ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ, СПОСОБ ЕГО ПРОИЗВОДСТВА, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЛЕКОПИТАЮЩИХ Российский патент 1999 года по МПК A61K31/415 A61K9/02 

Предметом настоящего изобретения является фармацевтический состав, содержащий в качестве активного ингредиента 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1H-имидазол-1-ил)-метил] -4H-карбазол-4-он, в частности состав для ректального введения.

1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1H-имидазол-1-ил)-метил]-4H-карбазол-4-он, который может быть представлен формулой (I)

и его физиологически приемлемые соли и сольваты описаны. Соединение формулы (I) характеризуют как сильнодействующего и селективного антагониста 5-гидрокситриптамина (5-ГТ) в "нейронных" 5-ГТ рецепторах, относящихся к типу рецепторов, локализованных на окончаниях первичных афферентных нервов. Рецепторы этого типа обозначают как 5-ГТ₃ рецепторы, они имеются также в центральной нервной системе. 5-ГТ широко представлены в нейронных проводящих путях в центральной нервной системе, известно также, что повреждения этих 5-ГТ содержащих проводящих путей изменяют поведенческие синдромы, такие как настроение, психомоторная активность, аппетит и память.

Указанное соединение описывают как применяемое для лечения человеческого или животного субъекта, страдающего от состояния, вызываемого нарушением нейронной 5-ГТ функции, например для лечения человеческого субъекта, страдающего от мигреневой боли или психотического расстройства подобного шизофрении. Установлено также, что данное соединение может применяться для лечения таких состояний как тревога, ожирение и мания.

Опубликованные впоследствии заявки на патенты описывают применение соединения формулы (I) и других 5-ГТ₃ антагонистов для лечения ряда других состояний, таких как слабоумие, расстройства познавательной способности и рвота.

Многочисленные клинические исследования показали, что эффективность соединения формулы (I) при лечении рвоты, в частности тошноты и рвоты, ассоциированных с раковой химиотерапией и радиотерапией, а также тошноты и рвоты, наблюдающихся у пациентов после операций. До настоящего времени лекарство всегда вводили в форме соли, в частности в форме дигидрата гидрохлорида, либо путем инъецирования, либо перорально.

Пероральное введение представляет собой наиболее предпочтительный путь введения фармацевтических препаратов, поскольку он наиболее удобен и приемлем для пациентов. К сожалению, пероральные составы могут сопровождаться определенными неудобствами, в частности, при лечении состояний, сопровождающихся тошнотой и/или рвотой. Очень важно, особенно при лечении острых состояний, чтобы фармацевтические составы обладали быстрым и стойким начальным действием в сочетании с пролонгированной активностью и хорошей биологической доступностью. Быстрое всасывание может быть достигнуто парентерального введения, но это неприемлемо для некоторых пациентов, особенно в тех случаях, когда лекарство должно быть введено без непосредственного медицинского наблюдения, то есть при самовведении.

Возможными путями введения соединения формулы (I) являются известные варианты, включая ректальное введение. В частности, описан ряд фармацевтических препаратов, содержащих в качестве активного ингредиента дигидрат гидрохлорида 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1H-имидазол-1-ил)-метил]-4H-карбазол-4-она, конкретный суппозиторный препарат для ректального введения, содержащий этот активный ингредиент, также был описан.

В настоящем изобретении предлагают весьма перспективный фармацевтический препарат, конкретно не описанный до настоящего времени, который пригоден для ректального введения соединения формулы (I).

Так, например, согласно изобретению предлагают фармацевтический состав для ректального введения, который содержит в качестве активного ингредиента 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1H-имидазол-1-ил)-метил] -4H-карбазол-4-он в форме его свободного основания или его фармацевтически приемлемого сольвата совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами.

В отличие от составов, известных из уровня техники, составы согласно изобретению содержат активный ингредиент в форме его свободного основания или его фармацевтически приемлемого сольвата. Заявители обнаружили, что при ректальном введении активного ингредиента преимущество имеет, как ни странно, применение свободного основания, а не хлоргидратной соли соединения формулы (1).

Составы согласно изобретению могут применяться в форме удерживающих клизм, твердых лекарственных форм, таких как суппозитории или мягкие желатиновые капсулы, либо полутвердых лекарственных форм, таких как ректальный гель или крем. Предпочтительно, чтобы составы были скомпанованы в виде твердых единичных дозовых форм соответствующего вида, например конической, цилиндрической или торпедообразной формы, удобной для ректального введения. Твердые лекарственные формы могут либо растворяться при температуре тела, либо растворяться или рассасываться в слизистых секретах полости.

