КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ И СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕНВАТИНИБА БЕЗИЛАТА Российский патент 2023 года по МПК C07D215/48 A61K31/47 A61K47/02 A61K9/16 A61K9/48 

Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам ленватиниба безилата и к фармацевтической композиции, содержащей ленватиниба безилат, имеющей улучшенную биодоступность.

Ленватиниб, 4-[3-хлор-4-(циклопропилкарбамоиламино)фенокси]-7-метоксихинолин-6-карбоксамид формулы (I),

,

представляет собой ингибитор рецепторной тирозинкиназы (RTK), который избирательно ингибирует киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3.

Ленватиниб был впервые описан в WO2002/032872 компанией Eisai Co., Ltd. В WO2005/063713 было описано несколько солей ленватиниба, включая гидрохлорид, гидробромид, тозилат, сульфат, эзилат и мезилат. Описаны кристаллические формы A, B и C ленватиниба мезилата и нескольких мезилатов (гидратированная форма F, сольват ДМСО, HAC-сольватная форма I) и сольватов эзилата.

Соль метансульфоновой кислоты ленватиниба, продаваемая компанией Eisai под торговым названием Lenvima, одобрена EMA и FDA для лечения взрослых пациентов с прогрессирующей, местнораспространенной или метастатической дифференцированной карциномой щитовидной железы, резистентной к радиоактивному йоду. В Европе ленватиниба мезилат, продаваемый под торговым названием Kisplyx, также одобрен для лечения взрослых пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой в прогрессирующей стадии или неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой, которые ранее не получали системную терапию.

Ленватиниб, сам по себе, обладает недостаточной стабильностью при увлажнении и теплых условиях хранения. Зарегистрированный препарат включает ленватиниба мезилат. Известно, что соль ленватиниба мезилат желатинируется при контакте со средой растворения, что может вызвать задержку ее высвобождения. В EP 1797881 описана фармацевтическая композиция, которая устраняет вышеуказанные проблемы с использованием щелочного эксципиента со значением pH 8 и 5% водного раствора для уменьшения распада активного вещества и кремниевой кислоты с подавлением гелеобразования. Карбонаты натрия описаны в качестве подходящего щелочного эксципиента.

В EP 2468281 описано, что в случае, когда карбонат щелочноземельного металла используется в качестве основания в сочетании с разрыхлителем, фармацевтические композиции обладают превосходными свойствами растворения, в отличие от других оснований, даже после длительного хранения. В процессе рассмотрения заявки, заявитель предоставил результаты, показывающие, что, в случае, когда карбонаты нещелочноземельных металлов, такие как бикарбонат натрия, использовались в качестве стабилизаторов, скорость растворения снижалась после хранения по сравнению со скоростью до хранения, причем время растворения дополнительно увеличивалось.

Желательно предоставить альтернативную фармацевтически приемлемую соль или сольват соли, которые могут использоваться в качестве лекарственного средства, причем до сих пор существует потребность в поиске дополнительной пероральной композиции ленватиниба, которая устраняет проблему гелеобразования и разложения и является биоэквивалентной коммерческим капсулам ленватиниба мезилата. (Lenvima®).

КРАТКОЕ ОПИСНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1 показана порошковая дифрактограмма XRPD (рентгеновская порошковая дифрактометрия) кристаллической формы 1 ленватиниба безилата.

На фиг.2 показана диаграмма DSC (дифференциальная сканирующая калориметрия) кристаллической формы 1 ленватиниба безилата.

На фиг.3 показана порошковая дифрактограмма XRPD кристаллической формы 1 ленватиниба безилата.

На фиг.4 показана порошковая дифрактограмма XRPD кристаллической формы 2 ленватиниба безилата.

На фиг.5 представлена диаграмма DSC кристаллической формы 2 ленватиниба безилата.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Различные соли и их твердые формы могут демонстрировать различные критические качественные характеристики, такие как растворение и растворимость, стабильность или гигроскопичность. Такие вариации могут обеспечить основание для улучшения композиции, например, путем улучшения характеристик обработки или технологических свойств, повышения растворения или физической и химической стабильности и срока годности.

