ПРИМЕНЕНИЕ БЕНЗИДАМИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ, ВЫЗВАННЫХ ФНО Российский патент 2000 года по МПК A61K31/415 

Настоящее изобретение относится к применению бензидамина и его физиологически приемлемых солей присоединения кислоты для лечения патологических состояний, вызванных ФНО (фактором некроза опухоли).

Бензидамин (The Merck Index, 9-е изд., 1976, стр. 147 N 1136) был впервые описан в патенте США 3318905, он относится к группе веществ, обладающих анальгетической, противовоспалительной и релаксирующей мышцы активностью.

Бензидамин уже широко используется на практике для лечения людей в виде солянокислой соли. Системно его главным образом используют в качестве антифлогистика и анальгетика. Однако местно его используют главным образом при таких заболеваниях, которые включают локальное воспаление, таких как, например, миалгия, тендениты, вульвовагиниты, гингивит, стоматит, мукозит оральной полости и т.д.

Кроме того, бензидамин салицилат используют при ревматических заболеваниях.

ФНО является негликозилированным полипептидом, имеющим относительную молекулярную массу (M_r) 17 500 (17,5 КДа) и известную аминокислотную последовательность, и полагают, что активная форма является тримером (Old L.J. "Science" 1985, 230, 630-632; Beutler B. et al., "Nature", 1986, 320, 585-588; Jones E. Y. et al. , "Nature", 1989, 338, 225-228; Corti A. eu al., "Biochem. J.", 1992, 284, 905-910).

ФНО, также известный как альфа-ФНО или кахектин, принадлежит к семейству цитокинов и в качестве такового участвует в стимуляции иммунного ответа при защите организма от внешних воздействий (Epstein F.H. "The Hew England J. of Med. ", 1987, 316, 379-385; Urdal D.L. "Annual Reports in Med Chem.", 1984, 26, 221-227).

С другой стороны, избыточное воздействие ФНО может само по себе стать подлинной патогенной причиной, придающей значительную токсичность ФНО (Waade A. et al. "Immunological Rexiews", 1992, N 127, 221-230).

Итак, признано, что ФНО играет очень важную роль в некоторых очень серьезных патологических состояниях острой и хронической природы, таких как, например, септический шок и кахексия (Epetein F/H выше; Waade A et. al., выше) и множественный склероз (Dijkstra D.C. et al., Trends in Pharm Sc., 14, 124-129, 1973).

Следовательно, хотя многолетние исследования ФНО помогли в изучении его свойств, структуры и получения, в последние годы ощущается потребность в агентах, способных препятствовать продуцированию или действию ФНО, которые должны использоваться в качестве терапевтических средств при патологиях, в которых токсичные, бактериальные, вирусные или эндогенные агенты проводят за счет стимуляции макрофагов к продуцированию токсических концентраций ФНО.

Такие соединения, способные препятствовать ФНО, хотя и по различным механизмам, были идентифицированы.

Более конкретно, уже сообщалось, что некоторые соединения способны защищать некоторые особенно чувствительные клеточные линии от токсического действия ФНО.

Сурамин (EP-A-0 486809), талидомид (Sampaio E.P. "J. Exp Med., 1973, 699-703, 1991) и некоторые производные глутаримидов, такие как циклогенсимид ("Transplant Proc. 23, 254-5, 1991), препятствуют, хотя и различными путями и с различной специфичностью, продуцированию ФНО.

Напротив, винигрол (PCT-WO-91/07953; Weber E, "J. Org. Chem/ 52, 5292-5293, 1987) препятствует действию ФНО без изменения его синтеза.

До того, как было установлено антагонистическое действие в отношении ФНО, не было связи между этими соединениями как в отношении их структуры, так и их клинического использования.

Действительно, сурамин, а именно 8,8'-(карбонил-бис-(имино-3,1-фениленкарбонилимино-(4-метил-3,1- фенил)-карбонилимино))-бис-1,3,5-нафталинтрисульфоновая кислота, известен как трипаноцид. Циклогексимид, а именно 4-(2-)3,5-диметил- 2-оксоциклогексил)-2-гидроксиэтил)-2,6-пиперидиндион, известен как фунгицид. Винигрол, а именно 4,8 a (1H)-диол-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-3-(гидроксиметил)-8,9-диметил-12-(1- метилэтил)-(1R-1 альфа, 4 бета, 4 альфа бета, 5 альфа, 8 бета, 8 альфа бета, 9S^*, 12S^*//-1,5-бутанонафталин, известен как гипотензивный и препятствующий слипанию тромбоцитов агент.

