ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА НА ОСНОВЕ МАЛЕАТА ЭНАЛАПРИЛА Российский патент 1999 года по МПК A61K9/20 A61K31/40 A61K31/40 A61K47/26 A61K47/36 A61K47/32 A61K31/185 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а точнее касается твердой лекарственной формы на основе малеата эналаприла.

Изобретение найдет применение при лечении артериальной гипертонии, сердечной недостаточности путем приема лекарственной формы внутрь.

В основном твердые лекарственные формы для перорального введения состоят из действующего вещества и вспомогательных фармацевтически приемлемых веществ, которые в значительной степени определяют скорость высвобождения действующего вещества, скорость и полноту его всасывания, а также стабильность и прочность лекарственной формы.

Известны лекарственные препараты на основе эналаприла, используемые в качестве гипотензивных средств. Известные препараты, помимо названного действующего вещества, содержат также вспомогательные фармацевтически приемлемые вещества Mg-стеарат, лактоза, маимовый крахмал, гидрокарбонат натрия, тальк.

Известна стабильная твердая форма эналаприла, содержащая малеат эналаприла, который плохо совмещается с большинством обычных эксципиентов и как следствие этого, разрушается. Поэтому важно подобрать количественное содержание эксципиента, например Mg-стеарата (Пат. 5562921, кл. A 61 K 9/20, 1996 г.).

Кроме того, существенным является то, какое именно производное эналаприла содержится в лекформе. В случае использования Na-солей эналаприла (см. пат США 5573780, 1996 г.), разрушение последнего в лекформе не происходит.

В основу заявляемого изобретения положена задача путем сочетания малеата эналаприла со вспомогательными веществами качественно и количественно соответствующих разрешению Государственной Фармокопеи создать твердую лекарственную форму, обладающую хорошей распадаемостью после приема и не вносящую в организм вредные и балластные вещества.

Задача решается тем, что предлагается твердая лекарственная форма, содержащая малеат эналаприла, которая согласно изобретению, состоит из спрессованных гранул размером 0,75 мм, опудренных смесью крахмала и стеарата магния или кальция, содержащих смесь малеата эналаприла на матрице из поливинилпирролидона с крахмалом и лактозой, при следующем содержании указанных ингредиентов в лекарственной форме: малеат эналаприла - терапевтически эффективное количество, лактоза - 48-52 мас.ч., крахмал - 33-42 мас. ч., поливинилпирролидон - 1-2 мас. ч., стеарат кальция или магния - 1 мас. ч.

Благодаря заявляемому изобретению лекарственная форма способна распадаться после приема внутрь в течение 2-3 минут, при этом она имеет достаточную прочность - механически не разрушается при нагрузке, достигающей 4,5 кг. Кроме того, состав лекарственной формы соответствует рекомендациям Государственной Фармокопеи.

Согласно заявляемому изобретению, целесообразно, чтобы 17-60% от массы содержащегося в твердой лекарственной форме крахмала входило в состав гранул, а 40-83% в состав опудривающей смеси.

Согласно изобретению, целесообразно, чтобы твердая лекарственная форма содержала 10 мг малеата эналаприла, что является признанной терапевтически эффективной дозой.

Дальнейшие цели и преимущества заявляемого изобретения станут ясны из последующего подобного описания твердой лекарственной формы на основе малеата эналаприла и конкретных примеров.

Заявляемая лекарственная форма является препаратом гипотензивного действия и может быть с успехом использована при лечении артериальной гипертонии и сердечной недостаточности.

Действующим веществом заявляемой лекарственной формы является эналаприл в виде соли малеиновой кислоты - эналаприла малеат. Эналаприал является производным двух аминокислот - L - аланина и L - пролина (их моноэтиловый эфир). Имеет следующцю химическую формулу: (S) -/N - 1 - (этоксикарбонил) - 3 фенилпропил/ - L - аланил/ - L - пролин.

В соответствии с заявляемым изобретением, в качестве вспомогательных фармацевтически приемлемых веществ предлагаемая лекарственная форма содержит крахмал кукурузный (маисовый), картофельный или рисовый, поливинилпирролидон, лактозу, стеарат магния (или кальция).