Настоящее изобретение обеспечивает бензилсульфоновую соль ленватиниба и ее твердые формы, которые можно использовать в фармацевтических композициях. Ленватиниба безилат может быть получен путем растворения или суспендирования свободного основания ленватиниба в подходящем растворителе вместе с бензилсульфоновой кислотой, предпочтительно в молярном соотношении 1:1. Твердые формы ленватиниба безилата могут быть безводными и/или несольватированными, они также могут быть в форма гидратов и/или сольватов.

В частности, в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, ленватиниба безилат может быть в виде кристаллической формы 1 или кристаллической формы 2 ленватиниба безилата, который представляет собой сольват ДМСО.

Преимущество ленватиниба безилата в твердой форме заключается в его улучшенной физической и химической стабильности, улучшенной фильтрационной способности и текучести, а также скорости растворения и биодоступности. Было установлено, что твердые формы ленватиниба безилата (в отличие от твердых форм имеющейся на рынке соли) не склонны образованию геля при контакте с водой. Гелеобразование ограничивает растворение активного компонента и может оказывать влияние на биодоступность препарата.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, ленватиниба безилат представляет собой кристаллическую форму 1, которая представляет собой безводную кристаллическую форму. Она характеризуется порошковой рентгенограммой со значениями 2θ 4,9°, 11,2°, 17,1° и 24,6° (+0,2 градуса 2θ). Твердая форма 1 может дополнительно быть охарактеризована порошковой рентгенограммой со значениями 2θ 4,9°, 10,8°, 11,2°, 15,1°, 17,1°, 24,6° и 27,3° (+0,2 градуса 2θ). Кристаллическая форма 1 ленватиниба безилата может быть охарактеризована отражениями, представленными в таблице 1.

Таблица 1

Угол (2-Тета) Интенсивность (%) Угол (2-Тета) Интенсивность (%) 4,9 100,00 21,4 30,20 9,8 10,80 21,7 14,80 10,8 12,20 22,1 11,30 11,2 12,40 22,4 3,40 12,9 5,20 22,8 10,40 13,4 5,00 23,1 14,50 13,7 13,50 23,7 7,40 14,5 11,90 23,9 14,00 15,1 14,00 24,6 34,00 16,0 24,80 25,8 3,00 16,5 5,20 26,4 25,20 17,1 74,70 27,0 3,10 17,5 7,00 27,3 14,90 18,0 15,20 27,6 4,30 19,7 12,00 28,4 4,10 19,9 13,10 29,6 5,20 20,2 10,80 30,1 7,10 20,7 10,30 30,3 10,30 21,1 16,00 30,6 9,60

Кристаллическую форму 1 можно также охарактеризовать с помощью порошковой рентгенограммы, изображенной на фиг.1. Форма 1 ленватиниба безилата может быть дополнительно охарактеризована с помощью диаграммы DSC, изображенной на фиг.2.

Кристаллическую форму 1 ленватиниба безилата можно получить способом, включающим следующие стадии:

1. Суспендирование свободного основания ленватиниба в C₁-C₈спирте и нагревание с обратным холодильником;

2. Добавление бензолсульфоновой кислоты;

3. Охлаждение и выделение твердой формы 1 ленватиниба безилата.

Основание ленватиниба, используемое для получения ленватиниба безилата, может быть любой формой основания ленватиниба, включая гидрат или сольват любой степени чистоты. Спиртом, используемым для суспендирования свободного основания ленватиниба, может быть, например, метанол, этанол, пропанол, бутанол, пентанол, гексанол, гептанол или октанол. Они могут быть использованы отдельно или в смеси. Концентрация основания ленватиниба в спирте может составлять от 0,005 до 0,1 г/мл, предпочтительно от 0,01 до 0,05 г/мл. Полученное твердое вещество может быть выделено любым подходящим способом, например, фильтрацией, и высушено.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, ленватиниба безилат находится в кристаллической форме 2, которая представляет собой сольват ДМСО. Попытка получить другие сольваты (ДМФ и ДМА) ленватиниба безилата привела к получению низкокристаллических форм с очень незначительными количествами растворителей. В отличие от них, кристаллическая форма 2 является подходящей кристаллической формой, характеризующейся значениями 2θ на порошковой рентгенограмме: 16,2°, 19,4° и 20,5° (+ 0,2 градуса 2θ). Она может быть дополнительно охарактеризована порошковой рентгенограммой со значениями 2θ 4,4°, 8,8°, 11,6°, 12,3°, 16,2°, 19,4°, 20,5° и 21,2° 25,8° (+ 0,2 градуса 2θ). Кристаллическая форма 2 ленватиниба безилата может быть охарактеризована отражениями, представленных в таблице 2.

