БЫСТРОРАСТВОРЯЮЩИЕСЯ ВО РТУ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ Российский патент 2001 года по МПК A61K9/00 A61K9/26 A61K47/42 A61K47/30 

Изобретение относится к матрице макрочастиц носителя (активной массы), к приготавливаемым из нее быстрорастворяющимся во рту твердым фармацевтическим лекарственным формам и к способам приготовления такой матрицы носителя и такой лекарственной формы.

Хорошо известно, что до недавнего времени, в настоящее время и в будущем в США и за рубежом ожидается рост жителей преклонного возраста. В настоящее время 12% населения США составляют жители, имеющие возраст 65 лет или более, которые принимают почти 30% выписываемых лекарственных препаратов. Ожидается, что в соответствии с некоторыми новыми правительственными программами потребление лекарственных препаратов жителями преклонного возраста может увеличиться от 10% до 60%. Несмотря на непропорционально большое требование прописываемых фармацевтических препаратов для лиц преклонного возраста, относительно немного внимания уделялось удовлетворению уникальных фармакотерапевтических потребностей этой возрастной группы населения. Лекарственные продукты обычно предназначены для трех групп пациентов: детей младшего возраста, старшего возраста и для взрослых. Потребности детей младшего возраста очевидно отличаются от потребностей детей в возрасте от 2 до 12 лет, а потребности детей очевидно отличаются от потребностей взрослых. Однако нуждами населения преклонного возраста пренебрегают, в то время как эти люди имеют особенности, которые вызывают необходимость приготовления лекарственных форм, предназначенных специально для них. Многим пациентам преклонного возраста трудно глотать таблетки или капсулы, но однако очень много лекарственных форм, назначаемых пациентам преклонного возраста, представляют собой таблетки или капсулы. Таблетки без покрытия удобны и экономичны в производстве, но часто представляют трудность для глотания и часто вызывают дискомфорт в результате "застревания" в горле. Таблетки и капсулы с покрытием немного проще глотать, но с увеличением возраста и числа лекарственных продуктов, назначаемых одному пациенту, они являются источником чувства страха. Жидкие лекарственные формы относительно просто вводить, но они более дороги, их просто пролить, они часто имеют дурной вкус, доза жидкого лекарственного препарата занимает большой объем и часто имеет присущие проблемы стабильности. Как очевидно, нужды пациентов преклонного возраста отличаются от нужд пациентов других групп населения и требуют специального внимания при разработке новых лекарственных препаратов, технологии приготовления лекарственных средств, позологии, упаковки продукта, маркировки (этикетирования) продукта, информации пациента, маркетинга и продажи продукта. Для этих пациентов представляли бы ценность практические и новые лекарственные формы.

Больные дети, как правило, имеют трудности, связанные с глотанием, до тех пор, пока не достигнут приблизительно 10-16 лет. Более юные больные дети, как правило, потребляют либо разжевываемые таблетки, измельчаемые и смешиваемые с пищей соком обычные таблетки, или принимают жидкие лекарственные формы. Разжевываемые таблетки, как правило. являющиеся хорошей лекарственной формой, не всегда хороши на вкус. Измельчение и смешивание обычных таблеток с пищей или соком занимает много времени, являются неприятными операциями и не всегда практичны. Трудность жидких лекарственных форм, то есть сиропов, заключается в том, что они занимают большой объем, не всегда хороши на вкус и что лекарственные средства не так стабильны в жидкой лекарственной форме, как они стабильны в твердой лекарственной форме, например, в виде таблетки. Такие пациенты также были бы заинтересованы в практичной и новой лекарственной форме.

Пациенты с суженным горлом часто будут удерживать свои лекарственные средства в полости рта с намерением проглотить их. Эти средства могут накапливаться и быть принятыми все сразу, увеличивая эффект лекарственного средства. Очевидно, это может быть очень опасно. Лекарственная форма, которая бы не оставалась целой, будучи помещенной в полость рта, была бы полезна при лечении таких больных.

На рынке в настоящее время имеется несколько быстрорастворимых продуктов. Эти продукты имеют ряд недостатков, включая используемые способы производства, и требуемые вкусовое маскирование и способы введения ингредиентов. Одну лекарственную форму, выпускаемую на промышленной основе, получают лиофилизацией или сублимационной сушкой, которые имеют низкую производительность и высокую стоимость. Поскольку каждая "партия" материала должна быть обработана полностью, таблетка не может быть получена с помощью непрерывного процесса, в котором на один конец технологической цепочки поступали бы исходные вещества, a с другого - выходил бы конечный продукт. Такая таблетка может быть получена с помощью либо технологии предварительного введения ингредиентов (то есть лекарственное средство вводят в матрицу таблетки перед формованием таблетки), либо технологии последующего введения ингредиентов (то есть, лекарственное средство вводят после получения "заготовки" таблетки).

Одной трудностью лекарственной формы, полученной сублимационной сушкой, является вкусовое маскирование. Для эффективного маскирования вкуса лекарственных средств с плохими вкусовыми качествами, как правило, необходимо подвергнуть их микроинкапсуляции или наноинкапсуляции. Затем, если они были получены с помощью технологии предварительного введения ингредиентов вещество оболочки инкапсуляции может раствориться в процессе производства таблетки, давая возможность лекарственному средству поступать в матрицу таблетки, что приводит к получению продукта с плохими вкусовыми качествами. Если таблетки были получены с помощью технологии последующего введения ингредиентов, они могут быть испорчены, вызывая необходимость утилизации или повторной обработки, увеличивая стоимость процесса.

Другую лекарственную форму, выпускаемую на промышленной основе, получают, используя способы растворения в твердом состоянии. Эти способы производства дороги и увеличивают стоимость таблетки. Такая таблетка должна быть получена с помощью технологии последующего введения ингредиентов. Это необходимо, поскольку лекарственные средства, как правило, растворимы в воде и спирте, который используют при изготовлении таблетки. Также как в случае, указанной выше лекарственной формы, полученной с помощью сублимационной сушки, растворение лекарственного средства в процессе последующего введения в матричную заготовку часто приводит к порче таблеток. Другой проблемой, с которой сталкиваются при использовании технологии растворения в твердом состоянии, является выбор растворителя, который бы быстро испарялся, но не оказывал агрессивного воздействия на оболочку микрокапсулы, окружающую активное лекарственное средство.

Шипучие лекарственные формы содержат соединения, предназначенные для увеличения разрушения и растворения таблетки, которые могут служить также для маскирования вкуса некоторых лекарственных средств. Такие таблетки в зависимости от приблизительного стехиометрического содержания бикарбоната натрия и кислоты, например, лимонной кислоты или" винной кислоты, вступают в реакцию с образованием CO₂ для разрушения таблетки во рту. Недостатком шипучих таблеток, выпускаемых на промышленной основе, является то, что во рту эти таблетки склонны к образованию пены, оставляя во многих случаях неприятное ощущение.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения обеспечивается матрица макрочастиц носителя, содержащая полимерный первичный компонент, имеющий результирующий заряд, когда находится в растворе, способствующий растворимости компонент, имеющий результирующий заряд, когда находится в растворе того же знака, что и результирующий заряд первичного компонента, и наполнитель, отличающаяся тем, что способствующий растворимости компонент имеет растворимость в водном растворе, которая больше растворимости полимерного первичного компонента.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения обеспечивается быстрорастворяющаяся твердая фармацевтическая лекарственная форма, содержащая: матрицу макрочастиц носителя, содержащую полимерный первичный компонент, имеющий результирующий заряд, когда находится в растворе, способствующий растворимости компонент, имеющий результирующий заряд, когда находится в растворе того же знака, что и результирующий заряд первичного компонента, и наполнитель, и в которой способствующий растворимости компонент имеет растворимость в водном растворе, которая больше растворимости полимерного первичного компонента; и в которой матрица носителя способна по существу полностью распадаться в течение менее 20 секунд при введении в водную среду так, чтобы освободить фармацевтический ингредиент в эту водную среду.