При этом названные ингредиенты лекарственной формы содержатся, согласно изобретению, в следующем количестве:
Эналаприла малеат - в терапевтически эффективном количестве, составляющем, как это исследовано, 10 мг или 20 мг (на таблетку), выбираемом врачом в зависимости от терапевтической целесообразности;
Лактоза - 48-52 мас.ч.;
Крахмал - 33-42 мас. ч.;
Поливинилпирролидон - 1-2 мас. ч.;
Стеарат кальция или магния - 1 мас. ч.

Заявляемая твердая лекарственная форма структурно представляет собой спрессованные между собой гранулы размером преимущественно 0,75 мм, содержащие названное действующее вещество, крахмал, в основном, в количестве 17-60% от массы всего крахмала, присутствующего в заявляемой форме, и лактозу, кроме этого гранулы содержат матрицы на основе поливинилпирролидона, образованные из 4-10%-ного спиртового раствора поливинилпирролидона. Действующее вещество находится в тесном контакте с названными матрицами. Гранулы опудрены смесью стеарата магния (кальция) и крахмала, взятого, в основном, в количестве 40-83% от массы всего крахмала, присутствующего в заявляемой форме.

Указанные гранулы спрессованы между собой с образованием твердой лекарственной формы, имеющей вид, например, таблетки массой 0,1 г диаметром 6 мм (10 мг эналаприла).

Получение заявляемой лекарственной формы может быть осуществлено, в основном, в соответствии с известными приемами, а именно, путем смешивания сухого действующего вещества со вспомогательными веществами, перемешивания порошков с гранулирующими жидкостями; собственно гранулирования (протирания влажных масс); сушке; опудривания образованных гранул; спрессования гранул с образованием лекарственной формы заданной конфигурации и размера.

Согласно изобретению, заявляемая лекарственная форма содержит уменьшенное (по сравнению с известной лекарственной формой) количество поливинилпирролидона и стеарата магния (кальция), что обеспечивает снижение пластичности массы, подвергаемой прессованию на стадии образования например, таблетки или пилюли. Добившись уменьшения пластичности, мы смогли исключить из состава тальк и аэросил, которые способствуют текучести массы и уменьшают ее пластичность. Необходимая текучесть массы и лучшая распадаемость таблеток обеспечивается уменьшенным размером гранул - 0,75 мм против 0,9 мм в известной лекарственной форме.

Присутствие в заявляемой лекарственной форме указанного количества крахмала в значительной степени определяет скорость высвобождения, скорость и полноту всасывания действующего вещества, а также его стабильность. Кроме того, крахмал обеспечивает условия для проникновения жидкости (воды и/или пищеварительных соков) в лекарственную форму.

Присутствие в заявляемой лекарственной форме стеарата кальция или магния обеспечивает эффект скольжения, необходимый на стадии прессования, так как именно достижение эффекта скольжения обуславливает однородность механических и физических свойств в объеме лекарственной формы. Однако, поскольку стеарат затрудняет проникновение пищеварительных жидкостей в пористую структуру лекарственной формы и ухудшает ее распадаемость, гранулы заявляемой лекарственной формы опудрены смесью стеарата кальция или магния, взятого в количестве не более 1 мас. ч. и крахмала, взятого в количестве 40-83% от общей массы содержащегося крахмала.

Сочетание названных особенностей заявляемой лекарственной формы позволило добиться ее распадаемости при приеме внутрь за 2-3 минуты. Растворимость заявляемой формы значительно возросла и, как следствие этого, улучшилась биодоступность этого лекарственного препарата.

При этом заявляемая лекарственная форма обладает хорошей механической прочностью - не разрушается при нагрузке, достигающей 4 кг.

Заявляемая лекарственная форма имеет высокую химическую стабильность - после 2-х лет хранения (установленный срок годности) содержание примесей не вышло за пределы, установленные нормативной документацией, и составило менее 1,0%.

Антигипертензивную активность заявляемой формы оценивали по влиянию на системное артериальное давление у нормотензивных крыс и кроликов, а также при активации адренергической системы у кроликов адреналином. Наряду с уровнем АД изучали также влияние заявляемой лекарственной формы на ЭКГ, показатели кровенаполнения в магистральных сосудах и кожных микрососудах.