Таблица 2

Угол (2-Тета ) Интенсивность (%) Угол (2-Тета ) Интенсивность (%) 4,4 22,00 21,5 26,60 4,9 100,00 22,2 24,60 5,9 9,30 22,4 13,40 9,8 6,30 22,9 15,40 10,1 9,00 23,1 36,20 10,8 39,00 23,7 14,90 11,3 59,10 24,0 18,60 12,6 6,60 24,4 9,20 13,0 11,80 24,6 7,70 13,5 13,80 25,4 6,70 13,7 24,70 26,5 60,90 14,5 12,60 27,3 25,30 15,1 30,20 28,5 6,60 16,0 30,40 29,1 5,20 16,5 7,40 30,3 19,90 17,2 41,20 30,8 6,00 17,5 12,00 31,5 4,80 18,1 21,80 31,7 5,10 19,4 7,50 32,4 4,00 19,7 12,00 33,2 5,10 19,9 14,10 33,8 4,90 20,2 21,40 34,1 6,60 20,8 25,00

Кристаллическая форма 2 может также быть охарактеризована с помощью порошковой рентгенограммы, изображенной на фигуре 3. Форма 2 ленватиниба безилата может дополнительно быть охарактеризован с помощью диаграммы DSC, изображенной на фигуре 4.

Кристаллическая форма 2 ленватиниба безилата может быть получена способом, включающим следующие стадии:

1. Растворение свободного основания ленватиниба в ДМСО при повышенной температуре;

2. Добавление бензолсульфоновой кислоты;

3. Охлаждение и выделение твердой формы 2 ленватиниба безилата.

Свободное основание ленватиниба, используемое для получения ленватиниба безилата, может быть любой формой основания ленватиниба, включая гидрат или сольват. Концентрация основания ленватиниба в ДМСО может составлять от 0,03 до 0,3 мг/мл. Повышенная температура означает температуру от 35 до 160°C, более предпочтительно от 50 до 110°C. Полученное твердое вещество может быть выделено любым подходящим способом, например, фильтрацией, и высушено.

Варианты процедур не выходят за рамки объема изобретения.

Твердые формы 1 или 2 ленватиниба безилата могут быть преобразованы в подходящую фармацевтическую композицию.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективную дозу ленватиниба безилата. Фармацевтическая композиция, содержащая ленватиниба безилат, является стабильной и биоэквивалентной коммерческим капсулам ленватиниба мезилата (Lenvima®).

Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективную дозу ленватиниба безилата, может дополнительно содержать карбонаты натрия при массовом соотношении ленватиниба безилата и карбоната натрия в диапазоне от 1:1,5 до 1:10, более предпочтительно от 1:2 до 1:7, наиболее предпочтительные диапазоны составляют от 1:3 до 1:5.

Карбонаты натрия, в рамках объема настоящего изобретения, включают карбонат натрия (Na₂CO₃), бикарбонат натрия (NaHCO₃) или их смеси, например, эфферсода, которая представляет собой бикарбонат натрия, покрытый карбонатом натрия. Предпочтительным карбонатом в рамках объема изобретения является бикарбонат натрия.

