НОВЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ХИНОЛИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2008 года по МПК C07D215/56 C07D215/22 A61K31/47 A61P37/00 A61P29/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение имеет отношение к стабильным композициям, содержащим соль производного 3-хинолинкарбоксамида, к способам изготовления такой соли и способам изготовления твердой фармацевтической композиции с увеличенной стабильностью при длительном хранении при комнатной температуре.

Уровень техники

Производные 3-хинолинкарбоксамида раскрыты в американских патентах US Patent под номерами 4547511, 6077851, 6133285 и 6121287. Термин "производное 3-хинолинкарбоксамида", используемый в этом описании, означает недиссоциированную кислотную форму, в дальнейшем называемую нейтральной формой, соединения формулы (I), то есть форму, представленную формулой (I).

Неожиданно было обнаружено, что некоторые производные 3-хинолинкарбоксамида в нейтральной форме, раскрытые в американских патентах, указанных выше, в твердом состоянии подвержены химической деградации, в особенности, если они входят в состав фармацевтических композиций. Некоторые соли производных 3-хинолинкарбоксамида формулы (I) известны из указанных выше американских патентов. Однако ни одно из указанных выше патентных описаний не раскрывает доступного способа обеспечения производных 3-хинолинкарбоксамида формулы (I), подверженных деградации, в достаточно стабильной фармацевтической форме или даже не предполагает никаких преимуществ применения солевой формы производного 3-хинолинкарбоксамида в фармацевтической композиции.

Раскрытие изобретения

В соответствии с настоящим изобретением обеспечивается стабильная фармацевтическая композиция, которая содержит соль производного 3-хинолинкарбоксамида формулы (I) с одновалентным или поливалентным катионом, и способ получения указанной композиции. Способ включает создание капсулы или таблетки, содержащих соль производного 3-хинолинкарбоксамида и однородно распределенный щелочно-реакционный компонент, способный к нейтрализации любых протонов, диссоциирующих из эксципиентов, поддерживающий таким образом 3-хинолинкарбоксамид в форме соли формулы (II).

Альтернативно, способ включает создание капсулы или таблетки, содержащих соль производного 3-хинолинкарбоксамида, труднорастворимую в воде, и соль двухвалентного металла, способную к понижению диссоциации соли формулы (II) на ионы.

Щелочно-реакционный компонент настоящего изобретения типично представляет собой карбонат натрия, а соль с двухвалентным катионом металла типично представляет собой ацетат кальция. Твердая композиция настоящего изобретения включает фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как порошкообразные носители, связующие средства, дезинтегрирующие средства и смазывающие агенты.

Кроме того, изобретение обеспечивает способ изготовления кристаллической соли производного 3-хинолинкарбоксамида формулы (I) с противоионом, который представляет собой поливалентный катион металла.

Настоящее изобретение решает проблему тех производных 3-хинолинкарбоксамида, которые подвержены химической деградации в твердой фармацевтической композиции.

Осуществление изобретения

Некоторые производные 3-хинолинкарбоксамида в нейтральной форме, раскрытые в указанных выше американских патентах, подвержены химической деградации в твердом состоянии и, в особенности, если они входят в состав фармацевтических композиций. Основная цель настоящего изобретения состоит в преодолении этой проблемы стабильности. Решение указанной проблемы стабильности, предлагаемое настоящим изобретением, основано на удивительном и неожиданном открытии того, что форма в виде соли соединения формулы (I) обладает повышенной химической стабильностью по сравнению с нейтральной формой указанного соединения.

Схема 1. Образование кетена

Деградация соединений формулы (I) была внимательно изучена. Авторы настоящего изобретения показали, что анилиновая часть соединения формулы (I) неожиданно отщепляется, и образуется чрезвычайно реакционноспособный кетен. Кетен быстро реагирует, например, с соединениями ROH.