Опыты проведены на 48 кроликах обоего пола породы шиншилла массой 2-2,5 кг и на 38 нелинейных крысах-самцах массой 290-330 г, содержащихся на обычном рационе вивария.

Изучаемую лекарственную форму вводили однократно в желудок в виде водной взвеси крысам и наркотизированным (уретан, 1,2 мг/кг) кроликам в дозе 10 мг/кг.

Регистрировали АД в хвостовой артерии крыс по модифицированному методу, основанному на принципе РРива-Роччи, на бескровном анализаторе артериального давления ВР RECORDER фирмы "UGO BASILE" (Италия) и в левой сонной артерии у кроликов "кровавым" методом на полифизиографе модели С6а (Италия).

Однократное внутрижелудочное введение кроликам заявляемой лекарственной формы вызывает существенное снижение среднего АД к 30-ой минуте эксперимента (на 14-19%) и дальнейшее снижение АД к 60-ой минуте (на 25-33%) статистически достоверное как по сравнению с исходным (до введения лекарственной формы) уровнем.

Внутрижелудочное введение заявляемой лекарственной формы нормотензивным крысам вызывает отчетливое снижение систолического АД, которое составляет к 30-ой минуте эксперимента -11-19%, к 60-ой минуте - 14-16% относительно исходного уровня.

Уровень АД у животных контрольной, нелеченной группы в ходе эксперимента практически не изменялся.

Определение частоты сердечных сокращений (ЧСС) у нормотензивных кроликов и крыс показало, что данный показатель не изменяется под влиянием заявляемой лекарственной формы.

За период наблюдения (30-60 мин) у наркотизированных кроликов отмечена незначительная тенденция к повышению протяженности пульсовой волны, ее амплитуды и времени распространения на участке "сердце - активный электрод" по сравнению с исходными значениями в контрольной и опытных группах, что может быть связано со спонтанными изменениями периферической гемодинамики в условиях эксперимента (наркоз, ортостатические изменения). Введение заявляемой лекарственной формы уменьшает изменения протяженности и амплитуды пульсовой волны, что, по-видимому, свидетельствует об улучшении периферической гемодинамики. В целом, показатели реоназографии к 30-ой - 60-ой минуте опыта статистически достоверно не изменялись как по сравнению с исходными (до введения лекарственной формы) значениями, так и относительно тех же показателей у контрольных, нелеченных животных.

Определение фотоплетизмографической пульсации выявило, что данный показатель, характеризующий состояние кожной артериальной микротермодинамики, не изменяется после введения заявляемой лекарственной формы и не отличается от такового у контрольных нелеченных животных.

Кроме того, опыты по исследованию на животных при экспериментальной адреналиновой гипертензии проведены на 18 кроликах обоего пола породы шиншилла массой 2-2,5 кг, содержащихся на пищевом рационе вивария.

Заявляемую лекарственную форму вводили в желудок в дозе 10 мг/кг. Экспериментальную гипертензию вызывали путем активации адренергической системы внутривенной инъекцией адреналина (0,01 мг/кг) через 1 час после премедикации заявляемой лекарственной формой. Регистрировали исходное АД (до введения лекарственной формы), через 60 минут (после введения лекарственной формы), и на протяжении 3-х минут с момента введения адреналина. Указанная продолжительность регистрируемого интервала избрана экспериментально и обусловлена фактической продолжительностью гипертензивного эффекта адреналина.

Профилактическое введение заявляемой лекарственной формы снижает гипертензивный эффект адреналина на 44,71%, сравнительно с изменением уровня АД у нелеченных животных. При этом повышение системного АД относительно исходного уровня у нелеченных животных составляет 54%, в то время как у леченных заявляемой лекарственной формой - 3-8%.

На фоне заявляемого лекарственного препарата резко (в 2-2,3 раза) снижается продолжительность прессорного действия адреналина.

Исследования показали, что средние концентрации заявляемой лекарственной формы хорошо всасываются после введения, обеспечивая достаточно высокий уровень биодоступности с длительной циркуляцией эналаприла в крови.

