Способ получения 2-бензил-3-(3-диметиламинопропилтио)-2 @ -индазола Советский патент 1983 года по МПК C07D231/56 A61K31/4184 A61P29/00 

SD Изобретение относится к способу получения 2-бенэил-З- (З-диметиламйн пропилтио)-2Н-индазол,а формулы 5.. который обладает противовоспалитель ным действием при общих патологичес ких состояниях и может найти применение в медицине. Известны производные 1-алкйл-3,3 алкоксииндазола, такие как бензидамин ij , которы1й обладает фармакологической активностью. Известен способ алкилирования тиопирина галоидалкильным производным с образованием 5 -алкильного производного 2 . Целью изобретения является спосо получения нового 2-бензил-3-(3-диме тиламинопропилтио)-2Н-индазрла, который обладает фармакологической активностью. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 2-бензил-З- (з-диметиламйнопропилтио -2Н-индазола 2-бензилиндазолин-Зтион или его натриевую соль подвергают взаимодействию с 3-хлорпропил-Н,К-диметиламином в среде раствори теля. В качестве растворителя преимуще ственно используют ксилол. Пример. В раствор 3,3 г натрия (0,14 моль) в 350 мл метанола растворяют 34,5 г (0,14 моль) 2-бензилиндазолин-З-тиона. Когда растворение завершится, метанол полностью упаривают при пониженном давлении- на паровой бане. Полученную су;4ую натриевую соль сус пендируют в 370 МП толуола, содержащего 21,7 г (0,17 моль) 3-хлорпропил -М,М-диметиламина. Смесь кипятят при энергичном перемешивании в течение 5 ч, затем охлаждают, органическую фазу промывают водой и упаривают растворитель. Остаток (45,6 г)- слегка желтоватое масло - растворяют в безводном эфире. К полученному раствору добавляют эквимолярное количество безводного хлористого водорода в эфирном растворе. Полученный гидрохлорид собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из изопропанола. Выход 44,5 г 87,8%); т.пл.152X Э W f УФ-спектр: Лмакс 304 нм, 8800 Вьоделяя основание и превращая его в сояь соответствующих кислот, получают цитрат, т.пл. gs-lOl c (разл.) оксалат, т.пл. 177-179 0; фумарат; т.пл. 133-135°С; малеат, т.пл. 114116°С; мезилат, т.пл. 127-139®С. Пример2. В 10 мл абсолютного этанола растворяют 0,095 г (о,0041 моль) натрия. Затем добавляют в указанном порядке 1 г (0,0041 моль) 2-бензилиндазолин-З-тиона и 0,6 г ( моль) 3-хлорпропил-диметиламина. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и выливают в.из.быток воды. Масло экстрагируют гексаном. Остаток, полученный после удаления растворителя, превращаютв гидрохлорид, как описано в примере 1. Выход 1 г (70%); т.пл. 151-152с. Примерз.Смесь, образованная из 10 мл 2 и. гидроокиси натрия (о,02 моль), 2,4 г (0,01 моль) 2-бензилиндазолин-З-тиона, 2 г аликвэта и 15 ш ксилольного раствора, содержащего 1,82 г 0,015 моль) 3-хлорпропил-,Н-дйметиламина, кипятят с обратным холодильником в те- чение 2 ч. Органическую фазу отделяют, тщательно промывают водой и сушат. Затем в органический раствор nponycKcuoT газообразный безводный хлористый водород, и отделяемый гидрохлорид перекристаллизовывают из изопропанола. , Виход 2 г (55,3%),т.пл.150-1 52С. п р и м е р 4. Натриевую соТГь 2бензилиндазолин-3-тИона (5,26 г, 0,0,2 моль) , полученную согласно примеру 1, суспендируют в 50 мл толуола. Затем добавляют эфирный pacTBOp 6,5 г (о,02 моль) п-толуолсульфоната 3-диметиламинопропанола В 50 мл этилового эфира и смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 7 ч. По окончании нагревания реакционную смесь экстрагируют 50 мл 2 н. HCR, водную фазу отделяют и подщелачивают гидроокисью натрия. Выделившееся масло экстрагируют этиловым эфиром. Полученный эфирный раствор обрабатывают непосредственно эфирным раствором безводного хлористого водорода. Полученный хлоргидрат отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Выход 3,8 г (2,6 %); т. пл, 15 2/15 3 С. Пример 5. 6 г (0,025 моль) 2-бензилиндазолин-З-тиона растворяют в 24,3 мл ксилольного раствора, содержащего 12,5% (0,0025 моль) 3-xлopпpoпил-N,N-димeтилaминa. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают и удаляют астворитель с помощью декантации. лейкий остаток заливают этилацетаом и затирают стеклянной палочкой о тех пор,пока вязкий остаток не акристаллизуется. Полученное тверое вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают из иэопропанола. Выход 5 г (55,5%)т.пл.151-152°С. Примере. Смесь 2,5 г (0,012 моль) дициклогексилкарбодиими да, 1 г (0,01 моль) З-диметиламинопропанола и 25 мг СъСР нагревают при перемешивании в атмосфере азота в течение 2 ч при . Затем ч. добавляют суспензию 2,4 г (0,01 моль 2-бенэилиндазолин-З-тиона в 10 мл то луола. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 9 ч, а затем разбавляют бензолом и экстрагируют 20 мл 2 н. НС. Кислотный экстракт подщелачивают гидроокисью натрия, собирают маслянистый остаток и превращают в гидрохлорид аналогично описанному. Выход 2 г (55,3%); т.