Настоящее изобретение содержит матрицу макрочастиц носителя, из которой сделана твердая лекарственная форма, которая распадается или растворяется в воде в течение всего нескольких секунд после помещения ее в полость рта, и способы получения такой матрицы носителя и лекарственной формы. Такая быстрорастворяющаяся таблетка, приготовленная из описываемой в этой заявке матрицы, имеет многие из характеристик обычной таблетки до приема лекарственного средства, то есть, удобный размер, стабильность, простоту дозирования, простоту транспортировки, простоту изменения дозы и простоту приема. При помещении этой лекарственной формы в рот слюна будет способствовать быстрому растворению этой лекарственной формы и пациент проглотит лекарственное средство фактически в жидком виде. Быстрорастворяющиеся таблетки, соответствующие настоящему изобретению, исключат многие проблемы, присущие описанным выше, другим видам растворяющихся во рту таблеток, поскольку матрица и порошки активного лекарственного средства смешаны и сформованы в таблетки таким же способом, как обычные таблетки, за исключением того, что при формовании таблеток, соответствующих настоящему изобретению, прикладывают очень небольшое давление сжатия. Если само лекарственное средство имеет привкус или вообще не имеет вкуса, то будет получена лекарственная форма, почти не имеющая вкуса.

Если лекарственный продукт имеет характерный нежелательный вкус, то вкус будет либо изменен различными способами, например, путем введения коорригента ([прим. пер. ] корригент - индифирентное вещество, изменяющее вкус и запах лекарственного препарата), чтобы сделать его приемлемым, либо лекарственное средство будет микро- или наноинкапсулировано покрытием, которое растворяется при кислотном водородном потенциале (pH), и входит в состав таблетки. Такие быстрорастворяющиеся таблетки не только станут простыми для приема таблетками больных преклонного возраста, детей и пациентов с суженным горлом, но также могут привести к долговременным преимуществам, например, улучшение соблюдения больными режима и схемы лечения, уменьшение госпитализаций больных вследствие плохого соблюдения ими режима и схемы лечения, и увеличение здоровья и качества жизни.

Кроме того, применение таких лекарственных форм не ограничено введением их в рот, поскольку их можно также использовать как быстрорастворяющиеся таблетки для введения в другие влажные области отверстий тела, например, в прямую кишку.

Способ соответствующий настоящему изобретению, предусматривает, как правило, до четырех этапов. На первом этапе получают пористый порошок, состоящий из макрочастиц, который будет служить в качестве матрицы носителя таблетки. На втором этапе в этот порошок вводят фармацевтический препарат, например, антигистаминное средство, противозастойное (или противоотечное) лекарственное средство или антибиотик. В эту смесь могут быть также введены другие добавки. На третьем этапе из этой смеси образуют таблетку. Наконец, на четвертом этапе на наружную поверхность таблетки может быть нанесено покрытие, предназначенное для увеличения целостности и длительной прочности таблетки.

Более конкретно настоящее изобретение содержит матрицу макрочастиц носителя, предназначенную для использования при приготовлении фармацевтической лекарственной формы и способ ее получения. Этот способ предусматривает этапы получения водной композиции, которая дополнительно содержит: (1) водную среду; (2) носитель, содержащий полимерный первичный компонент, способный сохранять результирующий заряд, способствующий растворимости компонент, способный сохранять результирующий заряд того же знака, что и у первичного компонента, и наполнитель, причем способствующий растворимости компонент имеет растворимость в водном растворе, которая больше растворимости первичного компонента; (3) способствующее испарению вещество, предназначенное для увеличения скорости испарения водной среды и для увеличения объема и пористости носителя в процессе сушки; и необязательно (4) вещество буферного действия, предназначенное для поддержания результирующего заряда компонентов носителя. Водную композицию в виде капель вводят в сушильную камеру, нагретую до заданной температуры, побуждающей испарение из этих капель по существу всей водной среды и способствующего испарению вещества. Это позволяет получить носитель как форму осушенных и пористых макрочастиц, содержащую матрицу макрочастиц носителя.

Конечная матрица макрочастиц носителя содержит: (1) полимерный первичный компонент, имеющий результирующий заряд, когда находится в растворе; (2) способствующий растворению компонент, имеющий результирующий заряд, когда находится в растворе того же знака, как у результирующего заряда первичного компонента; и (3) наполнитель. Способствующий растворению компонент имеет растворимость в водном растворе, которая дольше растворимости полимерного первичного компонента для увеличения растворения матрицы макрочастиц носителя при воздействии водной окружающей среды. При введении матрицы носителя в водную окружающую среду, матрица по существу полностью распадается в течение менее 20 с. Матрица носителя способна по существу полностью распадаться в течение менее 10 с, а более предпочтительно в пределах от приблизительно 1 с до примерно 6 с. Матрица макрочастиц носителя имеет предпочтительную объемную плотность в диапазоне от приблизительно 0,03 г/мл до примерно 0,06 г/мл. Матрица макрочастиц носителя может иметь объемную плотность в диапазоне от 0,03 г/мл до приблизительно 0,3 г/мл.

Полимерный первичный компонент может содержать первый полипептид, а способствующий растворению компонент может содержать второй пептид. Более предпочтительно, чтобы первый полипептид мог быть негидролизуемой желатиной. Как первый полипептид так и второй полипептид могут иметь результирующий положительный заряд. В альтернативном варианте воплощения первый полипептид и второй полипептид могут иметь результирующий отрицательный заряд. Матрица макрочастиц носителя может дополнительно содержать вещество буферного действия, предназначенное для поддержания результирующего заряда первичного компонента носителя и способствующего растворению компонента.

Настоящее изобретение дополнительно содержит быстрорастворяющуюся твердую лекарственную форму фармацевтического препарата, которая приготовлена из активного ингредиента, например, фармацевтического продукта, который смешан и диспергирован в матрицу макрочастиц носителя, описываемой в этой заявку, и затем сформована в таблетку. Когда такую лекарственную форму вводят в водную среду, матрица носителя способна по существу полностью распадаться в течение менее 20 с с тем, чтобы освободить фармацевтический ингредиент в водную среду. Матрица носителя может быть способной по существу полностью распадаться в течение менее 10 с, а более предпочтительно от приблизительно 1 с до примерно 6 с. Лекарственная форма может также содержать вещество, выделяющее газ из жидкости в виде пузырьков, предназначенное для того, чтобы помочь распаду лекарственной формы, связующее вещество и ароматизирующее вещество. Кроме того, лекарственная форма может иметь полимерное покрытие наружной поверхности, предназначенное для увеличения целостности лекарственной формы. Плотность лекарственной формы находится в диапазоне от приблизительно 0,1 г/мл до примерно 0,2 г/мл.

Получение матрицы макрочастиц носителя
В предпочтительном варианте воплощения матрицу макрочастиц носителя получают с помощью стандартной технологии распылительной сушки, которая хорошо известна обычным специалистам в этой области техники. Компоненты композиции, которую используют для получения матрицы, включают в себя носитель, который содержит в одном варианте воплощения желатину и гидролизованную желатину и дополнительно наполнитель, предназначенный для увеличения объема и растворимости матрицы носителя и приготовленной из него таблетки. Другим компонентом является способствующее испарению вещество, имеющее испаряемость, которая превышает испаряемость воды, например, спирт, предпочтительно этанол. Другим компонентом является вещество буферного действия, которое заставляет компоненты носителя сохранять результирующий заряд либо положительным (если pH композиции ниже нейтрального), либо отрицательным (если pH композиции выше нейтрального). В предпочтительном варианте воплощения матрицу носителя поддерживают с результирующим положительным зарядом с помощью кислого вещества буферного действия, например, лимонной кислоты. Эта композиция дополнительно содержит водную среду, например, воду.

Критическими физическими параметрами при распылительной сушке являются результирующий заряд и растворимость носителя (например, белков) и параметры испарения способствующего испарению вещества (например, этанола). В предпочтительном варианте воплощения носитель состоит из полимерного первичного компонента, способствующего растворению компонента и наполнителя. Способствующий растворению компонент сообщает носителю функцию матрицы носителя при осушенных макрочастицах, а также служит для увеличения скорости растворения матрицы носителя, как только таблетка введена в водную среду, например, среду слюны полости рта. В одном примере предпочтительного варианта воплощения первичный и способствующий растворению компоненты носителя содержат два различных вида желатины, немодифицированный вид (полимерный первичный компонент) и гидролизованный вид (способствующий растворению компонент), и действуют совместно для образования матрицы носителя в осушенных частицах. Оба этих вида желатины выпускаются на промышленной основе. Гидролизованная желатина помогает немодифицированной желатине в качестве структурного компонента матрицы, но она также функционирует для увеличения растворимости матрицы, в некоторых случаях в два раза. В эксперименте, где матрица макрочастиц была образована только из желатины воды и спирта порошок растворялся приблизительно в течение 25 с. Когда в эту рецептуру вводили гидролизованную желатину, порошок, полученный из нее, растворялся в течение приблизительно 15 секунд. В предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения раствор белка и гидролизата белка сделан кислым, предпочтительно в диапазоне pH приблизительно от 4 до 5,5. Такая кислотность заставляет белковые компоненты композиции иметь результирующий положительный заряд. Вместе с желатинами или вместо желатин первичный компонент и/или способствующий растворению компонент носителя может состоять из полимеров, содержащих производные целлюлозы, производные полиэтиленгликоля и производные сахара.