Опыты по изучению острой токсичности заявляемой лекарственной формы выполнены на мышах обоего пола массой 19-23 г. Заявляемую лекарственную форму вводили внутрижелудочно однократно в виде водной взвеси в объеме 0,5 мл на 10 г массы тела. Наблюдения за животными проводили в течение 5 суток, учитывая внешний вид, поведенческие реакции и их гибель. Однократное введение мышам субстанции Эналаприла в дозах 0,2-1,5 г/кг вызывает временное снижение двигательной активности, которое в зависимости от дозы продолжается от 1,5 до 1 часов.

Дальнейшее повышение доз приводит к длительному снижению двигательной активности, единичным неспецифическим судорогам и летальному исходу в больших лозах на первые - вторые сутки.

Полученные данные свидетельствуют, что по величине средней смертельной дозы сравниваемые субстанции эналаприла малеата и заявляемой лекарственной формы не имеют существенных различий.

В соответствии с классификацией токсичности К.К.Сидорова разработанная лекарственная форма как препарат сравнения можно отнести к IV классу малотоксичных средств.

Пример 1
Лекарственная таблетка из спрессованных между собой гранул размером 0,75 мм. Каждая гранула содержит смесь эналаприла малеата (общее количество в таблетке 10 мг), крахмала рисового (общее количество в таблетке 15,5 мг) и лактозы (общее количество в таблетке 48 мг), а также каждая гранула содержит матрицы, образованные из 4%-ного спиртового раствора поливинилпирролидона (общее количество в таблетке 2 мг), с которыми действующее вещество находится в тесном контакте. Каждая гранула на своей поверхности имеет опудривающий слой из крахмала рисового (19,5 мг на таблетку) и стеарата кальция (1 мг на таблетку).

Лекарственная таблетка имеет гладкую поверхность, в водной среде распадается в течение 2 минут, при нагрузке в 3 кг разрушения таблетки не наблюдают.

Пример 2
Лекарственная таблетка из спрессованных между собой гранул размером 0,75 мм. Каждая гранула содержит смесь эналаприла малеата (общее количество в таблетке 10 мг), крахмала маисового (30 мг на таблетку), лактозы (общее количество в таблетке 52 мг), а так же каждая гранула содержит матрицы, образованные из 8%-ного спиртового раствора поливинилпирролидона (общее количество поливинилпирролидона в таблетке 1 мг), с которыми действующее вещество находится в тесном контакте. Каждая гранула на своей поверхности имеет опудривающий слой из крахмала маисового (общее количество в таблетке 6 мг) и стеарата магния (1 мг на таблетку).

Лекарственная таблетка имеет гладкую поверхность, при нагрузке в 2,5 кг разрушения таблетки не наблюдают. В йодной среде распадается в течение 3 минут.

Пример 3
Лекарственная таблетка из спрессованных между собой гранул размером 0,75 мм. Каждая гранула содержит смесь эналаприла малеата (общее количество в таблетке 10 мг), крахмала рисового (20 мг на все гранулы), лактозы (общее количество в таблетке 50 мг), а также каждая гранула содержит матрицы, образованные из 6%-ного спиртового раствора поливинилпирролидона (общее количество поливинилпирролидона в таблетке 2 мг), с которым действующее вещество находится в тесном контакте. Каждая гранула на своей поверхности имеет опудривающий слой из крахмала маисового (общее количество в таблетке 17,5 мг) и стеарата магния (1 мг на таблетку).

Лекарственная таблетка имеет гладкую поверхность, при нагрузке в 2,5 кг разрушения таблетки не наблюдают. В водной среде распадается в течение 2 минут.

Пример 4
Приготовление твердой лекарственной формы осуществляют путем приготовления увлажнителя, смешивания, влажного гранулирования, сушки гранулята, сухого гранулирования и опудрирования, таблетирования.

1. Приготовление увлажнителя.

На весах отвешивают поливинилпирролидон в количестве 0,98 кг и спирт этиловый в количестве 15,52 кг. Спирт этиловый загружают в сборник с перемешивающим устройством и в него порциями загружают поливинилпирролидон. Перемешивание ведут до тех пор, пока раствор не станет прозрачным без комочков. В таком виде готовый раствор передают для увлажнения таблеточной массы.

2. Смешивание.