Стандартные носители, которые могут быть применены в составах согласно изобретению, включают теобромное масло, твердые жиры, глицериды жирных кислот, глицерин-желатиновые основы, макроголи (полиэтиленгликоли) и их смеси. Предпочтительные составы содержат такие основы твердых жиров, как этерифицированные, гидрогенизированные или фракционированные растительные масла, и смеси синтетических триглицеридов, производящиеся под названием твердого свиного жира.

Предпочтительными твердожировыми основами являются твердые жиры, содержащие смесь моно-, ди- и триглицеридов насыщенных С₉-С₁₈ жирных кислот. Предпочтительно, чтобы твердожировая основа содержала твердые жиры, полученные путем этерификации жирных кислот растительного происхождения с глицерином, макроголевый эфир, содержащий от 20 до 24 оксиэтиленовых групп в полиоксиэтиленовой цепи, например полиокси-20-цетостеариловый эфир, и глицериды, например рицинолеат глицирина. Предпочтительно, чтобы твердожировая основа имела высокое гидроксильное число (USP химический тест), например гидроксильное число в интервале между 20 и 100, как например от 40 до 80, в частности от 60 до 70.

Твердые лекарственные формы, такие как суппозитории, могут быть приготовлены стандартным способом, например путем тщательного смешивания активного ингредиента с носителем, предпочтительно расплавленным носителем. Предпочтительно, чтобы перед введением в расплавленный носитель активный ингредиент был перемолот или просеян. Расплавленный состав может быть затем залит в соответствующие формы, например ПВХ, полиэтиленовые или алюминиевые формы. Допускается, чтобы перед упаковкой суппозитории были покрыты, например, цетиловым спиртом, макроголем или поливиниловым спиртом и полисорбатами для увеличения времени разложения или смазаны для уменьшения слипания при хранении.

Предпочтительно, чтобы общий вес твердой дозовой формы составлял приблизительно 1 или 2 грамма, а активный ингредиент может составлять от 0,05 до 20% состава по весу, предпочтительно от 0,1 до 20% состава по весу, более предпочтительно - от 0,2 до 5% состава по весу, например от 0,4 до 3,2%.

Количество свободного основания 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1H-имидазол-1-ил)-метил] -4H-карбазол-4-она, применяемого в составах по изобретению, должно предпочтительно лежать в интервале от приблизительно 0,1 мг приблизительно 100 мг, более предпочтительно - от приблизительно 1 мг до приблизительно 50 мг, например от приблизительно 2 мг до приблизительно 35 мг, в частности от приблизительно 5 мг до приблизительно 20 мг.

В следующем аспекте изобретения предлагают способ лечения млекопитающих, включая человека, страдающих либо склонных в состоянию, обусловленному действием 5-гидрокситриптамина на 5-ГТ₃ рецепторы, который включает ректальное введение фармацевтического состава, содержащего в качестве активного ингредиента 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1H-имидазол-1-ил)- метил] -4H-карбазол-4-он в форме его свободного основания либо его фармацевтически приемлемого сольвата совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами. Следует отметить, что ссылка на лечение подразумевает также профилактику и смягчение установленных симптомов.

К состояниям, обусловленным действием 5-ГТ на 5-ГТ₃ рецепторы, относятся расстройства познавательной способности, такие как слабоумие, в частности дегенеративное слабоумие (включая старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера, синдром Пика, хорею Гентингтона, болезнь Паркинсона и болезнь Крейтцфельда-Якоба) и васкулярное слабоумие (включая мульти-инфарктное слабоумие), а также слабоумие, ассоциированное с поражениями, охватывающими внутричерепное пространство, травмой, инфекциями и родственными состояниями (включая ВИЧ-инфекцию), метаболизмом, токсинами, гипоксией и витаминным дефицитом; легкое снижение познавательной активности, связанное со старением, в частности снижение памяти, связанное с возрастом; психотические расстройства, такие как шизофрения и маниакальный синдром; тревожные состояния, включая состояние паники, агорафобию, социальную фобию, обычную фобию, навязчивые компульсивные состояния, послетравматические стрессовые состояния, комбинирование страха и депрессии и общие состояния страха; тошнота и рвота, в частности, ассоциированные с раковой химиотерапией и радиотерапией, а также наблюдающиеся после операций; синдром болезненной чувствительности кишечника и лекарственная зависимость, и токсикомания. К числу других обусловленных подобным образом состояний относятся желудочный стаз; симптомы желудочно-кишечной дисфункции, наблюдаемые, например, при пептической язве, рефлюкс пищевода, метеоризм и диспепсия; мигрень; ожирение и такие расстройства, как кинорексия; боль и депрессия.