При хранении без каких-либо специальных предосторожностей некоторые производные 3-хинолинкарбоксамида формулы (I) подвергаются деградации с неприемлемой скоростью. При хранении в ускоренных условиях распада, то есть при 40°С и относительной влажности около 75%, деградация некоторых производных 3-хинолинкарбоксамида может превышать 2% в течение 6 месяцев (таблица 1). Хотя скорость разложения производных 3-хинолинкарбоксамида формулы (I) в условиях нормального хранения ниже, тем не менее, желательно получить физическую форму производного 3-хинолинкарбоксамида, которая демонстрирует улучшенную стабильность.

Удивительным и неожиданным образом было обнаружено, что производные 3-хинолинкарбоксамида формулы (I) после превращения в форму соли с одновалентным или поливалентным катионом металла формулы (II) обладают повышенной стабильностью по сравнению с соответствующей нейтральной формой 3-хинолинкарбоксамидов формулы (I):

где n представляет собой целое число 1, 2 или 3;

Аⁿ⁺ представляет собой моно- или поливалентный катион металла, выбранный из Li⁺, Na⁺, К⁺, Mg²⁺, Са²⁺, Mn²⁺, Cu²⁺, Zn²⁺, Al³⁺ и Fe³⁺;

R представляет собой линейный или разветвленный С₁-С₄-алкил или -алкенил или циклический С₃-С₄-алкил;

R5 представляет собой линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С₁-С₄-алкил или -алкенил, циклический С₃-С₄-алкил, линейный или разветвленный С₁-С₄-алкилтио, циклический С₃-С₄-алкилтио, линейный или разветвленный С₁-С₄-алкилсульфинил, циклический С₃-С₄-алкилсульфинил, фтор-, хлор-, бром-, трифторметил или трифторметокси и

R6 представляет собой водород; или

R5 и R6 вместе представляют собой метилендиокси;

R' представляет собой водород, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С₁-С₄-алкил или -алкенил или циклический С₃-С₄-алкил, линейный или разветвленный С₁-С₄-алкокси, циклический С₃-С₄-алкокси, фтор-, хлор-, бром- или трифторметил и

R" представляет собой водород, фтор- или хлор- при условии, что R" представляет собой фтор- или хлор-, только если R' представляет собой фтор- или хлор-.

В предпочтительную группу солей 3-хинолинкарбоксамидов формулы (II) входят те, где Аⁿ⁺ является Li⁺, Na² и Са²⁺.

В другую предпочтительную группу солей 3-хинолинкарбоксамида формулы (II) входят те соли, которые труднорастворимы в воде, включая соли Са²⁺, Zn²⁺ и Fe³⁺.

Соль формулы (II) 3-хинолинкарбоксамида получают с помощью реакции 3-хинолинкарбоксамида формулы (I) с солью моно- или поливалентного металла. Примеры таких солей и условия реакции приведены ниже. В общих чертах, растворимость в воде солей формулы (II) выше у солей с моновалентными катионами, например натриевой или калиевой соли, чем у солей с поливалентными катионами, например кальциевой, цинковой медной (II) или железной (III) соли. В качестве примера, натриевые соли легко растворимы в воде, но они обладают ограниченной растворимостью в менее полярных растворителях, например в хлороформе. В противоположность этому, соль железа (III) почти нерастворима в воде, но обладает высокой растворимостью в хлороформе и низкой растворимостью в метаноле. При использовании исключительно водного растворителя для осаждения поливалентной соли, например кальциевой соли формулы (II), может образоваться аморфный осадок из-за его очень низкой растворимости в воде. Однако при повышении температуры и добавлении смешиваемого с водой органического растворителя, например, этанола, в котором соль до некоторой степени имеет более высокую, но все еще ограниченную растворимость, может выпасть в осадок кристаллическое соединение. Чтобы гарантировать получение кристаллических соединений, предпочтительно используют смесь воды и этанола, содержащую 10-95% этанола. В таких смесях размер частиц в осадке зависит от температуры реакции, более высокая температура ведет к образованию более крупных кристаллов. Температура реакции может варьироваться от 0°С до температуры дефлегмации. Альтернативно, кристаллическую соль можно получить из аморфной соли с помощью смешивания с растворителем, в котором кристаллическое соединение имеет ограниченную растворимость, как показано в примерах 4 и 7.