Наконец, эксперименты, проведенные заявителем, показали, что обычные противовоспалительные агенты, такие как ибупрофен и индометацин, не антагонизируют ФНО (см. пример 1).

Неожиданно было обнаружено, что бензидамин и его физиологически приемлемые соли присоединения кислоты защищают in vitro культуры чувствительных клеток от токсического действия ФНО и антагонизируют in vivo, вызывающему отек действию ФНО на лапе крысы.

Эксперименты, проведенные до настоящего времени, показали, что действие бензидамина и его физиологически приемлемых солей присоединения кислоты проявляется в отношении ФНО при более высоких дозах: чем дозы, вводимые для достижения противовоспалительного действия.

Следовательно, первой целью настоящего изобретения является применение бензидамина и его физиологически приемлемых солей присоединения кислоты для получения лекарства для лечения патологических состояний, вызванных ФНО.

Типичными примерами патологических состояний, вызываемых ФНО, являются: септический шок, кахексия, а именно общее истощение, которое сопровождает опухолевые заболевания (Balkwill F. et al. "The Lancet", ii Sec., 1229-1232, 1987), хронические вирусы или бактериальные инфекции, такие как туберкулез или СПИД (Barnes P. F. et al. "The Journal of Immunology) 145, 149-154, 1990), или дегенеративные болезни, такие как множественный склероз (Dijkstra et al., выше) или язвенный колит.

Второй целью настоящего изобретения является обеспечение терапевтического способа лечения, заключающегося во введении эффективного количества бензидамина или его физиологически приемлемой соли присоединения кислоты пациенту, страдающему от патологического состояния, вызванного ФНО.

Для практического применения соединения настоящего изобретения могут быть приведены как тактовые, но предпочтительно их вводить в форме фармацевтических препаратов для системного использования.

Фармацевтические препараты настоящего изобретения могут быть введены системным или местным путем.

При использовании системного пути они могут быть твердыми, например, таблетками, драже, капсулами, порошками и формами с замедленным высвобождением, или жидкими, такими как стерильные растворы для внутримышечных или внутривенных инъекций, суспензии и эмульсии.

Фармацевтические препараты для местного применения могут быть вагинальными дозированными формами, например, растворами для промываний керамики и пенами, дозированными формами для лечения полости рта, например, полоскания для рта и спреи, а также дозированными формами для носа и ушей, такими как мази, пасты, кремы, пены, гели, растворы и порошки.

Кроме обычных наполнителей препараты настоящего изобретения могут содержать другие подходящие фармацевтические вспомогательные добавки, такие как консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, соли для регулирования осмотического давления, буферы, окрашивающие и вкусовые агенты.

При потребности в специфических терапиях препараты настоящего изобретения также могут содержать другие совместимые активные ингредиенты, одновременное введение которых является полезным.

Для практических применений в терапии эффективное количество бензидамида и его физиологически приемлемых солей присоединения кислоты может варьировать в широком интервале в зависимости от известных факторов, таких как требующееся специфическое лечение, выбранный фармацевтический препарат и путь введения. Однако оптимальное эффективное количество может быть легко определено лечащим врачом в соответствии с простыми рутинными процедурами.

Обычно дневная доза предпочтительно будет составлять от 0,1 до 10 мг/кг или, еще более предпочтительно от 3 до 10 мг/кг бензидамина-основания. Разумеется, в случае его соли присоединения кислоты должно быть введено количество, соответствующее вышеупомянутому количеству основания бензидамина.

Фармацевтические препараты настоящего изобретения могут быть получены по традиционным методикам фармацевтической химии, включая смешивание гранулирование и прессование при необходимости, или разнообразно смешивая и растворяя ингредиенты, как следует для получения желаемого результата.

Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, однако не ограничивают его.

Пример 1
Влияние бензидамина, ибупрофена и индометацина на токсичность ФНО in vitro.

