СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТВЕРДОЙ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩЕЙ ЭНАЛАПРИЛ НАТРИЯ Российский патент 2001 года по МПК A61K31/55 A61K9/20 

Предпосылки изобретения
Патент США 4374829 раскрывает соединение - малеат эналаприла, который является лекарственным средством, использующимся в лечении гипертензии. Этот патент также раскрывает способы приготовления из лекарственного средства фармацевтических композиций, таких как таблетки и капсулы, но не дает конкретного примера таблетки или капсулы, содержащей малеат эналаприла. Для получения фармацевтических таблеток необходимо смешать активный ингредиент с неактивными ингредиентами, которые могут играть роль связующего вещества, наполнителя, дезинтегрирующего агента, смазывающего вещества и красителя, или иметь какое-либо другое назначение. Неактивные ингредиенты также известны, как "эксципиенты".

Из окончательной смеси активного ингредиента и эксципиентов делают таблетки на таблетирующем прессе. Способы получения смеси и изготовления таблеток хорошо известны квалифицированным специалистам в области фармацевтических препаратов.

Одно из требований к приемлемым фармацевтическим композициям состоит в том, что они должны быть достаточно стабильными, так чтобы не проявлялось существенного разложения активного ингредиента в промежутке времени между получением композиции и ее использованием пациентом. Неожиданно обнаружено, что малеат эналаприла не совместим с большинством обычных эксципиентов, включая большинство из упомянутых в патенте США N 4374829. Разложение малеата эналаприла ускоряется большинством из этих эксципиентов, что значительно затрудняет формирование стабильных таблеток, содержащих малеат эналаприла.

Трудность в формировании стабильных таблеток, содержащих малеат эналаприла, подтверждается Европейской патентной заявкой N 92119896.6. В этой заявке показано, что стабильную готовую лекарственную форму можно получить при суспендировании малеата эналаприла в воде с добавлением щелочных соединений натрия, после чего совершается кислотно-щелочная реакция для превращения малеата эналаприла в натриевую соль эналаприла (в дальнейшем называемую "эналаприл натрия") плюс натриевую соль малеиновой кислоты, образуя вследствие этого чистый раствор. Затем добавляют другие эксципиенты, смесь высушивают, и сухой порошок перерабатывают в таблетки. Показатели стабильности, содержащиеся в этой патентной заявке, показывают, что окончательная композиция, содержащая эналаприл натрия, смешанный с натриевой солью малеиновой кислоты и другими ингредиентами, более стабильна, чем подобная композиция, содержащая малеат эналаприла.

Однако готовые препаративные формы, представленные в Европейской заявке 92119896.6 имеют недостаток, состоящий в необходимости стадий суспендирования малеата эналаприла в воде, добавления щелочного соединения натрия и перемешивания до завершения кислотно-щелочной реакции.

Это требует использования большего количества оборудования для получения таблеток, чем было бы необходимо в других случаях. Также из-за того, что в ходе процесса эналаприл натрия находится в водном растворе, может произойти значительный гидролиз, при котором образуется некоторое количество эналаприла, снижающее таким образом чистоту продукта реакции.

Хотя известный уровень техники показывает, что стабильные таблетки, содержащие малеат эналаприла, можно получить, если набор эксципиентов ограничен теми, которые не вызывают разложения, но этот подход затрудняет получение таблеток с хорошей твердостью.

В свете вышесказанного, предметом изобретения является возможность получения таблеток с использованием способа, посредством которого малеат эналаприла превращается в более стабильную натриевую соль без необходимости стадии суспендирования малеата эналаприла в воде, добавления щелочных соединений натрия и перемешивания до завершения реакции и получения чистого раствора.

Краткое изложение изобретения
Неожиданно было обнаружено, что малеат эналаприла может быть превращен в стабильную натриевую соль эналаприла путем смешивания малеата эналаприла с щелочным соединением натрия и другими эксципиентами в сухой форме, добавления количества воды, достаточного для увлажнения смеси, и последующего высушивания, что позволяет избежать суспендирования малеата эналаприля в воде и получение раствора эналаприла натрия в воде.

Изобретение таким образом включает стадии:
1. Смешивания малеата эналаприла с щелочным соединением натрия и по меньшей мере одним эксципиентом, который действует как растворитель или носитель.