Стабильность при хранении соединения формулы (II) значительно улучшена. Это очевидно из сравнения N-этил-N-фенил-5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамида (названного в дальнейшем соединением А) с натриевой солью N-этил-N-фенил-5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамида (названной в дальнейшем натриевой солью соединения А). В то время как при 40°С и относительной влажности 75% менее чем 0,01% натриевой соли соединения А в твердом состоянии превращается в продукты деградации за период в 24 месяца, 0,31% соединения А разрушается в течение периода в 6 месяцев. Другим примером производного 3-хинолинкарбоксамида, подверженного деградации, является N-этил-N-фенил-5-этил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамид (названный в дальнейшем соединением В), смотри таблицу 1.

Таблица 1Стабильность производных 3-хинолинкарбоксамида. Условия хранения: +40°С/75% относительной влажностиСоединениеДеградация¹Срок хранения²А0,31%>6 месяцевНатриевая соль А<0,01%³>6 месяцевВ2,0%<1 месяца¹Деградацию оценивали как процент увеличения содержания родственных соединений через 6 месяцев хранения.² Сроки хранения означают, как долго можно хранить соединение в данных условиях без деградации, превышающей 0,5%.³Тот же самый результат получили после 24 месяцев хранения,

Как правило, любая тенденция к нестабильности усиливается, если соединение формулы (II) смешивают в композицию с различными эксципиентами. Это подтверждено результатами изучения совместимости, сравнивающими соединение А с натриевой солью соединения А, приведенными в таблице 2. Ясно, что форма в виде соли является предпочтительной в качестве лекарственной субстанции в любой двойной смеси указанного соединения.

Таблица 2Изучение совместимости, сравнивающее соединение А с натриевой солью соединения А. Образцы представляют собой двойные смеси (1:1) эксципиента и тестируемого соединения. Условия хранения: +40°С/75% относительной влажностиЭксципиентДеградация¹ (соединение А)Деградация¹ (натриевая соль соединения А)Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH-101)1,1%0,31%Кукурузный крахмал0,41%0,05%Маннит (Pearlitol 200SD)0,45%0,05%Коллоидный кремнезем (Aerosil 200)20%1,5%¹Деградацию оценивали как процент увеличения содержания родственных соединений через 6 месяцев хранения.

Указанная натриевая соль при включении в традиционную твердую фармацевтическую композицию, однако все еще разрушается с неприемлемой скоростью с уровнем продуктов деградации, превышающим 5% за 6 месяцев при хранении при +40°С и относительной влажности около 75% (таблица 3). Такой уровень считается проблематичным. Считают, что приемлемый уровень деградации в этих условиях составляет менее чем 0,5% разрушения после 6 месяцев хранения. Этот предел считают показательным для хранения в течение 3 лет при комнатной температуре. С другой стороны, традиционная твердая фармацевтическая композиция с щелочно-реакционным компонентом также демонстрирует неприемлемую скорость деградации. Решающей стадией является получение равномерного распределения соли формулы (II), щелочно-реакционного компонента и всех фармацевтически приемлемых эксципиентов на молекулярном уровне.