В кислой среде желудочно-кишечного тракта карбонаты натрия продуцируют CO₂:

NaHCO₃+HCl → NaCl+H₂O+CO₂

Na₂CO₃₊2HCl → 2NaCl+H₂O+CO₂

Образовавшийся СО₂ обладает дезинтегрирующим эффектом, который позволяет ленватиниба безилату диспергироваться в очень мелкие дисперсные частицы, что позволяет избежать гелеобразования. Щелочная природа карбонатов натрия предотвращает распад и снижает образование примесей, включая генотоксичные примеси, которые могут образовываться при гидролизе ленватиниба безилата. Кроме того, изобретатели неожиданно обнаружили, что, когда карбонаты натрия используются в соотношении по изобретению, стабильность и дезинтегрирующие свойства этих карбонатов таковы, что ленватиниба безилат может быть включен в состав композиции без добавления дополнительного разрыхлителя, как описано в EP2468281. Добавление дополнительного разрыхлителя является необязательным, и квалифицированный специалист может принять решение о его добавлении.

Кроме того, карбонаты натрия, и в частности NaHCO₃, обладают лучшей растворимостью в воде, чем карбонаты щелочноземельных металлов, описанные в EP 2468281, что улучшает фармацевтическую обрабатываемость, т.е. влажное гранулирование водой.

Обрабатываемость повышается таким образом, что в таких композициях не требуется связующее. Добавление связующего необязательно.

В одном из вариантов осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективную дозу ленватиниба безилата, имеющего распределение частиц по размеру D₉₀ от 5 до 50 мкм, предпочтительно от 8 до 25 мкм, наиболее предпочтительно от 10 до 15 мкм.

Значение D₉₀ распределения частиц по размерам определяется как диаметр частиц, при котором 90% объема частиц имеют диаметр меньше, чем диаметр, который соответствует значению D₉₀, измеренному посредством лазерной дифрактометрии. В частности, для определения гранулометрического состава использовали анализатор Malvern Instruments Mastersizer.

Помимо карбонатов натрия, в соответствии с настоящим изобретением можно дополнительно использовать одно или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В предпочтительном варианте осуществления карбонаты натрия используются в количестве от 2% до 65%, предпочтительно от 5% до 55%, более предпочтительно от 20% до 50%, наиболее предпочтительно от 25% до 50% по массе от общей массы композиции.

Одно или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, используемых помимо карбонатов натрия в соответствии с настоящим изобретением, могут быть выбраны, например, из разбавителей, связующих, разрыхлителей, смазывающих веществ и веществ, способствующих скольжению.

В предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая композиция ленватиниба безилата может быть смешана с фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавителями или носителями.

Разбавители представляют собой наполнители, которые используются для увеличения общего объема таблетки или капсулы. Комбинируя разбавитель с активным фармацевтическим ингредиентом, конечному продукту придают соответствующую массу и размер для облегчения его производства и обработки. Связующие вещества удерживают вместе эксципиенты, присутствующие в таблетке/грануле.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит, по меньшей мере, один разбавитель.

Разбавители предпочтительно используются в количестве от 15% до 75%, предпочтительно от 30% до 70%, более предпочтительно от 35% до 65%, еще более предпочтительно от 35% до 55% по массе от общей массы композиции. Подходящие примеры разбавителей, которые следует использовать в соответствии с настоящим изобретением, включают крахмал, прежелатинизированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу (MCC), маннит и фосфат кальция.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, используемые разбавители представляют собой маннит, микрокристаллическую целлюлозу или их смеси.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может также содержать связующее. Связующие вещества обеспечивают формирование таблеток и гранул с желаемой или необходимой механической прочностью. Связующие вещества, которые подходят для использования в соответствии с настоящим изобретением, включают повидон, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и натрийкарбоксилметилцеллюлозу. Связующие вещества предпочтительно используются в количестве от 1% до 6% по массе от общей массы композиции.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может также содержать дополнительный разрыхлитель. Разрыхлители добавляют в композицию таблетки или капсулы, чтобы способствовать распаду таблетки/капсулы на более мелкие фрагменты в водной среде, тем самым увеличивая доступную площадь поверхности и способствуя более быстрому высвобождению активного фармацевтического ингредиента. Подходящие примеры разрыхлители для использования в соответствии с настоящим изобретением включают кросповидон, L-HPC (гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения), крахмалгликолят натрия, натрийкроскармеллозу и смеси любых вышеуказанных веществ. Дополнительные разрыхлители предпочтительно используются в количестве от 1% до 25% по массе от общей массы композиции; количество будет зависеть от размера таблетки и выбранного разрыхлителя. Предпочтительным дополнительным разрыхлителем является гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения в предпочтительном количестве от 15% до 25% по массе от общей массы композиции.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также может содержать смазывающее вещество. Смазывающие вещества обычно используются для уменьшения трения скольжения. В частности, для уменьшения трения на границе раздела между инкапсулируемой смесью и дозатором машины инкапсуляции. Подходящие смазывающие вещества для использования в соответствии с настоящим изобретением включают стеарат магния, стеариновую кислоту, бегенат глицерина, гидрогенизированное растительное масло, тальк и фумарат глицерина. Предпочтительным смазывающим веществом является тальк. Фармацевтическая композиция по изобретению может также содержать вещество, способствующее скольжению. Вещества, способствующие скольжению, увеличивают поток продукта за счет уменьшения трения между частицами. Подходящим примером является коллоидный диоксид кремния.