Фармацевтические составы согласно изобретению имеют частное применение для лечения тошноты и рвоты, особенно ассоциированных с раковой химиотерапией и радиотерапией, а также наблюдающихся после операций.

Следует иметь в виду, что точная терапевтическая доза активного ингредиента зависит от возраста и состояния пациента и природы состояния, которое должно быть излечено, и должна устанавливаться окончательно лечащим врачом.

Однако в целом эффективные дозы для лечения состояний, обусловленных действием 5-гидрокситриптамина на 5-ГТ₃ рецепторы, например послеоперационной тошноты и рвоты, лежат в интервале от 0,1 до 200 мг, предпочтительно - от 0,5 до 100 мг, наиболее предпочтительно - от 1 до 50 мг, например 4, 8, 16 или 32 мг активного ингредиента на унифицированную дозу, которая может быть введена в виде однократной или разделенной доз, например от 1 до 4 раз в день.

Далее изобретение иллюстрируют следующие отдельные примеры.

Пример 1 (табл. 1).

Готовили суспензию активного ингредиента в расплавленной основе и вводили ее соответствующим образом в шаблоны суппозиториев на 1 г.

Примеры 2, 3, 4 и 5.

Суппозитории, содержащие 1, 2, 4 или 16 мг 1,2,3,9-тетрагидро-9- метил-3-[(2-метил-1H-имидазол-1-ил)-метил] -4H-карбазол-4-она (просеянное свободное основание), готовили, как описано для суппозиториев из примера 1.

Пример 6 (табл. 2).

Готовили суспензию активного ингредиента в расплавленной основе и вводили соответствующим образом в шаблоны суппозиториев на 2 г.

Примеры 7 и 8.

Суппозитории, содержащие 8 или 32 мг 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1H-имидазол-1-ил)-метил] -4H- карбазол-4-он (просеянное свободное основание), готовили, как описано для суппозиториев из примера 6.

Пример 9.

Суппозитории, содержащие 4 мг 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1H-имидазол-1-ил)-метил] -4H-карбазол-4-он (просеянное свободное основание), готовят, как описано для суппозиториев из примера 6.

Фармацевтический состав предназначен для ректального введения в форме суппозитория. Состав содержит в качестве активного ингредиента 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-метил] -4Н-карбазол-4-он в форме его свободного основания или фармацевтически приемлемого сольвата. Фармацевтически приемлемый носитель является твердожировой основой, имеющей гидроксильное число в диапазоне 60-70. Количество указанного активного ингредиента составляет от 0,05 до 20% по массе. Для приготовления состава в форме суппозитория указанный активный ингредиент тщательно смешивают с указанным носителем. Состав применяется для лечения состояний, обусловленных воздействием 5-гидрокситриптамина на 5-ГТ₃ рецепторы. Указанными состояниями являются тошнота и рвота. Технический результат заключается в реализации составом назначения. 3 с. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Фармацевтический состав для ректального введения в форме суппозитория, содержащий один или более фармацевтически приемлемых носителей, отличающийся тем, что он содержит в качестве активного ингредиента 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-метил] -4Н-карбазол-4-он в форме его свободного основания или фармацевтически приемлемого сольвата, а в качестве фармацевтически приемлемого носителя - твердожировую основу, имеющую гидроксильное число в диапазоне 60-70. 2. Состав по п.1, отличающийся тем, что он содержит от 0,05 до 20% по массе указанного активного ингредиента. 3. Состав по п. 1, отличающийся тем, что он содержит от 0,1 до 100 мг указанного активного ингредиента. 4. Способ приготовления фармацевтического состава для ректального введения в форме суппозитория, содержащего один или более фармацевтически приемлемых носителей, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента 1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-метил] -4Н-карбазол-4-он в форме его свободного основания или фармацевтически приемлемого сольвата, в качестве фармацевтически приемлемого носителя - твердожировую основу, имеющую гидроксильное число в диапазоне 60-70, причем указанный активный ингредиент тщательно смешивают с указанным носителем. 5. Способ лечения млекопитающего, страдающего или чувствительного к состоянию, обусловленному действием 5-гидрокситриптамина на 5-ГТ₃ рецепторы, отличающийся тем, что ректально вводят фармацевтический состав в форме суппозитория по любому из пп.1-3. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что указанным состоянием является тошнота и рвота.