчение головной боли. Эффективность и время до эффекта представлены в таблице 3.
Результаты лечения головной боли, вызванной мигренью при IV лечении
1 Успехом считают облегчение тяжести головной боли от очень сильной, сильной или умеренной (оценка 4-2) до слабой или отсутствия боли (оценка 1-0).
2 Время после начала лечения, через которое пациент сообщает об уменьшении головной боли до оценки 1-0.
Хотя данное изобретение описано в связи с конкретными его вариантами, очевидно, что специалисту понятны многие альтернативы, модификации и вариации. Следовательно, подразумевается, что охвачены все альтернативы, модификации и вариации, которые соответствуют духу и широкой области приложенной формулы изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, упоминающиеся в описании, включены в описание во всей своей полноте в виде ссылок, в том же объеме, как если бы каждая индивидуальная публикация, патент или патентная заявка была бы специально и индивидуально указана к включению в виде ссылки. Кроме того, цитирование или идентификация любой ссылки в данной заявке не является признанием, что такая ссылка пригодна в качестве прототипа настоящего изобретения.
Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается фармацевтических композиций от головной боли, мигрени, тошноты и рвоты, включающих производные S-алкилизотиурония, применения этих производных для получения лекарственного средства и способов лечения. Изобретение обеспечивает высокую эффективность лечения. 4 н. и 44 з.п. ф-лы, 3 табл.
где R1, R2, R3, R4 каждый независимо представляет водород и R5 представляет линейный или разветвленный С1-С4 алкил;
представляет физиологически приемлемый анион,
вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
S-метилизотиоурония метилфосфит;
S-метилизотиоурония диметилфосфат;
S-этилизотиоурония метафосфат;
S-этилизотиоурония этилфосфит;
S-этилизотиоурония диэтилфосфат;
S-пропилизотиоурония пропилфосфит;
S-изопропилизотиоурония метафосфат;
S-изопропилизотиоурония изопропилфосфит;
S-бутилизотиоурония дибутилфосфат и
S-изобутилизотиоурония изобутилфосфит.
где R1, R2, R3, R4 каждый независимо представляет водород и R5 представляет линейный или разветвленный С1-С4 алкил;
представляет физиологически приемлемый анион,
вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
S-метилизотиоурония метилфосфит;
S-метилизотиоуронияди метилфосфат;
S-этилизотиоурония метафосфат;
S-этилизотиоурония этилфосфит;
S-этилизотиоурония диэтилфосфат;
S-пропилизотиоурония пропилфосфит;
S-изопропилизотиоурония метафосфат;
S-изопропилизотиоурония изопропилфосфит;
S-бутилизотиоурония дибутилфосфат и
S-изобутилизотиоурония изобутилфосфит.
где R1, R2, R3, R4 каждый независимо представляет водород и R5 представляет линейный или разветвленный С1-С4 алкил;
представляет физиологически приемлемый анион,
вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
S-метилизотиоурония метилфосфит;
S-метилизотиоурония диметилфосфат;
S-этилизотиоурония метафосфат;
S-этилизотиоурония этилфосфит;
S-этилизотиоурония диэтилфосфат;
S-пропилизотиоурония пропилфосфит;
S-изопропилизотиоурония метафосфат;
S-изопропилизотиоурония изопропилфосфит;
S-бутилизотиоурония дибутилфосфат и
S-изобутилизотиоурония изобутилфосфит.
где R1, R2, R3, R4 каждый независимо представляет водород и R5 представляет линейный или разветвленный С1-С4 алкил;
представляет физиологически приемлемый анион,
вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
S-метилизотиоурония метилфосфит;
S-метилизотиоурония диметилфосфат;
S-этилизотиоурония метафосфат;
S-этилизотиоурония этилфосфит;
S-этилизотиоурония диэтилфосфат;
S-пропилизотиоурония пропилфосфит;
S-изопропилизотиоурония метафосфат;
S-изопропилизотиоурония изопропилфосфит;
S-бутилизотиоурония дибутилфосфат и
S-изобутилизотиоурония изобутилфосфит.
| Регистр лекарственных средств России | |||
| Энциклопедия лекарств | |||
| М., 1990, с.870 | |||
| Дорожная спиртовая кухня | 1918 |
|
SU98A1 |
| US 4382928, A, 10.05.1983. | |||