Результирующий положительный заряд молекул белка заставляет отдельные молекулы белка отталкиваться друг от друга при нахождении в растворе, уменьшая в соответствии с этим склонность молекул белка, сцепляться друг с другом. В результате молекулы белка склонны оставаться отталкиваемыми в растворе и в процессе распылительной сушки, в то время как капли композиции осушаются в частицы. В результате, полученный порошок будет иметь относительно низкую объемную плотность, как правило, в диапазоне от приблизительно 0,03 г/мл до примерно 0,06 г/мл. Наполнитель увеличивает объем и стабильность матрицы носителя, а также увеличивает скорость, с которой будет растворяться матрица носителя. Примерами наполнителей являются такие карбоксигидраты как маннит, сорбит, сахароза и ксилит, и акация. Маннит и сорбит являются предпочтительными наполнителями.

Введение этанола (или другого способствующего испарению вешества) в систему растворителя уменьшает температуру выпаривания растворителя и увеличивает получение более простых частиц, имеющих меньшую объемную плотность и таким образом, больший насыпной объем. Было установлено, что, если в качестве водного растворителя используют одну воду, когда эту композицию вводят каплями в камеру для распылительной сушки, эти капли будут иметь склонность уменьшаться в размерах, увеличиваясь по плотности, по мере того как они перемещаются по сушильной камере от распылительного сопла к камере улавливания распылительной сушилки. Благодаря введению в растворитель способствующего испарению вещества, например, этанола, в структуре капли, когда смесь растворителя испаряется в процессе сушки, образуются многочисленные поры и каналы. Частица, образованная из этой капли, сохраняет более высокую пористость и низкую плотность, а получаемый на их основе порошок имеет больший насыпной объем.

В одном эксперименте контрольная группа, имеющая количество рецептуры, не содержащей этанол, дала осушенный порошок матрицы макрочастиц носителя, имеющий объемную плотность 0,077 г/мл (удельный насыпной объем составлял приблизительно 13 мл/г) и насыпной объем 180 мл. Обработка сравнимого исходного количества такой рецептуры с введенным этанолом дала осушенный порошок матрицы макрочастиц носителя, имеющий объемную плотность 0,049 г/мл (удельный насыпной объем составлял приблизительно 20,4 мл/г) и насыпной объем 450 мл. Эта рецептура содержала маннит (10 г), сорбит (5 г), лимонную кислоту (0,4 г), сахарозу (0,15 г), Explotab (0,15 г), желатину GB-275 (1 г), гидролизат желатины (1 г) и некоторое количество воды, достаточное для получения объема 500 мл. Количество этанола, вводимого при обработке, составляло 150 мл.

Используемый в этой заявке термин "насыпной объем" определяли как фактический объем количества материала матрицы макрочастиц носителя. Используемый в этой заявке термин "истинный объем" определяли как объем количества материала матрицы макрочастиц носителя после того, как это количество было уплотнено для исключения объема пор этого количества. Используемый в этой заявке термин "объемная плотность" определяли как массу количества материала макрочастиц носителя, разделенную на насыпной объем этого количества. Используемый в этой заявке термин "удельный насыпной объем" определяли как насыпной объем количества материала макрочастиц носителя, разделенный на массу этого количества. Используемый в этой заявке термин "пористость" определяли в процентах как:

В результате продукт, имеющий больший насыпной объем, если был введен этанол, очевидно получен благодаря понижению температуры испарения растворителя, увеличивая, таким образом, скорость, с которой испаряется растворитель. Сохранение пористой природы частицы является критичным к скорости, с которой растворяется получаемая таблетка. Пористость увеличивает капиллярное движение слюны во внутренней области таблетки, увеличивая в соответствии с этим скорость растворения матрицы носителя таблетки.

Наличие в этой композиции вещества буферного действия служит для поддержания результирующего заряда молекул матрицы носителя. В предпочтительном варианте воплощения, например, результирующий положительный заряд белковых компонентов подерживается с помошью окисляющего вещества, например, лимонной кислоты. Если матрица носителя вступает в контактирование с водным раствором, белки, содержащие матрицу носителя, будут иметь положительный заряд и незамедлительно будут отталкивать друг друга, как только растворяются, заставляя, таким образом, частицы таблетки отталкивать друг друга, увеличивая скорость распада таблетки. Аналогичное явление может быть получено благодаря использованию подщелачивающего вещества, например, бикарбоната натрия, в качестве вещества буферного действия (заставляющего полипептидные компоненты матрицы носителя заряжаться отрицательно).

В настоящем изобретении первичный и способствующий растворению компоненты матрицы носителя вместе, как правило, содержат от 2 до 20 мас.% сухих компонентов водной композиции (если эта композиция содержит первичный и способствующий растворимости компоненты, наполнитель и вещество буферного действия), используемой для образования матрицы макрочастиц носителя. Более предпочтительно этот диапазон составляет 3 - 18 мас.%, а предпочтительнее 6-16 мас.%.

Предпочтительнее всего первичный и способствующий растворению компоненты матрицы носителя вместе составляют 10 - 15 мас.% сухого остатка водной композиции. Кроме того, наполнитель матрицы носителя, как правило, содержит 60 - 96 мас.% сухих компонентов водной композиции, используемой для образования матрицы макрочастиц носителя. Более предпочтительно этот диапазон составляет 75 - 92 мас.%, а предпочтительнее 80 - 90 мас.%. Предпочтительнее всего наполнитель матрицы носителя содержит 82 - 88 мас.% сухого остатка водной композиции. Кроме того, вещество буферного действия матрицы носителя, как правило, содержит 0 - 3 мас.% сухих компонентов водной композиции, используемых для образования матрицы макрочастиц носителя. Более предпочтительно этот диапазон составляет 1 - 16 мас%. а предпочтительнее 1 - 6 мас.%. Предпочтительнее всего наполнитель матрицы носителя содержит 1 - 3 мас.% сухого остатка водной композиции.

Образование таблетки
Перед формированием матрицы макрочастиц носителя в таблетку, количество лекарственного средства, лекарственного препарата или фармацевтического препарата и любое необходимое ароматизирующее вещество вводят в количество матрицы макрочастиц носителя. Необязательное введение небольшого количества вещества, выделяющего газ из жидкости в виде пузырьков, предназначено помочь на начальном этапе распада частиц таблетки. Таблетка может быть образована с помощью способов, которые известны обычным специалистам в этой области техники. Например, таблетка может быть сформована с помощью осевого (центрального) сжатия. Или она может быть образована сначала посредством введения увлажнителя, например, спирта, а затем сжатием или прессованием этой композиции. Или она может быть образована сначала посредством введения связующего вещества, например, поливинилпирролидона, а затем сжатием или прессованием этой композиции в таблетку. Описываемая в этой заявке лекарственная форма может включать в себя один или более адъювантов (прим.пер. адъювант - вспомогательное средство при приготовлении лекарственной формы), которые могут быть выбраны из группы известных в этой области техники веществ, содержащей корригенты, разбавители, красители, связующие, наполнители, уплотняющие, растворители, вещества, выделяющие газ из жидкости в виде пузырьков и вещества, способствующие распаду без выделения газов из жидкости в виде пузырьков, например, такие вещества, которые описаны в патенте США N 5178878, выданном 12 января 1993 года Велингу и др., и в патенте США N 5215756, выданном 1 июня 1993 года Гоулу и др., описания которых включены в эту заявку ссылкой. Более конкретно, таблетка может содержать следующие вещества (без ограничения указанными веществами): желатины (выпускаемые на промышленной основе Pharmagel A и B, тип A, 275 Bloom, тип B, 100 Bloom), гидролизованная желатина, сахара (маннит, сахароза), органические кислоты (лимонная кислота, янтарная кислота), бикарбонат натрия, этиловый спирт, вещества, вызывающие дезинтеграцию, например Explotab (натриевый гликоллат крахмала) и AcDiSol (модифицированная целлюлозная смола), крахмал, полимеры поливинилпирролидона, альгиновая кислота, наполнители и электрически заряжающие вещества, например акация, и полимеры полиэтиленгликоля.