Таблица 3Данные по стабильности для различных композиций натриевой соли соединения АКомпозицияУсловия храненияДеградация¹Сроки хранения²Водный раствор³От +2°С до 8°С<0,01%>6 месКомпозиция в форме традиционных таблеток⁴ (для сравнения)+40°С/75% относительной влажности6,8%<0,5 месКомпозиция в форме традиционных таблеток с щелочно-реакционным компонентом⁵ (для сравнения)+40°С/75% относительной влажности0,64%⁷1 месПример 10⁶ (настоящее изобретение)+40°/75% относительной влажности0,16%>6 мес¹Деградацию оценивали как процент увеличения содержания родственных соединений через 6 месяцев хранения.²Сроки хранения означают, как долго можно хранить соединение в данных условиях без деградации, превышающей 0,5%.³Композиция: натриевая соль соединения А 1 мг, гидроокись натрия 0,112 мг, вода для инъекции до 1 мл, рН доводили до 7,5.⁴композиция: натриевая соль соединения А 0,3 мг (0,19%), микрокристаллическая целлюлоза 49,8%, моногидрат лактозы 48,5%, натриевая соль кроскармелозы 0,5%, стеарилфумарат натрия 1%.⁵ Композиция: в соответствии с примером 10.⁶ Образование родственных соединений через 2 месяца хранения.

Настоящее изобретение обеспечивает композиции производного 3-хинолинкарбоксамида в форме соли, такие композиции, которые демонстрируют улучшенную стабильность при хранении, что позволяет разрабатывать новые фармацевтические композиции 3-хинолинкарбоксамида с усиленной стабильностью при долговременном хранении, т.е. при хранении, по меньшей мере, в течение 3 лет при комнатной температуре.

В этом описании выражение «производное 3-хинолинкарбоксамида, подверженное деградации» означает соединение с индексом реакционной способности >1,0 (смотри ниже подраздел «Пример 1. Исследование скорости деградации»). Механистические исследования деградации кетена показали, что деградация включает в себя внутримолекулярный перенос енольного протона в 4-положении хинолинового кольца на атом азота 3-карбоксамидной части молекулы (схема 1). Предполагается, что стабильная лекарственная форма соединения формулы (I) может быть получена, если указанное соединение превращается в форму соли формулы (II). Однако, несмотря на увеличенную химическую стабильность указанной соли в твердом состоянии, уровень стабильности в традиционной твердой лекарственной форме солей формулы (II) остается еще неприемлемым. В настоящее время предполагают, что причина нестабильности солей формулы (II) в традиционных твердых лекарственных формах связана с обменом противоиона на протон, связанный с конформацией соли в твердом состоянии.

Исследование с помощью рентгеновских лучей натриевой соли соединения А показало, что конформация твердой соли такова, что экзоциклическая карбонильная группа отклонена от енолятного атома кислорода в 4-положении. Это приводит к открытому пути между атомом азота 3-карбоксамидной части молекулы и атомом енолятного натрия в 4-положении. Без намерения связать с какой-либо теорией действия, предполагают, что это конформационное свойство солей формулы (II) приводит к неприемлемой скорости деградации в традиционных твердых дозировочных формах после того, как противоион соли обменивается на протон, доступный из эксципиентов.

Из того, что было сказано о свойствах стабильности производных 3-хинолинкарбоксамида, ясно, что стабильную дозировочную форму соединения формулы (I) получают, если указанное соединение существует и остается в форме соли формулы (II). Для клинического применения соль формулы (II) настоящего изобретения, т.е. активный ингредиент, подходящим образом включают в рецептуру фармацевтических твердых композиций для перорального способа введения. Тщательное предупреждение любого превращения указанной соли в нейтральную форму должно привести к улучшенной стабильности указанных солей в процессе изготовления и в процессе хранения фармацевтической композиции. Примерами таких композиций являются таблетки и капсулы. Обычно количество активного ингредиента приблизительно составляет от 0,01 до 10% по весу от всей композиции, предпочтительно от 0,1 до 2% по весу композиции.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит соль формулы (II) вместе с, по меньшей мере, одним компонентом, ингибирующим деградацию активного ингредиента, и фармацевтически приемлемые эксципиенты. Эти композиции являются объектом настоящего изобретения.