II. Добавления воды и перемешивания.

III. Высушивания влажной массы.

IV. Добавления смазывающего вещества и необязательно других ингредиентов.

V. Прессования в таблетки на таблетирующем прессе.

В другом случае, щелочное соединение натрия может не включаться в первоначальную смесь порошков, а вместо этого быть растворенным в воде.

Подробное описание изобретения
Как было сказано выше, изобретение обеспечивает производство таблеток, содержащих эналаприл натрия способом, в котором малеат эналаприла превращается в эналаприл натрия и натриевую соль малеиновой кислоты без суспендирования малеата эналаприла в воде и без превращения малеата эналаприла в чистый раствор эналаприла натрия и натриевой соли малеиновой кислоты в воде.

Молекулярная формула малеата эналаприла C₂₀H₂₈N₂O₅C₄H₄O₄ молекулярная масса - 492,53.

Молекулярное уравнение для превращения малеата эналаприла в эналаприл натрия плюс динатриевый малеат, с использованием в качестве щелочного соединения натрия гидроксид натрия, или карбонат натрия, или бикарбонат натрия, следующее:
I) С использованием гидроксида натрия:
C₂₀H₂₈N₂O₅·C₄H₄O₄+3NaOH ---> C₂₀H₂₇N₂O₅Na + Na₂C₄H₂O₄ + 3H₂O
II) С использованием карбоната натрия:
2C₂₀H₂₈N₂O₅·C₄H₄O₄ + 3Na₂CO₃ ---> 2C₂₀H₂₇N₂O₅Na + 2Na₂C₄H₂O₄ + 3H₂O+3CO₂
III) С использованием бикарбоната натрия:
C₂₀H₂₈N₂O₅·C₄H₄ O₄ + 3NaHCO₃ ---> C₂₀H₂₇N₂O₅Na + 2Na₂C₄H₂O₄ + 3H₂O + 3CO₂
Можно увидеть, что для полного превращения малеата эналаприла в эналаприл натрия плюс динатриевый малеат на каждый моль (492,53 г) малеата эналаприла требуется:
I) Если используется гидроксид натрия, 3 моля, составляющие 120,0 г.

II) Если используется карбонат натрия, 1,5 моля, составляющие 159,0 г.

III) Если используется бикарбонат натрия, 3 моля, составляющие 252,0 г.

На грамм малеата эналаприла требуется 0,244 г гидроксида натрия, 0,323 г карбоната натрия или 0,512 г бикарбоната натрия.

Настоящее изобретение предполагает превращение малеата эналаприла в эналаприл натрия плюс малеат натрия следующими двумя путями:
а) смешиванием малеата эналаприла с щелочным соединением натрия и по крайней мере одним другим эксципиентом, выступающем в качестве растворителя или носителя, и добавлением воды и перемешиванием, или
б) смешиванием малеата эналаприла по крайней мере с одним эксципиентом (другим, нежели щелочное соединение натрия), выступающем в качестве растворителя или носителя; добавлением раствора щелочного соединения натрия в воде и перемешиванием.

Среди эксципиентов, приемлемых в качестве растворителей или носителей, - лактоза (или безводная, или моногидрат), целлюлоза, крахмал, фосфаты кальция, манит и многие другие, хорошо известные из уровня техники. Особенно предпочтительна лактоза.

Следует понимать, что щелочное соединение натрия может быть гидроксидом натрия или натриевой солью слабой кислоты, которая будет подвергаться кислотно-щелочной реакции с малеатом эналаприла в присутствии воды. Щелочное соединение натрия предпочтительно выбирается из гидроксида натрия, карбоната натрия или бикарбоната натрия.

В любом из случаев а) или б) при добавлении воды или раствора щелочного соединения натрия в воде начнется кислотно-щелочная реакция, которая превращает малеат эналаприла в эналаприл натрия плюс динатриевый малеат, а также приводит к выделению воды и диоксида углерода, если в качестве источника натрия используются или карбонат натрия, или бикарбонат натрия.

В обоих случаях а) или б) влажную массу затем высушивают, что может быть выполнено в печи или сушке с псевдоожиженным слоем или на другом подобном оборудовании.

Обнаружено, что при использовании количества воды, достаточного для поддержания массы в очень влажном состоянии, кислотно-щелочная реакция будет протекать быстро и закончится или в основном закончится перед высушиванием массы до завершения последующего процесса сушки.