пл, ISl-lSJ Пример. Суспензию, содержащую 12 г (0,0049 моль) 2-бензилиндазолин-3-тиона и 6,9 г (о,05 моль) карбоната калия в 120 мл ксилола, доводят до кипения. Затем медленно (на протяжение примерно 30 мин) добавляют 24,3 мл 25%-ного раствора 3-хлорпропил-,М-диметиламина (о,05 моль) в ксилоле. Смесь кипятят в течение 3ч, затем охлаждают и промывают водой. Остаток, которыйпо лучается -после удаления раствори- . теля, превращают в гидрохлорид аналогично примеру 1.- и Выход 10 г (55,3%);т.пл.150-151®С Спектр флуоресценции предложен-;ного соединения в водном растворе : в 100 раз менее интенсивен (бензидамин: возбуждение при 311 нм; эмйссия - при 360 нм; соединение (I): возбуждение при 320 нм, эмиссия 1|ри 395 нм). Противовоспалительная активность предложенного соединения изучалась с использованием метода плантарного отека у крыс согласно методике Винте ра и др. В дополнение к карагинину в качестве флогогенных агентов использовались пивные дрожжи (5%) и гомогенат соединительной ткани. В качест ве сравнительных продуктов испольт эовались ацетилсалициловая кислота фенилбутазон, индометацин и бензид амин. Предложенное соединение назНа/ чали орально за 30 мин до инъекций раздражающего агента. На всех трех используемых раздражающих агентах . предложенное соединение проявило статически значимый противовоспалительный эффект начиная от дозы 60 мг/кг (через рот), при более высоких дозах эффект увеличивается, С обнаруживая хорошую взаимосвязь д6 за - эффект. Бензидамин оказался активным i при более высоких дозах, при соот-; ношении 1:2. Индометацин активен только в опыте с карагинином и неацтивен в опытах с пивными дрожжами и гомогенатом ткани. Фенилбутазон и ацетилсалициловая кислота также активны по отношению к карагинину, но не по отношению к пивным дрожжам и гомогенату ткани. Активные дозы этих двух фармацевтических продуктов сравнимы с дозами предложенного соединения. Таким образом, предложенное соединение проявляет более широкий спектр противовоспалительного, действия, чем индометацин, фенилбутазон и аспирин. Кроме того, по сравнению с бензидамином он имеет более заметную противовоспалительную активность, бензидамин. примерно в два раза менее активен . Местное анастезирующее действие изучалось с использованием классического опыта локальной анестезии на глазе кролика и опыта инфильтрации в хвост мыши. С помощью первого метода опрёделя ется не только локальная анестезирующая активность, но также и способность к проникновению через слизистые оболочки; с помощью второго анестезирующая активность независимо от способности к проникновению через тканиj поскольку фармацевти- , ческое соединение инъецируется внутрь тканей. Значительное приближение данных друг к другу свидетельствует о способности к проникновению фармацевтического агента через ткани. Предложенное соединение активно в обоих опытах в одной и той же концентрации (0,1%) . Активность н способность к проник новению бензидамина в два раза меньше. В тех же самых экспериментальных условиях индометацин, фенилбутазон и ацетилсалициловая кислота оказываются полностью лишенными локального анестезирующего действия . Параллельно с изучением локально анестезирующего действия Изучался локальный раздражающий эффект, который проявляется в виде отека и покраснения глаза у кролика и хвоста у МЫШИ; Предложенное соединение не вызвало какого-либо местного раздражения дозах в два раза более вы.соких, чем дозы, которые обнаруживают локальные анестезирующие эффекты. , В случае с бензидамином наблюдалось частичное совпадение доз, ока:зывающих локальное анастеэИруюшее действие, и доз, вызывающих раздражение. При изучении дезинфицирующего действия применялся обычный тест с чашкой с твердой культуральной средой. Изучались следующие микроорга5 104 низмы: Escherichia coli , Btreptococcus aureus u faecalis, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aerouglnosa, Candl4a albicans, AspergiJlus niger Saccharomicies cereVisiae, Предложенное соединение оказывало неспёцифичное протИвомикробное действие, т.е. дезинфицирующее, начиная с концентрации 0,05%. Бензидамин обнаружил аналогичный эффект (в качественном и количественном отношении), фенилбутазон, индометацин и ацетилсалициловая кислота оказались неактивными. ; Ульцерогенное действие (способность вызывать образование язв). 14 Предложенное соединение не оказы вает ульцерогенное действие вплоть до дозы 250 мг/кг per os при изучении на крысйх. Таким образом, фармакологические данные показывают, что 2-бензил-З-(3-диметиламиирп1ропилтиЬ 2Н-индазол обнаруживает, главным образом, противовоспалительную активность, он отличается от так называемых аспиринообразных агентов как отсутствием ульЦерогеиных эффектов по отношению к слизистой оболочке желудочнокишечного тракта, так и основной активностью при местном применении.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-БЕНзил- 3- (.з-димЕтилмаднопррпилтио) -2н-ИНДАЗОЛА формулы 5.Ж отличающийся тем, что 2-бензилиндазолин-З-тион или его натриевую соль подвергают взаимодействию с 3-гр1орпропил-Н,Н-диметиламином в среде растворителя, и выделяют целевой продукт. 2. Способ по п. 1, о т ji и ч а юад и и с я тем, что в качестве растlO) ворителя используют ксилол.