В одном из воплощений настоящего изобретения композиция включает щелочно-реакционный компонент, который нейтрализует протоны. Количество щелочного реакционного компонента зависит от свойств указанного щелочно-реакционного компонента и приблизительно составляет от 0,1 до 99% по весу композиции, предпочтительно от 1 до 20%. Значение рН специфической композиции измеряют после добавления к 2 г композиции 4 г деионизованной воды, и затем измеряют рН полученной суспензии. Значение рН предпочтительно должно быть выше 8. Подходящие щелочно-реакционные компоненты выбирают из натриевых, калиевых, кальциевых и алюминиевых солей уксусной, угольной, лимонной, фосфорной, серной кислоты или других подходящих слабых неорганических или органических кислот.

В другом воплощении композиция включает соль двухвалентного катиона металла, предпочтительно ацетат кальция и кальциевую соль формулы (II). Может быть использована любая другая соль двухвалентного металла, пригодная с точки зрения намеченного применения композиции, например соль цинка или магния. Количество указанной соли примерно составляет от 1 до 99% по весу композиции в зависимости от выбранной соли. Предполагается, что добавление соли, содержащей двухвалентный катион металла, к фармацевтической композиции должно снизить диссоциацию соли формулы (II) на ионы. Соль формулы (II), в состав которой входит двухвалентный противоион металла, обладает ограниченной растворимостью. Таким образом, протонирование аниона соли формулы (II) подавляется, что приводит к повышенной стабильности.

Композиции и фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (II), описанные выше, изготавливают, как описано ниже в тексте.

При приготовлении фармацевтических композиций в форме единичных дозировок для перорального приема внутрь соединение (II) смешивают с солью двухвалентного катиона металла и традиционными фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Подходящие эксципиенты могут быть выбраны, но не ограничиваются только ими, из твердых порошковых носителей, например маннита, микрокристаллической целлюлозы, гидрофосфата кальция, сульфата кальция и крахмала; из связывающих соединений, например поливинилпирролидона, крахмала и гидроксипропилметилцеллюлозы; дезинтегрирующих соединений, например натриевой соли кроскармелозы, натриевой соли гликолята крахмала и поливинилпирролидона, а также из смазывающих агентов, например стеарата магния, стеарилфумарата натрия, талька и гидрогенизированного растительного масла, такого как Sterotex NF. Затем смесь обрабатывают для получения таблеток или гранул для капсул.

В соответствии с одним из аспектов настоящее изобретение обеспечивает способ получения таблетки, включающей в качестве активного ингредиента производное 3-хинолинкарбоксамида с улучшенной химической стабильностью; в этом способе изготавливают основу таблетки, содержащую соль формулы (II) и щелочно-реакционный компонент или соль двухвалентного катиона металла, а также подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты. Решающей стадией является получение основы таблетки с равномерным распределением на молекулярном уровне щелочно-реакционного компонента для нейтрализации всех протонов, диффундирующих из фармацевтических эксципиентов, или соли двухвалентного катиона металла для подавления диссоциации на ионы соли формулы (II).

Способы изготовления таблетки настоящего изобретения включают следующее:

а) основу таблетки, содержащую кальциевую соль формулы (II), изготавливают с помощью распыления раствора ацетата кальция в смесь кальциевой соли формулы (II) и фармацевтически приемлемых эксципиентов; гранулирования смеси до подходящей консистенции, высушивания и затем прессования гранулята; или

б) основу таблетки, содержащую соль формулы (II), труднорастворимую в воде, изготавливают с помощью распыления раствора щелочно-реакционного компонента в смесь фармацевтически приемлемых эксципиентов, гранулирования смеси до подходящей консистенции, высушивания, смешивания с кристаллической солью формулы (II), труднорастворимой в воде, и затем прессованием полученной смеси; или

в) основу таблетки, содержащую литиевую, натриевую или калиевую соль формулы (II), изготавливают с помощью распыления раствора соли формулы (II) и щелочно-реакционного компонента в смесь фармацевтически приемлемых эксципиентов, гранулирования смеси до подходящей консистенции, высушивания и затем прессования гранулята; или

г) при необходимости перед прессованием к грануляту можно добавлять смазывающее вещество; и

д) при необходимости к указанной основе добавляют покрывающий слой, используя традиционные фармацевтические покрывающие эксципиенты.