Смазывающие вещества и вещества, способствующие скольжению, предпочтительно используются в общем количестве от 0,05% до 5% по массе от общей массы композиции, предпочтительно от 1% до 5%.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, количество ленватиниба безилата в композиции зависит от пациента и состояния, подлежащего лечению. Фармацевтическая композиция может быть в форме твердой пероральной композиции, например, капсулы, пилюли, порошка или гранулы. В твердой пероральной композиции, ленватиниба безилат может быть смешан с одной или более добавками, такими как наполнители или экстендеры, или связующие, или смачивающие вещества, или вещества для улучшения распадаемости, или абсорбенты, или смазывающие вещества, или буферные вещества. Композиция в форме таблетки или драже, капсулы, пилюли или гранулы может иметь покрытие или оболочку, например, энтеросолюбильное или иное покрытие. Пероральная композиция может быть в форме пероральной эмульсии или раствора, или суспензии, или сиропа. Композиция может содержать подходящие добавки, такие как разбавитель(и) или смачивающее(ие) вещество(а), или эмульгирующее(ие) вещество(а), или суспендирующее(ие) вещество(а), или подсластитель(подсластители), или ароматизатор(ы). Примеры подходящей(их) добавки(добавок) известны специалистам в данной области.

Подходящая фармацевтическая композиция может быть в парентеральной форме, такой как инъекция или инфузия, или инъецируемое депо, или в липосомальной форме, содержащей фармацевтически приемлемые водные или неводные растворы или дисперсии или эмульсии. Фармацевтическая композиция также может быть в форме порошка для приготовления инъекции или инфузии. Композиция может дополнительно содержать добавки, такие как консервант(ы) или смачивающее(ие) вещество(а), или эмульгирующее(ие) вещество(а), или диспергирующее вещество(а), или антибактериальные или противогрибковые вещества. Примеры подходящей(их) добавки(добавок) известны специалистам в данной области.

Подходящая фармацевтическая композиция может иметь форму, подходящую для ректального или вагинального введения, дополнительно содержащую подходящую(ие) добавку(и). Примеры подходящей(их) добавки(добавок) известны специалистам в данной области.

В предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, в которой массовое отношение ленватиниба безилата и карбоната натрия составляет от 1:1,5 до 1:10, более предпочтительно от 1:2 до 1:7, наиболее предпочтительные диапазоны составляют от 1:3 до 1:5, содержит следующие ингредиенты, исходя из общей массы композиции:

а. Терапевтически эффективная доза ленватиниба безилата в количестве от 4% до 30% по массе, предпочтительно от 4% до 25% по массе;

b. Микрокристаллическая целлюлоза в количестве от 10 до 65%, от 20 до 65% по массе, более предпочтительно от 25 до 55% по массе, еще более предпочтительно от 27 до 45% по массе;

c. Карбонаты натрия, предпочтительно гидрокарбонат натрия, от 20 до 55% по массе, предпочтительно от 20 до 50% по массе, более предпочтительно от 25 до 50% по массе;

d. Необязательно, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения в количестве от 15% до 25% по массе;

е. Маннит в количестве от 7 до 18% по массе, предпочтительно от 5 до 10% по массе; и

f. От 1% до 5% по массе смазывающего вещества и вещества, способствующего скольжению, предпочтительно талька.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, терапевтически эффективная доза ленватиниба составляет 4 мг, 10 мг, 18 мг и 24 мг.