После того как масса высушена, ее предпочтительно пропускают через сито для разрушения возможных комков и превращения ее в свободно текучий порошок.

Для получения таблеток из этого свободно текучего порошка его затем предпочтительно обрабатывают следующим образом. Прежде всего, его еще раз перемешивают в сухом виде с некоторым количеством смазывающего вещества для устранения приклеивания к деталям в соответствующих таблетирующих прессах. Затем из него делают таблетки требуемого веса на таблетирующем прессе.

Смазывающее вещество будет предпочтительно стеаратом металлов, и наиболее предпочтительно стеаратом магния.

Следует понимать, что другие эксципиенты могут необязательно добавляться или к начальной порошковой смеси перед ее увлажнением водой, или к раствору щелочного натриевого соединения, или к конечной порошковой смеси перед таблетированием. Такие эксципиенты могут, кроме того, включать, например, красящие агенты (такие как оксид железа), и дезинтегрирующие агенты (такие как крахмал) для ускорения дезинтеграции таблетки после проглатывания для обеспечения быстрого высвобождения лекарственного средства.

Таким образом делают таблетки, которые содержат эналаприл в виде натриевой соли.

Изобретение будет далее пояснено следующими примерами, которые предложены для иллюстрации, но не ограничивают изобретение.

Пример 1
Смешивали следующие вещества:
Малеат эналаприла - 50,0 г
Моногидрат лактозы, порошок - 1660,0 г
12,2 г гидроксида натрия затем разводили в 400 г воды, раствор добавляли к ранее приготовленному порошку и полученную влажную массу хорошо перемешивали. Влажную массу затем высушивали в течение ночи в сушильной печи при 50^oC. Высушенную массу затем пропускали через # 40 сито для разрушения комков и добавляли следующие вещества:
Крахмал - 75,0 г
Стеарат магния - 8,3 г
Материал затем опять перемешивали и затем спрессовывали в таблетки с массой в 180 мг на таблетку.

Общая масса использованных в этом примере материалов, помимо воды, составляет 1805,5 г. Однако в результате реакции малеата эналаприла с гидроксидом натрия образовалось около 5,5 г дополнительного количества воды, которая затем терялась, когда материал высушивался в печи.

Беря за основу сухое вещество, 50 г малеата эналаприла, таким образом, было использовано для получения 1800 г конечной смеси. Таблетки массой 180 мг, таким образом, содержат эналаприл натрия в количестве, эквивалентном 5 мг малеата эналаприла.

Пример 2
Следующие вещества перемешивали вместе:
Малеат эналаприла - 100,0 г
Моногидрат лактозы, порошок - 1600,0 г
Красный оксид железа - 5,0 г
Красный оксид железа был включен в качестве красящего агента. Для обеспечения однородности цвета смешанный порошок затем пропускали через # 40 сито и еще раз перемешивали.

32,3 г карбоната натрия затем растворяли в 400 г воды, раствор добавляли к ранее приготовленному порошку и полученную влажную массу хорошо перемешивали. Затем влажную массу сушили в течение ночи в сушильной печи при температуре 50^oC. Затем высушенную массу пропускали через #40 сито для разрушения комков и добавляли следующее:
Крахмал - 73,0 г
Стеарат магния - 8,6 г
Материал снова перемешивали и затем спрессовывали в таблетки с массой 180 мг на таблетку.

Общая масса материала, использованного в этом примере, без учета массы воды, составляла 1819,9 г. Однако при реакции малеата эналаприла с карбонатом натрия образовалось около 13,4 г диоксида углерода и 5,5 г дополнительного количества воды. Диоксид углерода терялся в атмосфере, а дополнительное количество воды терялось при высушивании вещества в печи.

Беря за основу сухое вещество, 100 г малеата эналаприла, таким образом, было использовано для получения 1800 г конечной смеси. Таблетки массой 180 мг, таким образом, содержат эналаприл натрия в количестве, эквивалентном 10 мг малеата эналаприла.

Пример 3
Следующие вещества перемешивали вместе:
Малеат эналаприла - 50,0 г
Бикарбонат натрия - 25,6 г
Моногидрат лактозы, порошок - 1650,0 г
Затем к приготовленному порошку добавляли 400 г воды и полученную смесь порошка хорошо перемешивали. Затем влажную массу высушивали в сушильной печи в течение ночи при 50^oC. Высушенную массу затем пропускали через # 40 сито для разрушения комков и добавляли следующее:
Крахмал - 75,0 г
Стеарат магния - 8,8 г
Материал снова перемешивали и затем спрессовывали в таблетки с массой 180 мг на таблетку.