В процессе последующего формования смеси в таблетку может оказаться желательным нанесение очень тонкого покрытия на наружную поверхность таблетки. Нанесенное покрытие служит для увеличения целостности таблетки. Таблетка, обладающая вследствие своей пористости хрупкостью и способностью разрушаться, как правило, выигрывает от нанесения покрытия, обеспечивающего некоторую защиту. Покрытие может содержать полимер, например, поливиниловый спирт или поливинилпирролидон, который при нанесении образует полимерную "сетку" на поверхности и внутри таблетки. Эта "сетка" поддерживает целостность таблетки, но не разрушает механизма капиллярного поглощения таблеткой, помещенной в водную среду полости рта, хотя покрытие, нанесенное на таблетку, может немного, увеличивать время растворения, (смотри пример 17).

В процессе подготовки к формированию таблетки смесь таблетки получают комбинированием количества матрицы макрочастиц носителя с количеством фармацевтического препарата или лекарственного средства и необязательно с количеством смеси, выделяющие газ из жидкости в виде пузырьков, связующего раствора и/или корригента.

В зависимости от обстоятельств, фармацевтическая композиция может быть введена на разных этапах технологии приготовления лекарственной формы. Фармацевтический препарат может быть введен непосредственно в жидкую композицию перед или в процессе распылительной сушки у впускного сопла. Результирующий продукт может затем быть внедрен в состав таблетки. В другом варианте воплощения, фармацевтический препарат, в необработанном или инкапсулированном виде, смешивают с матрицей макрочастиц носителя (после распылительной сушки, перед или после введения связующего, если добавляют связующее) и затем формуют в таблетки. В альтернативном варианте, фармацевтический препарат может быть введен посредством непосредственного нанесения на сформированную таблетку с помощью распыления или капельницы.

Как было указано, введение смеси, выделяющей газ в жидкости в виде пузырьков, связующего раствора (называемого в этой заявке также связующим веществом) и корригента является необязательным. При необходимости, связующий раствор и смесь, выделяющая газ в жидкости в виде пузырьков, может быть введена в матрицу макрочастиц носителя в пропорции 20:10:1 (матрица носителя: связующий раствор:смесь, выделяющая газ в жидкости в виде пузырьков). Смесь, выделяющая газ в жидкости в виде пузырьков, содержит приблизительно стехиомерическое соотношение лимонной/винной кислот с бикарбонатом натрия в виде порошка. В различных вариантах воплощения смесь, выделяющая газ в жидкости в виде пузырьков, может содержать следующие соотношения компонентов:
(1) лимонная кислота: бикарбонат натрия = 1:1,2
(2) винная кислота:бикарбонат натрия = 2:2,24
(3) лимонная кислота:винная кислота: бикарбонат натрия 1:2:3,4
Эта смесь является немного кислой, так что после растворения продукта во рту останется немного терпкий привкус. Как указано выше, количество смеси, выделяющей газ в жидкости в виде пузырьков, минимально и почти не различимо во рту. Ее наличие увеличивает отделение пористых частиц и увеличивает капиллярность в процессе растворения таблетки в полости рта, уменьшая в соответствии с этим время растворения таблетки (смотри пример 15). Смесь, выделяющая газ в жидкости в виде пузырьков, увеличивает также выделение слюны в полости рта.

Связующий раствор в одном варианте воплощения настоящего изобретения содержит 1% PVP-40 (прим. пер. PVP - поливинилпирролидон) в этаноле (смотри, например, пример 14). Другие связывающие растворы могут содержать смеси PEG 1000 и PEG 4000 (прим.пер. PEG - полиэтиленгликоль) в спирте, PEG 1000 и PVP 1000 в спирте. В этих рецептурах этанол или другие спирты могут быть заменены ацетоном. Связующий раствор может дополнительно содержать некоторое количество поверхностно-активного вещества, например, лаурилфосфата натрия, для дополнительного увеличения скорости растворения лекарственной формы. Используемый связующий раствор медленно смешивают с осушенным с помощью распылительной сушки порошком и затем осушают при температуре приблизительно 40 - 50^oC.

В одном способе, используемом для формования таблеток, количество смеси таблетки подвергают небольшому сжатию. После этого, на полученные таким образом таблетки наносят очень тонкое покрытие из органического раствора полимера, который быстро испаряется, оставляя на поверхности таблетки полимерную "сетку". Такая наружная "сетка" помогает сохранить целостность таблетки в процессе транспортировки. Полимеры могут содержать (без ограничения этими веществами) PVP и PVA (прим.пер. PVA - поливиниловый спирт). Такое покрытие может быть нанесено посредством пропускания таблетки через камеру, имеющую атмосферу, насыщенную кроющим веществом. В альтернативном варианте воплощения, покрытие может быть нанесено распылением кроющего вещества на поверхность таблетки.

В другом способе формования таблеток, количество смеси таблетки увлажняют этанолом, после этого пропускают через сетку с размером ячеек # 40 меш и немедленно прессуют в таблетки и осушают в течение ночи при температуре приблизительно 50^oC. На полученные таким образом таблетки может быть нанесено после этого очень тонкое покрытие из органического раствора полимера, которое быстро испаряется, оставляя "сетку" на поверхности таблетки.

Настоящее изобретение обеспечивает получение таблеток, которые намного легче (например, масса таблетки составляет 50 мг) выпускаемых на промышленной основе сравнимых таблеток (например, масса таблетки составляет 400 - 500 мг).

Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает получение таблеток, которые будут распадаться в полости рта в течение менее 20 с. Более предпочтительно, таблетки будут распадаться в течение менее 10 с. Еще предпочтительнее, таблетки будут распадаться в полости рта в течение менее 6 с. Предпочтительнее всего, таблетки будут распадаться в течение от приблизительно 1 с до примерно 4 с. Объемная плотность полученной таблетки находится предпочтительно в диапазоне от приблизительно 0,1 г/мл до примерно 0,2 г/мл, но может быть меньше или больше, чем граничные значения этого диапазона. В предпочтительном варианте воплощения пористость может быть в диапазоне от 50 до 75%.

Приведенные ниже примеры дополнительно иллюстрируют композиции лекарственной формы, соответствующей настоящему изобретению, включая предпочтительные варианты воплощения и способы ее приготовления; однако эти примеры не предназначены для ограничения этого изобретения.

Стандартный способ испытания на растворение
Способ испытания, используемый для определения растворения материала таблетки, является модификацией способа дезинтеграции, описанного в патенте США, который предусматривает помешивание таблеток в очищенной воде при 37^oC. В условиях настоящего испытания использовали химический стеклянный стакан емкостью 600 мл с водой при температуре приблизительно 37^oC. Поверхность воды была неподвижной. Воду не перемешивали. Для каждого испытания использовали свежий стакан воды. Для определения скорости растворения матрицы макрочастиц в виде порошка кончик четырехдюймового шпателя из нержавеющей стали погружали в порошок и количество порошка, эквивалентное приблизительно 100 мг извлекали из контейнера и бросали на поверхность воды с расстояния приблизительно 2,5 см (1 дюйм). Для определения скорости растворения матрицы носителя в виде таблетки, таблетку извлекали из соответствующего контейнера и размещали на кончике четырехдюймового шпателя из нержавеющей стали. Кончик шпателя удерживали на расстоянии приблизительно 2,5 см (1 дюйм) над поверхностью воды и таблетке давали возможность скользить с кончика шпателя в воду. Этот способ испытания является приближением к способу использования таблетки in vitro. На практике таблетка, безусловно, будет положена на язык и будет иметь место комбинация растворения таблетки слюной и воздействию языка для ее разрушения.