Композиции по настоящему изобретению могут быть получены прямым смешиванием или гранулированием ленватиниба безилата с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, необязательно с последующим инкапсулированием, с использованием оборудования и способов, хорошо известных специалисту в данной области.

В предпочтительном варианте осуществления, композицию получают путем гранулирования.

Гранулирование может осуществляться мокрым или сухим способом. При влажном гранулировании, в качестве жидкости для гранулирования используется вода или органические растворители или их смеси. Сухое гранулирование может быть выполнено с помощью процессов, известных как ударное уплотнение и/или вальцевание.

Фармацевтически приемлемые эксципиенты, используемые в соответствии с настоящим изобретением, можно использовать только внутригранулярно, только экстрагранулярно или в обоих формах.

В предпочтительном варианте осущствления, гранулы по настоящему изобретению получают способом влажной грануляции, включающим стадии:

а. Смешивание ленватиниба безилата и карбонатов натрия, предпочтительно NaHCO₃, причем массовое соотношение соли ленватиниба и карбонатов натрия составляет от 1:1,5 до 1:10, наиболее предпочтительные диапазоны составляют от 1:3 до 1:5;

b. Добавление одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов с образованием смеси;

c. Влажная грануляция полученной смеси;

d. Дополнительное смешивание полученного гранулята с одним или более дополнительными фармацевтически приемлемыми эксципиентами с образованием дополнительной смеси;

е. Необязательное инкапсулирование гранул.

Гранулы по настоящему изобретению обычно имеют распределение частиц по размеру D₅₀ от 200 до 350 мкм, более предпочтительно от 250 до 300 мкм.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей описанные выше грануляты в форме капсулы или таблетки, предпочтительно капсулы.

Описанные в настоящем документе фармацевтические композиции могут быть получены с использованием обычных способов и оборудования, хорошо известных в данной области.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению демонстрируют профиль растворения in vitro, при котором не меньше, чем 80% ленватиниба безилата высвобождается через пятнадцать минут, при исследовании растворения композиции в 900 мл 0,1н HCl (pH 1) с использованием аппарата II в соответствии с фармакопеей США при 50 об/мин при 37°C. Предпочтительно, по меньшей мере, 85% ленватиниба безилата высвобождается из фармацевтической композиции в течение пятнадцать минут. Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением биоэквивалентна коммерчески доступным капсулам с ленватинибом мезилата.

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.

ПРИМЕРЫ

Спектр XRPD кристаллической формы 1 получали с использованием следующих условий измерения:

Дифрактометр Bruker D8;

Параметр Значение 2θ диапазон 2-35° Размер шага 0,02° Время на шаг 1,5 с Напряжение 40 кВ Ток 40 мА Фокусирующая щель 0,2 мм Щель расходимости v20,0 Антирассеивающая щель v20,0 Вторичная щель Соллера 2,5° Скорость вращения 30 об/мин

Спектр XRPD кристаллической формы 2 получали с использованием следующих условий измерения:

Дифрактометр Panalytical Empyrean с Θ/2Θ-геометрией (режим передачи), оснащенный детектором PixCell 3D:

Исходный угол (2θ): 2,0° Конечный угол (2θ): 35,0° Размер шага: 0,026° Скорость сканирования: 0,0955°/сек Вид излучения: Cu Длины волн излучения: 1,5406Å (Kα1), используемый первичный монохроматор Щель расходимости: 1/2° Антирассеивающая щель: 1/2° Щель Соллера: 0,02 рад Щель детектора: 7,5 мм Скорость вращения: 30 об/мин

Диаграммы DSC получали при следующих условиях: 10°C/мин -> 250°C

Пример 1: Кристаллическая форма 1 ленватиниба безилата

Свободное основание ленватиниба в количестве 0,5 г суспендировали в 10 мл этанола. Смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником (80°C). К суспензии добавляли бензолсульфоновую кислоту (1 экв.) И кипятили с обратным холодильником в течение около 10 мин. К суспензии добавляли еще 20 мл этанола. Смесь медленно охлаждали до 25°C и перемешивали в течение около 20 ч. Твердое вещество фильтровали и сушили при температуре 25°C в течение 24 часов.