Общая масса веществ, использованных в этом примере, без учета массы воды, составляла 1809,4 г. Однако при реакции малеата эналаприла с кардонатом натрия образовалось около 6,7 г диоксида углерода и 2,7 г дополнительного количества воды. Диоксид углерода терялся в атмосфере, а дополнительное количество воды терялось при высушивании вещества в печи.

Беря за основу сухое вещество, 50 г малеата эналаприла, таким образом, было использовано для получения 1800 г конечной смеси. Таблетки массой 180 мг, таким образом, содержат эналаприл натрия в количестве, эквивалентном 5 мг малеата эналаприла.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается стабильной твердой фармацевтической композиции, содержащей эналапрал натрия. Изобретение заключается в том, что смешивают малеат эналаприла с носителем, щелочным соединением натрия и водой, далее высушивают влажную массу с последующей переработкой высушенной массы в таблетки. Когда в приведенный выше процесс добавляют воду, происходит кислотно-щелочная реакция, при которой малеат эналаприла превращается в более стабильную натриевую соль эналаприла. Изобретение обеспечивает стабильность таблеток, не вызывает разложения, обеспечивает получение таблеток с хорошей твердостью. 2 с. и 16 з. п. ф-лы.

1. Способ приготовления фармацевтической твердой композиции, содержащей эналаприл натрия, включающий стадии: смешивания малеата эналаприла со щелочным соединением натрия и, по крайней мере, одним эксципиентом, с добавлением воды в количестве, достаточном для увлажнения смеси, и перемешиванием до получения влажной массы, или смешивания малеата эналаприла с, по крайней мере, одним эксципиентом, отличным от щелочного соединения натрия, с добавлением раствора щелочного соединения натрия в воде, в количестве, достаточном для увлажнения смеси, и перемешиванием до получения влажной массы, высушивания влажной массы и дальнейшего преобразования высушенного материала в фармацевтическую твердую композицию. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что фармацевтическая твердая композиция является таблеткой. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что щелочное соединение натрия выбирают из группы, состоящей из гидроксида натрия, карбоната натрия и бикарбоната натрия. 4. Способ по п.1, или 2, или 3, отличающийся тем, что эксципиент является лактозой. 5. Способ по любому из пп.1 - 4, отличающийся тем, что в композицию дополнительно включают смазывающее вещество. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что смазывающее вещество является стеаратом металла. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что стеарат металла является стеаратом магния. 8. Способ по любому из пп.1 - 7, отличающийся тем, что в композицию дополнительно включают дезинтегрирующий агент. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что дезинтегрирующим агентом является крахмал. 10. Способ приготовления фармацевтической твердой композиции, содержащей эналаприл натрия, включающий стадии: смешивания малеата эналаприла со щелочным соединением натрия и, по крайней мере, одним другим эксципиентом, с добавлением воды в количестве, достаточном для поддержания массы в очень влажном состоянии, и перемешиванием до получения влажной массы, или смешивания малеата эналаприла с, по крайней мере, одним эксципиентом, отличным от щелочного соединения натрия, с добавлением раствора щелочного соединения натрия в воде, в количестве, достаточном для поддержания массы в очень влажном состоянии, и перемешиванием до получения влажной массы, высушивания влажной массы и дальнейшего преобразования высушенного материала в фармацевтическую твердую композицию. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что фармацевтическая твердая композиция является таблеткой. 12. Способ по п. 10, отличающийся тем, что щелочное соединение натрия выбирают из группы, состоящей из гидроксида натрия, карбоната натрия и бикарбоната натрия. 13. Способ по п.10, или 11, или 12, отличающийся тем, что эксципиент является лактозой. 14. Способ по любому из пп.10 - 13, отличающийся тем, что в композицию дополнительно включают смазывающее вещество. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что смазывающее вещество является стеаратом металла. 16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что стеарат металла является стеаратом магния. 17. Способ по любому из пп.10 - 16, отличающийся тем, что в композицию дополнительно включают дезинтегрирующий агент. 18. Способ по п.17, отличающийся тем, что дезинтегрирующим агентом является крахмал.