Пример 1
Приведенные ниже компоненты (г) были введены в количество очищенной воды, достаточное для получения смеси объемом 500 мл, имеющей pH 2,8:
Маннит - 30,0
Желатина GB-275 - 1,2
Гидролизат желатины - 1,2
Explotab - 0,6
Акация - 0,6
PVP-10 - 0,3
Лимонная кислота - 1,5
Винная кислота, - 1,5
Этанол, мл - 150
Смесь была введена в распылительную сушилку Buchi model 190 с установочным положением нагревателя - 10, установочным положением аспиратора - 5, установочным положением расхода - 4,27, исходным установочным положением регулятора потока - 700 (изменяющимся до 650 после первого временного интервала) и установочным положением вакуума - -20. Температуры камеры измеряли в процессе сушки последовательно приблизительно через каждые 5 минут. Температуры на входе потока составляли 69^oC (156^oF), 69^oC (156^oF), 71^oC (159^oF), 68^oC (154^oF) и 69^oC (156^oF). Температуры на выходе потока (в точке, где сухой продукт покидает сушильную камеру, направляясь в коллектор продукта) составляли 46^oC (115^oF), 44^oC (111^oF), 30^oC (86^oF), 43^oC (109^oF) и 42^oC (108^oF). Продукт матрицы макрочастиц носителя имел насыпной объем приблизительно 140 мл, удельный насыпной объем 5,6 мл/г и пористость 59,6%. Результирующая матрица имела время растворения от 5 - 15 с.

Пример 2
Приведенные ниже компоненты (г) были введены в количество очищенной воды, достаточное для получения смеси объемом 500 мл, имеющей pH 6,4:
Сахароза - 30,0
Желатина GB-275 - 0,9
Гидролизат желатины - 0,9
Explotab - 0,5
Этанол, мл - 150
Смесь была введена в распылительную сушилку Buchi model 190 с установочным положением нагревателя - 10, установочным положением аспиратора - 5, (которое через одну секунду было изменено до 7), установочным положением расхода - 4,27, установочным положением регулятора потока - 700 и установочным положением вакуума - -20. Температуры камеры измеряли в процессе сушки последовательно приблизительно через каждые 5 минут. Температуры на входе потока составляли 68^oC (154^oF), 68^oC (154^oF), 56^oC (133^oF), 62^oC (143^oF) и 62^oC (143^oF). Температуры на выходе потока (в точке, где сухой продукт покидает сушильную камеру, направляясь в коллектор продукта) составляли 40^oC (104^oF), 40^oC (104^oF), 32^oC (90^oF), 34^oC (93^oF), 34^oC (93^oF) и 34^oC (93^oF). Продукт матрицы макрочастиц носителя имел насыпной объем приблизительно 100 мл, удельный насыпной объем 2,3 мл/г и пористость 8,8%. Результирующая матрица имела время растворения 5 - 15 с.

Пример 3
Приведенные ниже компоненты (г) были введены в количество очищенной воды, достаточное для получения смеси объемом 400 мл, имеющей pH 8,4:
Маннит - 60,0
Желатина GB-275 - 1,2
Гидролизат желатины - 1,2
Explotab - 0,4
Акация - 0,4
PVP-40 - 0,6
Альгиновая кислота - 0,4
Бикарбонат натрия - 2,4
Этанол, мл - 120
Смесь была введена в распылительную сушилку Buchi model 190 с установочным положением нагревателя - 10, установочным положением аспиратора - 5, установочным положением расхода - 4,27, исходным установочным положением регулятора потока - 700 (изменяющимся до 550 после первого временного интервала) и установочным положением вакуума - -20. Температуры камеры измеряли в процессе сушки последовательно приблизительно через каждые 5 минут. Температуры на входе потока составляли 68^oC (154^oF), 69^oC (157^oF), 69^oC (157^oF), 69^oC (157^oF) и 69^oC (157^oF). Температуры на выходе потока (в точке, где сухой продукт покидает сушильную камеру, направляясь в коллектор продукта) составляли 42^oC (107^oF), 42^oC (108^oF), 42^oC (108^oF), 42^oC (108^oF) и 42^oC (108^oF). Продукт матрицы макрочастиц носителя имел насыпной объем приблизительно 60 мл, удельный насыпной объем 3,7 мл/г и пористость 38,8%. Время растворения матрицы составляло 5 с.

Пример 4
Приведенные ниже компоненты (г) были введены в количество очищенной воды, достаточное для получения смеси объемом 400 мл, имеющей pH 3,0:
Маннит - 60,0
Желатина GB-275 - 1,2
Гидролизат желатины - 1,2
Explotab - 0,4
Акация - 0,8
PVP-40 - 0,6
Лимонная кислота - 0,9
Винная кислота - 0,9
Этанол, мл - 120
Смесь была введена в распылительную сушилку Buchi model 190 с установочным положением нагревателя 10, установочным положением аспиратора - 5, установочным положением расхода - 4,27, исходным установочным положением регулятора потока - 700 (изменяющимся до 600 после первого временного интервала и до 550 после второго временного интервала) и установочным положением вакуума - -20. Температуры камеры измеряли в процессе сушки последовательно приблизительно через каждые 5 минут. Температуры на входе потока составляли 68^oC (155^oF), 66^oC (150^oF) и 68^oC (155^oF). Температуры на выходе потока (в точке, где сухой продукт покидает сушильную камеру, направляясь в коллектор продукта) составляли 46^oC (114^oF), 43^oC (109^oF) и 42^oC (108^oF). Продукт матрицы макрочастиц носителя имел насыпной объем приблизительно 70 мл, удельный насыпной объем 5,11 мл/г и пористость 55,7%. Время растворения матрицу носителя составляло от 2 - 10 с.

Пример 5
Приведенные ниже компоненты (г) были добавлены к количеству очищенной воды, которого было достаточно для получения кислой смеси "часть A" объемом 100 мл:
Маннит - 20,0
PVP-10000 - 1,1
Лимонная кислота - 3,8
Этанол, мл - 20,0
Приведенные ниже компоненты (г) были добавлены к количеству очищенной воды, которого было достаточно для получения основной смеси "часть B" объемом 100 мл:
Маннит - 20,0
PVP-10000 - 1,1
Бикарбонат натрия - 5,0
Этанол, мл - 20,0
Эти две смеси смешивались при введении в распылительную сушилку Buchi model 190 с установочным положением нагревателя, указанным ниже, установочным положением аспиратора, указанным ниже, установочным положением расхода - 4,27, установочным положением регулятора потока 700 и установочным положением вакуума - -20, как показано ниже. Температуры камеры измеряли последовательно через каждые 5 мин в процессе сушки. Эти температуры показаны ниже как температуры на входе и на выходе. Продукт матрицы макрочастиц носителя имел насыпной объем приблизительно 50 мл и пористость 31,2% (см. в табл. 1).

Пример 6
Приведенные ниже компоненты (г) были добавлены к количеству очищенной воды, которого было достаточно для получения кислой смеси "часть A" объемом 100 мл:
Маннит - 22,5
Желатина 275 - 0,46
Лимонная кислота - 3,8
Этанол, мл - 30,0
Приведенные ниже компоненты (г) были добавлены к количеству очищенной воды, которого было достаточно для получения основной смеси "часть B" объемом 100 мл:
Маннит - 22,5
Желатина 275 - 0,46
Бикарбонат натрия - 5,0
Этанол, мл - 30,0
Эти две смеси смешивались при введении в распылительную сушилку Buchi model 190 с установочным положением нагревателя, указанным ниже, установочным положением аспиратора, указанным ниже, установочным положением расхода - 4,27, установочным положением регулятора потока - 700 и установочным положением вакуума - -20, как показано ниже. Температуры камеры измеряли последовательно приблизительно через каждые 5 минут в процессе сушки. Эти температуры показаны ниже как температуры на входе и на выходе. Продукт матрицы макрочастиц носителя имел насыпной объем приблизительно 70 мл и пористость 35,9%, причем время растворения составляло 6 - 10 c. (см. табл. 2).