Предпочтительный способ изготовления таблетки настоящего изобретения состоит в следующем:

е) основу таблетки, содержащую натриевую соль формулы (II), изготавливают с помощью распыления раствора натриевой соли формулы (II) и щелочно-реакционного компонента в смесь фармацевтически приемлемых эксципиентов, гранулирования смеси до подходящей консистенции, высушивания и затем прессования гранулята. При необходимости перед прессованием к грануляту можно добавлять смазывающее вещество, и к указанной основе при необходимости добавляют покрывающий слой, используя традиционные фармацевтические покрывающие эксципиенты.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение обеспечивает способ получения капсулы, включающей в качестве активного ингредиента производное 3-хинолинкарбоксамида с улучшенной химической стабильностью.

Способы изготовления капсулы настоящего изобретения представляют собой следующее:

ж) смесь, содержащую кальциевую соль формулы (II), изготавливают с помощью распыления раствора ацетата кальция в смесь кальциевой соли формулы (II) и фармацевтически приемлемых эксципиентов, гранулирования смеси до подходящей консистенции и последующего высушивания гранулята; или

з) смесь, содержащую соль формулы (II), труднорастворимую в воде, изготавливают с помощью распыления раствора щелочно-реакционного компонента в смесь фармацевтически приемлемых эксципиентов, гранулирования смеси до подходящей консистенции, высушивания гранулята и смешивания с кристаллической солью формулы (II), труднорастворимой в воде; или

и) смесь, содержащую литиевую, натриевую или калиевую соль формулы (II), более предпочтительно натриевую соль, изготавливают с помощью распыления раствора соли формулы (II) и щелочно-реакционного компонента в смесь фармацевтически приемлемых эксципиентов, гранулирования смеси до подходящей консистенции и последующего высушивания гранулята;

к) при необходимости к смеси можно добавлять смазывающее вещество; и

л) полученной смесью заполняют твердые желатиновые капсулы.

Альтернативный способ получения соли формулы (II), которая затем должна быть легко растворима в воде, состоит в растворении соответствующего соединения формулы (I) в нейтральной форме в растворе щелочно-реакционного компонента, например карбоната натрия, для получения таким образом соли формулы (II) in situ, и затем следуют стадии способов, описанных выше.

Примеры

Примеры, представленные ниже, даны с целью проиллюстрировать изобретение без ограничения его объема.

Пример 1

Исследование скорости деградации

Скорость деградации, в дальнейшем называемую индексом реакционной способности, соединения формулы (I) определяли в растворе. Роквинимекс (Merck Index 12th Ed., No. 8418; Linomide®, LS2616, N-метил-N-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамид) выбрали в качестве эталонного соединения с индексом реакционной способности, принятым за 1,0. Была выбрана среда с 1% 0,01 М соляной кислоты в н-пропаноле. Температура реакции находилась в диапазоне от 45 до 60°С. К раствору н-пропанола добавляли производное 3-хинолинкарбоксамида формулы (I). В реакции соединение переводится в н-пропиловый эфир. Реакцию останавливают через 0, 2 и 4 часа и проводят анализ с помощью ВЭЖХ с использованием УФ-детекции. Для оценки индекса реакционной способности использовали исчезновение производного 3-хинолинкарбоксамида, а в качестве альтернативного определения можно также использовать образование н-пропилового эфира. Индекс реакционной способности, равный 1,0, соответствует скорости деградации, составляющей 13% в час при 60°С, индекс реакционной способности, равный 2,0, соответствует скорости деградации, составляющей 26% в час, и т.д. Индексы реакционной способности некоторых соединений формулы (I) приведены в таблице 4.

Таблица 4Индекс реакционной способности соединений формулы (I)СоединениеСтруктура относительно соединения (I)Индекс реакционной способностиR5, R6R', R''RРоквинимексННметил1,0 (по определению)А5-хлорНэтил3,1В5-этилНэтил4,6С5-хлор2,4-F₂метил2,6D5-метил4-CF₃метил>10Е5,6-метилендиоксиНэтил2,9F5-метилтиоНэтил>10

Соединение А представляет собой N-этил-N-фенил-5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамид.