Культуру клеток L 929 инкубируют с ФНО (мышиный рекомбинантный альфа-ФНО "Гензим") с или без добавки солянокислого бензидамина, ибупрофена и индометацина в дозе 31 мкг/мл по методике D.P. Branch et al. (J. of Immunological Methods 143, 251-261 (1991)).

Оптическая плотность растворов обеспечивает прямое определение количества выживших клеток и измерена при использовании Титертек МК11, снабженного фильтром 550 нм.

Результаты приведены ниже. - Оптическая плотность (ABC)
Контроль - 0,768
ФНО (1μ/мл) - 0,133
ФНО + ибупрофен - 0,118
ФНО + индометацин - 0,152
ФНО + бензидамин - 0,573
Пример 2
Действие бензидамина на повреждение ткани, вызванное ФНО у крыс
Этот тест проводят на трех группах из 5 крыс в каждой (самцы, порода СД, масса 101-125 г). Отек был вызван инъекцией 4000 ед (0,1 мл) коммерческого раствора ФНО (мышиный рекомбинантный альфа-ФНО "Гензим") в заднюю правую лапу.

Крысам второй группы (группа B) также инъецируют раствор солянокислого бензидамина одновременно в дозе 40 мг/кг подкожно, тогда как крысам третьей группы (группа C) орально вводят индометрацин в дозе 3 мг/кг. Измеряют объем лапы во время, указанное в табл. 1, плетисмометром БАЗИЛЬ по методике C.A. Winter et al., описанной в "Oroceedings of Society for Experimental Biology and Medicine", т. 111, 544-547, 1962.

Результаты приведены в табл. 1.

Группа A является контрольной группой, группа B является группой, обработанной бензидамином, а группа C является группой, обработанной индометацином. Достоверность данных имеет p < 0,01.

Предложены новое средство и способ. В качестве средства предложено применение бензидамина и его физиологически приемлемых солей. Препарат ранее использовался для лечения туберкулеза в качестве анальгетического и жаропонижающего средства. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 2 с. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Применение бензидамина и его физиологически приемлемых солей присоединения кислоты в качестве активного ингредиента лекарства для лечения патологических состояний, вызванных ФНО. 2. Применение бензидамина и его физиологически приемлемых солей присоединения кислоты по п.1, отличающееся тем, что патологическое состояние, вызванное ФНО, выбрано из группы, состоящей из септического шока, кахексии, общего истощения, которое сопровождает опухолевые (неопластические) заболевания, хронические вирусные и бактериальные инфекции, дегенеративные заболевания. 3. Применение бензидамина и его физиологически приемлемых солей присоединения кислоты по п.2, отличающееся тем, что бактериальной инфекцией является туберкулез. 4. Применение бензидамина и его физиологических приемлемых солей присоединения кислоты по п.2, отличающееся тем, что вирусной инфекцией является СПИД. 5. Применение бензидамина и его физиологически приемлемых солей по п.2, отличающееся тем, что дегенеративными заболеваниями являются множественный склероз или язвенный колит. 6. Способ лечения патологических состояний, вызванных ФНО, отличающийся тем, что вводят суточную дозу бензидамина или его физиологически приемлемой соли присоединения кислоты, соответствующую от 0,1 до 10 мг/кг основания бензидамина нуждающемуся в этом пациенту. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что патологическое состояние, вызванное ФНО, выбрано из группы, состоящей из септического шока, кахексии, общего истощения, которое сопровождает опухолевые заболевания, хронические вирусные и бактериальные инфекции, дегенеративные заболевания. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что бактериальной инфекцией является туберкулез. 9. Способ по п. 7, отличающийся тем, что вирусной инфекцией является СПИД. 10. Способ по п. 7, отличающийся тем, что дегенеративным заболеванием является множественный склероз или язвенный колит. 11. Способ по любому из пп.6 - 10, отличающийся тем, что эффективное количество бензидамина в виде основания бензидамина составляет от 0,1 до 10 мг/кг в день. 12. Способ по любому из пп.6 - 11, отличающийся тем, что эффективное количество бензидамина в виде основания бензидамина составляет от 3 до 10 мг/кг в день.