Пример 7
Приведенные ниже компоненты (г) были введены в количество очищенной воды, достаточное для получения смеси объемом 400 мл, имеющей pH 8,4:
Маннит - 30,0
Желатина GB-275 - 0,9
Гидролизат желатины - 0,9
Explotab - 0,6
Винная кислота - 1,8
Этанол, мл - 90
Смесь была введена в распылительную сушилку Buchi model 190 с установочным положением нагревателя - 10, установочным положением аспиратора - 5, установочным положением расхода - 4,27, исходным установочным положением регулятора потока - 700 (изменяющимся по 650 после первого временного
интервала) и установочным положением вакуума - -20. Температуры камеры измеряли в процессе сушки последовательно приблизительно через каждые 5 минут. Температуры на входе потока составляли 69^oC (156^oF), 69^oC (156^oF), 69^oC (156^oF), 69^oC (156^oF) и 68^oC (155^oF). Температуры на выходе потока (в точке, где сухой продукт покидает сушильную камеру, направляясь в коллектор продукта) составляли 46^oC (114^oF), 42^oC (108^oF), 33^oC (92^oF), 32^oC (89^oF) и 29^oC (84^oF). Продукт матрицы макрочастиц носителя имел насыпной объем приблизительно 150 мл, удельный насыпной объем 6,3 мл/г и пористость 64,0%. Время растворения матрицы носителя составляло приблизительно 5 - 15 с.

Пример 8
Приведенные ниже компоненты (г) были введены в количество очищенной воды, достаточное для получения смеси объемом 500 мл, имеющей pH 8,7:
Маннит - 30,0
Желатина GB-275 - 1,2
Гидролизат желатины - 1,2
Explotab - 0,6
Акация - 0,6
PVP-40 - 0,3
Бикарбонат натрия - 3,0
Этанол, мл - 150
Смесь была введена в распылительную сушилку Buchi model 190 с установочным положением нагревателя - 10, установочным положением аспиратора - 5, установочным положением расхода - 4,27, исходным установочным положением регулятора потока - 700 (изменяющимся до 650 после первого временного интервала) и установочным положением вакуума - -20. Температуры камеры измеряли в процессе сушки последовательно приблизительно через каждые 5 минут. Температуры на входе потока составляли 71^oC (160^oF), 69^oC (157^oF), 69^oC (157^oF), 69^oC (156^oF) и 68^oC (155^oF). Температуры на выходе потока (в точке, где сухой продукт покидает сушильную камеру, направляясь в коллектор продукта) составляли 46^oC (115^oF), 42^oC (108^oF), 42^oC (108^oF), 42^oC (108^oF) и 42^oC (108^oF). Продукт матрицы макрочастиц носителя имел относительно небольшой насыпной объем 70 мл, удельный насыпной объем 3,9 мл/г и пористость 41,5%. Время растворения составляло приблизительно 5 - 20 с.

Пример 9
Приведенные ниже компоненты (г) были введены в количество очищенной воды, достаточное для получения смеси объемом 500 мл, имеющей pH 3,5:
Маннит - 30,0
Желатина GB-275 - 0,9
Гидролизат желатины - 0,9
Explotab - 0,6
Лимонная кислота - 0,45
Сахароза - 1,5
Этанол, мл - 150
Смесь была введена в распылительную сушилку Buchi model 190 с установочным положением нагревателя - 10, установочным положением аспиратора - 7, установочным положением расхода 4,27, исходным установочным положением регулятора потока - 700 (изменяющимся до 670 после третьего временного интервала) и установочным положением вакуума - -20. Температуры камеры измеряли в процессе сушки последовательно приблизительно через каждые 5 минут. Температуры на входе потока составляли 69^oC (156^oF), 68^oC (155^oF), 69^oC (156^oF), 68^oC (155^oF) и 68^oC (155^oF). Температуры на выходе потока (в точке, где сухой продукт покидает сушильную камеру, направляясь в коллектор продукта) составляли 47^oC (117^oF), 45^oC (113^oF), 41^oC (116^oF), 42^oC (108^oF) и 42^oC (107^oF). Продукт матрицы макрочастиц носителя имел насыпной объем приблизительно 175 мл, удельный насыпной объем 6.6 мл/г и пористость 65,6%. Время растворения составляло 3 - 4 с.

Пример 10
Приведенные ниже компоненты (г) были введены в количество очищенной воды, достаточное для получения смеси объемом 1000 мл, имеющей pH 4,5:
Маннит - 16,0
Желатина GB-275 - 2,0
Гидролизат желатины - 2,0
Explotab - 0,6
PVP-40 - 0,16
Лимонная кислота - 0,33
Сахароза - 0,41
Этанол, мл - 300
Смесь была введена в распылительную сушилку Buchi model 190 с установочным положением нагревателя - 9, установочным положением аспиратора - 6, (изменяющимся до 7 после первого временного интервала), установочным положением расхода - 5, исходным установочным положением регулятора потока - 700 (изменяющимся до 600 после первого временного интервала и до 500 после четвертого временного интервала) и установочным положением вакуума - -20. Температуры камеры измеряли в процессе сушки последовательно приблизительно через каждые 5 минут. Температуры на входе потока составляли 59^oC (139^oF), 62^oC (143^oF), 62^oC (144^oF), 62^oC (144^oF) и 61^oC (142^oF). Температуры на выходе потока (в точке, где сухой продукт покидает сушильную камеру, направляясь в коллектор продукта) составляли 39^oC (102^oF), 34^oC (94^oF), 36^oC (97^oF), 40^oC (104^oF) и 34^oC (94^oF). Продукт матрицы макрочастиц носителя имел насыпной объем приблизительно 150 мл, удельный насыпной объем 8,7 мл/г и пористость 73,9%. Время растворения составляло 5 -15 с.

Пример 11
Приведенные ниже компоненты (г) были введены в количество очищенной воды, достаточное для получения смеси объемом 500 мл, имеющей pH 4,3:
Маннит - 15,0
Желатина GB-275 - 1,0
Гидролизат желатины - 1,0
Explotab - 0,6
Ac Di Sol - 0,3
Сахароза - 0,3
Лимонная кислота - 0,3
Этанол, мл - 150
Смесь была введена в распылительную сушилку Buchi model 190 с установочным положением нагревателя - 9, установочным положением аспиратора - 6, установочным положением расхода - 5, установочным положением регулятора потока - 620 и установочным положением вакуума - -20. Температуры камеры измеряли в процессе сушки последовательно приблизительно через каждые 5 минут. Температуры на входе потока составляли 64^oC (148^oF), 64^oC (147^oF), 64^oC (147^oF), 64^oC (147^oF) и 64^oC (147^oF). Температуры на выходе потока (в точке, где сухой продукт покидает сушильную камеру, направляясь в коллектор продукта) составляли 47^oC (116^oF), 41^oC (105^oF), 39^oC (103 ^oF), 39^oC (102^oF) и 39^oC (102^oF). Продукт матрицы макрочастиц носителя имел насыпной объем приблизительно 100 мл, удельный насыпной объем 7,5 мл/г и пористость 69,8%. Время растворения составляло приблизительно 5 - 10 с.

Пример 12
Приведенные ниже компоненты (г) были введены в количество очищенной воды, достаточное для получения смеси объемом 500 мл, имеющей pH 4,1:
Сахароза - 15,0
Желатина GB-275 - 1,0
Гидролизат желатины - 1,0
Explotab - 0,58
Лимонная кислота - 0,3
Этанол, мл - 150
Смесь была введена в распылительную сушилку Buchi model 190 с установочным положением нагревателя - 9, установочным положением аспиратора - 6, установочным положением расхода - 5, исходным установочным положением регулятора потока - 700 (изменяющимся до 650 после второго временного интервала) и установочным положением вакуума - -20. Температуры камеры измеряли в процессе сушки последовательно приблизительно через каждые 5 минут. Температуры на входе потока составляли 68^oC (154^of), 64^oC (148^oF), 63^oC (145^oF), 63^oC (145^oF), 63^oC (145^oF) и 64^oC (147^oF). Температуры на выходе потока (в точке, где сухой продукт покидает сушильную камеру, направляясь в коллектор продукта) составляли 40^oC (104^oF), 40^oC (104^oF), 37^oC (98^oF), 35^oC (95^oF), 35^oC (95^oF) и 37^oC (98^oF). Был получен очень гигроскопичный продукт матрицы макрочастиц носителя, имеющий насыпной объем приблизительно 100 мл, удельный насыпной объем приблизительно 4,05 мл/г и пористость 44,1%. Время растворения составляло 5 - 15 с.