На весах взвешивают 6,73 кг малеата, эналаприла 25,5 кг крахмала с 20% влажностью, 32,5 кг сахара молочного (лактозы).

В смеситель загружают 15,5 кг крахмала картофельного, 7,5 кг сахара молочного и 6,73 кг малеата эналаприла и перемешивают не менее 5 минут.

После этого мешалку отключают и загружают в смеситель оставшийся крахмал картофельный, сахар молочный (лактозу) и снова всю массу перемешивают не менее 5 мин.

По окончании перемешивания в смеситель через специальную форсунку подают спиртовой раствор поливинилпирролидона и перемешивают таблеточную массу в течение 10-15 мин для достижения равномерности увлажнения.

3. Влажное гранулирование.

Увлажненную таблеточную массу пропускают через гранулятор с размером ячеек сетки 2 мм.

При этом образуются гранулы, состоящие из поливинилпирролидона, малеата эналаприла, крахмала картофельного и лактозы.

4 Сушка гранулятора.

Сушку гранулятора производят в аэрофонтанной сушилке при температуре 40 в течение 2-х часов. При сушке достигается оптимальный гранулометрический состав таблеточной массы большая часть частиц должна иметь размер около 0,75 мм.

5. Сухое гранулирование и опудривание.

На весах отвешивают крахмал картофельный 6% влажности в количестве 4,26 кг и стеарат кальция или стеарат магния в количестве 0,65 кг.

Высушенную таблеточную массу пропускают через гранулятор, и при этом к ней добавляют небольшими порциями отвешенные количества крахмала картофельного 6% влажности и кальция стеарата или магния стеарата.

Для достижения однородности таблеточной массы после грануляции и опудривания ее дополнительно перемешивают в смесителе.

6. Таблетирование.

Подготовленную таблеточную массу таблетируют на таблеточном прессе, предварительно отрегулировав среднюю массу таблеток и установив оптимальное давление. При спрессовании гранул поливинилпирролидон образует матрицу, обеспечивающую быструю распадаемость и выделение в организме активного действующего компонента - малеата эналаприла и достаточную прочность таблеток.

Соответствующие по качеству таблетки (распадаемость 2-3 мин, механическую прочность не менее 4,5 кг, гладкую и ровную поверхность) обеспыливают и направляют на упаковку.

Изобретение может быть использовано в фармации и медицине при лечении артериальной гипертонии и сердечной недостаточности. Твердая лекарственная форма на основе малеата эналаприла выполнена в виде спрессованных между собой и опудренных смесью крахмала и стеарата магния или кальция гранул размером 0,75 мм. Гранулы включают смесь малеата эналаприла на матрице из поливинилпирролидона с крахмалом и лактозой. Форма содержит малеат эналаприла в терапевтически эффективном количестве, лактозу 48-52 маc.ч., крахмал 33-42 маc. ч. поливинилпирролидон 1-2 маc.ч., стеарат кальция или магния 1 маc.ч. 17-60% от массы крахмала может входить в состав гранул, а 40-83% в состав опудривающей смеси. Предпочтительное содержание малеата эналаприла 10 мг. Форма обладает хорошей распадаемостью после приема пациентом и не вносит в организм вредных и баластных веществ. Это достигается подобранным составом ингредиентов. 2 з.п.ф-лы.

1. Твердая лекарственная форма, содержащая малеат эналаприла, отличающаяся тем, что она состоит из спрессованных гранул размером 0,75 мм, опудренных смесью крахмала и стеарата магния или кальция, содержащих смесь малеата эналаприла на матрице из поливинилпирролидона с крахмалом и лактозой, при следующем содержании указанных ингредиентов в лекарственной форме: малеат эналаприла - терапевтически эффективное количество, лактоза 48 - 52 мас.ч., крахмал 33 - 42 мас.ч., поливинилпирролидон 1 - 2 мас.ч., стеарат кальция или магния 1 мас.ч. 2. Твердая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что 17 - 60% от массы крахмала входит в состав гранул, а 40 - 83% - в состав опудривающей смеси. 3. Твердая лекарственная форма по пп.1 и 2, отличающаяся тем, что она содержит 10 мг малеата эналаприла.