Порошковая дифрактограмма XRPD полученного твердого вещества представлена на фигуре 1, и диаграмма DSC полученного твердого вещества представлена на фигуре 2.

Пример 2: Кристаллическая форма 1 ленватиниба безилата

Свободное основание ленватиниба в количестве 2,73 г суспендировали в 175 мл метанола. Смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником (67°C). К суспензии добавляли около 1,2 г бензолсульфоновой кислоты в 10 мл метанола и кипятили с обратным холодильником в течение около 1-1,25 ч. Смесь медленно охлаждали до около 25°C и перемешивали в течение около 20,5 ч. Суспензию фильтровали через P3-стеклянный фильтр. Твердое вещество промывали метанолом и сушили воздухом при комнатной температуре.

Порошковая дифрактограмма XRPD полученного твердого вещества изображена на фигуре 3.

Пример 3: Кристаллическая форма 2 ленватиниба безилата

Свободное основание ленватиниба в количестве 0,5 г растворяли в 4 мл ДМСО при 65°C. К суспензии добавляли 0,185 г бензолсульфоновой кислоты в 0,5 мл ДМСО. Твердое вещество наблюдали через 10 минут. Смесь самопроизвольно охлаждали до 25°C и перемешивали в течение 1 часа. Затем твердое вещество фильтровали и сушили под вакуумом при 30°C в течение 24 часов.

Порошковая дифрактограмма XRPD полученного твердого вещества изображена на фигуре 4, и диаграмма DSC полученного твердого вещества изображена на фигуре 5.

Пример 4

Таблица 1. Фармацевтическая композиция препарата А.

Препарат A Компоненты мг/капсула % Ленватиниба безилат 13,71 13,71% Гидрокарбонат натрия 33,00 33,00% Маннитол 8,75 8,75% Микрокристаллическая целлюлоза 41,54 41,54% Тальк 3,00 3,00% Общая масса 100,00 100,00%

Отвешивали 5,48 г ленватиниба безилата, 13,2 г гидрокарбоната натрия, 3,50 г маннита и 16,62 г микрокристаллической целлюлозы и просеивали через сито с диаметром ячейки 0,8 мм для деагломерации материалов, а затем перемешивали в течение 10 минут при скорости 72 об/мин с получением в результате однородной смеси (1). Отвешивали 1,20 г талька и просеивали через сито с диаметром ячейки 0,5 мм, и затем смешивали с ранее полученной смесью (1) в течение 3 минут при 72 об/мин, в результате чего получали однородную смесь (2). Затем полученную смесь (2) инкапсулировали в твердые капсулы из гипромеллозы размером 4.

Изобретение относится к способу получения соли безилата ленватиниба в кристаллической форме 1, характеризующейся рентгеновской порошковой дифрактограммой (XRPD), содержащей пики при 4,9°, 11,2°, 17,1° и 24,6° градусов 2θ (±0,2 градуса 2θ), включающий суспендирование свободного основания ленватиниба с бензолсульфоновой кислотой в метаноле или этаноле, доведение смеси до кипения с обратным холодильником и охлаждение для выделения кристаллической формы 1 соли безилата ленватиниба. Технический результат – получение кристаллической соли безилата ленватиниба. 5 ил., 2 табл, 4 пр.

Способ получения соли безилата ленватиниба в кристаллической форме 1, характеризующейся рентгеновской порошковой дифрактограммой (XRPD), содержащей пики при 4,9°, 11,2°, 17,1° и 24,6° градусов 2θ (±0,2 градуса 2θ), включающий суспендирование свободного основания ленватиниба с бензолсульфоновой кислотой в метаноле или этаноле, доведение смеси до кипения с обратным холодильником и охлаждение для выделения кристаллической формы 1 соли безилата ленватиниба.