Пример 13
Приведенные ниже компоненты (г) были введены в количество очищенной воды, достаточное для получения смеси объемом 500 мл, имеющей pH 4,0:
Сорбит - 15,0
Маннит - 15,0
Желатин GB-275 - 1,0
Гидролизат желатины - 1,0
Explotab - 0,6
Лимонная кислота - 0,34
Этанол, мл - 150
Смесь была введена в распылительную сушилку Buchi model 190 с установочным положением нагревателя - 8, установочным положением аспиратора - 6, установочным положением расхода - 5, исходным установочным положением регулятора потока - 700 (изменяющимся до 600 после первого временного интервала) и установочным положением вакуума - -20.

Температуры камеры измеряли в процессе сушки последовательно приблизительно через каждые 5 минут. Температуры на входе потока составляли 55^oC (131^oF), 55^oC (131^oF), 55^oC (131^oF), 55^oC (131^oF), 55^oC (131^oF) и 55^oC (131^oF). Температуры на выходе потока (в точке, где сухой продукт покидает сушильную камеру, направляясь в коллектор продукта) составляли 34^oC (94^oF), 34^oC (94^oF), 34^oC (94^oF), 35^oC (95^oF), 35^oC (95^oF) и 35^oC (95^oF). Был получен гранулированный продукт матрицы макрочастиц носителя, имеющий насыпной объем приблизительно 250 мл, удельный насыпной объем приблизительно 6,8 мл/г и пористость 66,5%. Время растворения составляло 2 - 3 с.

Пример 14
Приведенные ниже компоненты (г) были введены в количество очищенной воды, достаточное для получения смеси объемом 1000 мл, имеющей pH 4,5:
Маннит - 15,0
Сорбит - 15,0
Желатина GB-275 - 2,0
Гидролизат желатины - 2,0
Explotab - 0,8
Лимонная кислота - 0,7
PVP-40 - 0,3
Сахароза - 0,6
Этанол, мл - 300
Смесь была введена в распылительную сушилку Buchi model 190 с установочным положением нагревателя - 8, изменяющимся до 8,5 после второго временного интервала, установочным положением аспиратора - 6, установочным положением расхода - 5, установочным положением регулятора потока - 700 и установочным положением вакуума - -20. Температуры камеры измеряли в процессе сушки последовательно приблизительно через каждые 5 минут. Температуры на входе потока составляли 59^oC (139^oF), 55^oC (131^oF), 61^oC (141^oF), 59^oC (138^oF), 58^oC (137^oF) и 58^oC (137^oF). Температуры на выходе потока (в точке, где сухой продукт покидает сушильную камеру, направляясь в коллектор продукта) составляли 36^oC (96^oF), 32^oC (89^oF), 34^oC (93^oF), 33^oC (92^oF), 34^oC (93^oF) и 34^oC (93^oF). Продукт матрицы макрочастиц носителя имел насыпной объем приблизительно 300 мл, удельный насыпной объем приблизительно 12,7 мл/г и пористость 82,1%. Время растворения составляло 1 - 5 с. При добавлении к матрице макрочастиц, полученной из этой смеси, связующего вещества (PVP-40, 0,3 г), время растворения таблетки составляло 2 - 5 с.

Пример 15
Приведенные ниже компоненты (г) были введены в количество очищенной воды, достаточное для получения смеси объемом 1000 мл, имеющей pH 4,0:
Маннит - 18,0
Сорбит - 12,0
Желатина GB-275 - 2,0
Гидролизат желатины - 2,0
Лимонная кислота - 0,73
Этанол, мл - 300
Смесь была введена в распылительную сушилку Buchi model 190 с установочным положением нагревателя - 8,8, которое увеличивали до 9,0 после третьего временного интервала, установочным положением аспиратора - 2, которое изменяли до 3 после второго временного интервала, установочным положением расхода - 5, установочным положением регулятора потока - 700 и установочным положением вакуума - -20. Температуры камеры измеряли в процессе сушки последовательно приблизительно через каждые 5 минут. Температуры на входе потока составляли 61^oC (141^oF), 58^oC (137^oF), 62^oC (144^oF), 62^oC (144^oF), 62^oC (144^oF) и 63^oC (145^oF). Температуры на выходе потока (в точке, где сухой продукт покидает сушильную камеру, направляясь в коллектор продукта) составляли 42^oC (107^oF), 34^oC (94^oF), 36^oC (96^oF), 36^oC (97^oF), 37^oC (99^oF) и 33^oC (92^oF). Продукт матрицы макрочастиц носителя имел насыпной объем приблизительно 275 мл, удельный насыпной объем приблизительно 21 мл/г и пористость 91,1%. Время растворения составляло 3 - 5 секунд. При добавлении вещества, вызывающего выделение из жидкости газа в виде пузырьков, к матрице перед формованием таблетки, время растворения уменьшилось до 15 с.

Пример 16
Приведенные ниже компоненты (г) были введены в количество очищенной воды, достаточное для получения смеси объемом 1000 мл, имеющей pH 4,1:
Маннит - 21,0
Сорбит - 9,0
Желатина GB-275 - 2,0
Гидролизат желатины - 2,0
Лимонная кислота - 0,75
Сахароза - 1,5
Этанол, мл - 300
Смесь была введена в распылительную сушилку Buchi model 190 с установочным положением нагревателя - 8,9, установочным положением аспиратора - 2, которое изменялось до 1 после третьего временного интервала, установочным положением расхода - 5, установочным положением регулятора потока - 600 и установочным положением вакуума - -20, которое изменяли до - 15 после второго временного интервала. Температуры камеры измеряли в процессе сушки последовательно приблизительно через каждые 5 минут. Температуры на входе потока составляли 62^oC (143^oF), 62^oC (144^oF), 63^oC (145^oF), 63^oC (145^oF), 63^oC (145^oF) и 63^oC (145^oF). Температуры на выходе потока (в точке, где сухой продукт покидает сушильную камеру, направляясь в коллектор продукта) составляли 36^oC (96^oF), 35^oC (95^oF), 34^oC (94^oF), 34^oC (94^oF), 34^oC (94^oF) и 34^oC (94^oF). Продукт матрицы макрочастиц носителя имел насыпной объем приблизительно 200 мл, удельный насыпной объем приблизительно 20,5 мл/г и пористость 89,1%. Время растворения составляло 2 - 3 с.

Пример 17
Приведенные ниже компоненты были введены в количество очищенной воды, достаточное для получения смеси объемом 1000 мл, имеющей pH 4,0:
Маннит - 21,0
Сорбит - 9,0
Желатина GB-275 - 2,0
Гидролизат желатины - 2,0
Лимонная кислота - 0,76
Explotab - 0,6
Этанол, мл - 300
Смесь была введена в распылительную сушилку Buchi model 190 с установочным положением нагревателя - 8,9, установочным положением аспиратора - 2, которое изменяли до 1 после второго временного интервала, установочным положением расхода - 5, исходным установочным положением регулятора потока - 700 (изменяющимся до 650 после второго временного интервала) и установочным положением вакуума - -20. Температуры камеры измеряли в процессе сушки последовательно приблизительно через каждые 5 минут. Температуры на входе потока составляли 61^oC (141^oF), 63^oC (144^oF), 62^oC (143^oF), 62^oC (144^oF), 62^oC (144^oF) и 62^oC (144^oF). Температуры на выходе потока (в точке, где сухой продукт покидает сушильную камеру, направляясь в коллектор продукта) составляли 33^oC (92^oF), 34^oC (93^oF), 33^oC (91^oF), 31^oC (87^oF), 31^oC (87^oF) и 31^oC (87^oF). Продукт матрицы макрочастиц носителя имел насыпной объем приблизительно 300 мл, удельный насыпной объем приблизительно 23 мл/г и пористость 89,8%. Время растворения составляло приблизительно 2 - 3 секунды. Таблетка, приготовленная из этой смеси (кроме Explotab) имела время растворения 1 - 5 секунд. Если на таблетку наносили покрытие 0,5% PVP-10 в хлороформе, время растворения составляло 2 - 5 с.

Пример 18
Приведенные ниже компоненты (г) были введены в количество очищенной воды, достаточное для получения смеси объемом 1000 мл, имеющей pH 4,2:
Маннит - 30,0
Желатина GB-275 - 2,0
Гидролизат желатины - 2,0
Explotab - 0,6
Лимонная кислота - 0,46
Сахароза - 0,56
Этанол, мл - 300
Смесь была введена в распылительную сушилку Buchi model 190 с установочным положением нагревателя - 8,9, установочным положением аспиратора - 1, установочным положением расхода - 5, установочным положением регулятора потока 650 и установочным положением вакуума - -15. Температуры камеры измеряли в процессе сушки последовательно приблизительно через каждые 5 минут. Температуры на входе потока составляли 67^oC (152^oF), 61^oC (142^oF), 63^oC (145^oF) и 63^oC (145^oF). Температуры на выходе потока (в точке, где сухой продукт покидает сушильную камеру, направляясь в коллектор продукта) составляли 32^oC (90^oF), 27^oC (81^oF), 30^oC (86^oF) и 31^oC (87^oF). Был получен продукт матрицы макрочастиц носителя, имеющий насыпной объем приблизительно 150 мл, удельный насыпной объем приблизительно 15 мл/г и пористость 85,5%. Время растворения составляло приблизительно 5 с.

Растворы для нанесения покрытия
Ниже приведены примеры композиций покрытия, которые могут быть использованы для нанесения на сформованные таблетки. Вещества покрытия могут быть нанесены посредством капельницы, распылением или пропусканием таблетки через насыщенную веществом покрытия среду.

I
PVP-40 - 10%
PEG 1450 - 10%
Хлороформ - 80%
II.

PVP-10 - 100 мг
Абсолютный спирт - 5 мл
Сложный эфир - 18 мл
III.

PEG 1450 - 170 мг
Абсолютный спирт - 7 мл
Сложный эфир - 14 мл
IV.

PVP-10 - 0,5%
PVP-40 - 0,5%
PEG 1540 - 1%
Хлороформ - 98%
V.

PVP-10 - 1,0%
PVP-40 - 1,0%
PEG 1450 - 1%
PEG 3350 - 1%
Хлороформ - 96%
VI.

PEG 1450 - 5%
PEG 3350 - 5%
Хлороформ - 90%
VII.

PEG 1450 - 5%
PEG 3350 - 5%
PVP-10/PVP-40 - 0,1 - 0,5% (одного или другого)
Хлороформ - 89,5
Ацетон может заменить хлороформ или сложный эфир в приведенных выше рецептурах. Рецептуры VI и VII являются предпочтительными композициями покрытия вследствие их склонности не изменять объем таблетки. Вместо сложного эфира, спирта и хлороформа могут быть использованы другие растворители. Они включают в себя этилацетат и другие типы органических растворителей.

Без отклонения от духа и объема настоящего изобретения могут быть внесены изменения в конструкцию и работу различных компонентов, элементов и узлов, описанных в этой заявке, или в этапы или последовательность этапов осуществления способов, описанных в этой заявке, как определено в приведенной ниже формуле изобретения.

Изобретение относится к области фармации и касается матрицы микрочастиц носителя, твердой лекарственной формы, получаемой из нее, и способу приготовления таких матриц носителя и лекарственных форм, которые распадаются или растворяются в течение лишь нескольких секунд, будучи помещенными в полость рта. Сначала получают пористый порошок, состоящий из макрочастиц, который будет служить в качестве матрицы носителя таблетки, затем с этим порошком комбинируют фармацевтический препарат, например антигистаминное средство, противозастойное (или противоотечное) лекарственное средство или антибиотик, причем в эту смесь могут быть введены также и другие добавки, и полученную смесь формуют в таблетку, кроме того, для увеличения целостности и длительной прочности таблетки на наружную поверхность таблетки может быть нанесено покрытие. Предложенные формы удобны для глотания больным преклонного возраста, детям и пациентам с суженным горлом, могут быть использованы для различных путей введения. 4 с. и 15 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Матрица макрочастиц носителя, содержащая полимерный первичный компонент, имеющий результирующий заряд, когда находится в растворе, способствующий растворению компонент, имеющий результирующий заряд, когда он находится в растворе того же знака, что и результирующий заряд первичного компонента, и наполнитель, отличающаяся тем, что способствующий растворению компонент имеет растворимость в водном растворе, которая больше растворимости полимерного первичного компонента. 2. Матрица по п.1, отличающаяся тем, что полимерный первичный компонент и способствующий растворению компонент содержат полипептид. 3. Матрица по п.2, отличающаяся тем, что полимерный первичный компонент представляет собой негидролизованную желатину, а способствующий растворению компонент - гидролизованную желатину. 4. Матрица по п.2, отличающаяся тем, что оба полипептида имеют результирующий положительный заряд. 5. Матрица по п.3, отличающаяся тем, что оба полипептида имеют результирующий положительный заряд. 6. Матрица по п.2, отличающаяся тем, что оба полипептида имеют результирующий отрицательный заряд. 7. Матрица по любому из пп.1 - 6, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит вещество буферного действия для поддержания результирующего заряда первичного компонента носителя и способствующего растворению компонента. 8. Быстрорастворимая твердая лекарственная форма, отличающаяся тем, что она содержит матрицу макрочастиц носителя, содержащую полимерный первичный компонент, имеющий результирующий заряд, способствующий растворению компонент, имеющий результирующий заряд, когда он находится в растворе, что и результирующий заряд первичного компонента, и наполнитель, причем способствующий растворению компонент имеет растворимость в водном растворе, которая больше растворимости полимерного первичного компонента, и лекарственный препарат, диспергированный в матрице макрочастиц носителя, при этом матрица носителя способна полностью распадаться в течение 20 с при введении лекарственной формы в водную среду с высвобождением лекарственного препарата в водную среду. 9. Лекарственная форма по п.8, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит вещество, выделяющее газ из жидкости в виде пузырьков. 10. Лекарственная форма по п.8, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит связующее вещество. 11. Лекарственная форма по п.8, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит ароматизирующее вещество. 12. Лекарственная форма по п.8, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит полимерное покрытие наружной поверхности таблетки, предназначенное для увеличения целостности лекарственной формы. 13. Лекарственная форма по п.8, отличающаяся тем, что ее плотность находится в пределах 0,1 - 0,2 г/мл. 14. Способ приготовления матрицы макрочастиц носителя по любому из пп.1 - 7, отличающийся тем, что он предусматривает получение водной композиции, содержащей водную среду, носитель, включающий полимерный первичный компонент, способный сохранять результирующий заряд, способствующий растворению компонент, способный сохранять результирующий заряд, что и у первичного компонента, и наполнитель, причем способствующий растворению компонент имеет растворимость в водном растворе, превышающую растворимость полимерного первичного компонента, способствующее испарению вещество, предназначенное для увеличения скорости испарения водной среды, а также для увеличения пористости и объема носителя в процессе сушки, и вещество буферного действия, предназначенное для поддержания результирующего заряда компонентов носителя, введение указанной водной композиции в виде капель в сушильную камеру, нагретую до заданной температуры, побуждающей испарение, по существу, всей водной среды и способствующей испарению вещества из капель, оставляя носитель в осушенной форме макрочастиц, содержащей матрицу макрочастиц носителя. 15. Способ приготовления быстрорастворимой твердой фармацевтической лекарственной формы по любому из пп.8 - 13, отличающийся тем, что он предусматривает получение заданного количества матрицы макрочастиц носителя, как в п.14, приготовление лекарственного препарата, комбинирование заданного количества матрицы носителя с заданным количеством лекарственного препарата, диспергирование лекарственного препарата в матрице носителя для образования лекарственной смеси и формование лекарственной смеси в лекарственную форму, которая при введении в водную среду способна, по существу, полностью распасться в течение менее 20 с с высвобождением лекарственного препарата в водную среду. 16. Способ по п.15, отличающийся тем, что дополнительно вводят вещество, выделяющее газ из жидкости в виде пузырьков, в матрицу макрочастиц носителя, что способствует распаду лекарственной формы. 17. Способ по п.15, отличающийся тем, что дополнительно вводят связующее вещество в матрицу макрочастиц носителя, что способствует формованию лекарственной формы. 18. Способ по п.15, отличающийся тем, что дополнительно вводят ароматизирующее вещество в матрицу макрочастиц носителя для улучшения вкусовых качеств лекарственной формы. 19. Способ по п.15, отличающийся тем, что дополнительно наносят покрытие на наружную поверхность лекарственной формы для увеличения целостности лекарственной формы.

Приоритет по пунктам:
27.01.94 по пп.1 - 7, п.14.