Соединение В представляет собой N-этил-N-фенил-5-этил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамид.

Соединение С представляет собой N-метил-N-(2,4-дифторфенил)-5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамид.

Соединение D представляет собой N-метил-N-(4-трифторфенил)-1,2-дигидро-1,5-диметил-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамид.

Соединение Е представляет собой N-этил-N-фенил-5,6-метилендиокси-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамид.

Соединение F представляет собой N-этил-N-фенил-5-метилтио-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамид.

Следующие детализированные примеры 2-7 служат иллюстрацией способа изготовления соединений формулы (II), которые применяются в фармацевтических композициях в соответствии с настоящим изобретением.

Пример 2

Натриевая соль N-этил-N-фенил-5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамида

N-этил-N-фенил-5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамид (28 ммолей, 10,0 г) суспендировали в 99,5%-ном этаноле (150 мл) и добавляли 5 М водный раствор гидроокиси натрия (28,4 ммоля, 5,68 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Полученный кристаллический осадок отделяли фильтрованием, дважды быстро промывали холодным этанолом (2×150 мл) и сушили при пониженном давлении над P₂O₅ для получения соединения, указанного в заголовке (9,5 г, выход - 90%). Аналитические расчеты для C₁₉H₁₆ClN₂O₃Na: С, 60,2; Н, 4,26; N, 7,40. Найдено С, 60,4; Н, 4,20; N, 7,32.

Растворимость в воде при комнатной температуре была 138 мг/мл.

Пример 3

Кальциевая соль N-этил-N-фенил-5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамида

Натриевую соль N-этил-N-фенил-5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1 -метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамида (2,63 ммоля, 1,0 г) растворяли в смеси этанола (10,5 мл) и воды (5,3 мл). Раствор нагревали до 70°С и добавляли раствор гидрата ацетата кальция в воде (1 М раствор, 1,05 эквив., 1,38 ммоля, 1,38 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 30 минут, затем охлаждали и кристаллы отделяли фильтрованием, промывали водой и высушивали при пониженном давлении (966 мг, выход - 98%). Аналитические расчеты для С₃₈Н₃₂Cl₂N₄O₆Са: С, 60,7; Н, 4,29; N, 7,45. найдено С, 60,5; Н, 4,34; N, 7,41.

Растворимость в воде при комнатной температуре была около 1,0 мг/мл. Эту соль считали труднорастворимой в воде.

Пример 4

Железная (III) соль N-этил-N-фенил-5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамида

Натриевую соль N-этил-N-фенил-5-хлор-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамида (5,0 г, 13,2 ммоля) растворяли в воде (80 мл) при 40°С и добавляли хлороформ (100 мл). Добавляли пентагидрат сульфата железа (III) (0,95 эквив., 2,09 ммоля, 1,023 г), растворенный в воде (30 мл). Двухфазную систему энергично перемешивали и рН водной фазы доводили до 8 с помощью 1 М NaOH. Отделяли темно-красную органическую фазу, высушивали над сульфатом натрия и удаляли растворители, чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде красной аморфной стекловидной массы (4,22 г, выход - 85%). MS-ESI: m/z 1122 [МН]+. Стекловидную массу растворяли в метаноле, происходило образование красных кристаллов указанного в заголовке соединения. Кристаллы отфильтровывали, промывали метанолом и сушили при пониженном давлении для получения указанного в заголовке соединения (3,96 г, выход - 80%). Аналитические расчеты для соединения С₅₇Н₄₈Н₆O₉Cl₃Fe: С, 61,0; Н, 4,31; N, 7,48. Найдено С, 62,7; H, 4,37; N, 7,27. ЭДТА-титрометрическое определение железа (III) дало содержание 4,90% (теоретическое содержание составляет 4,97%).

Пример 5

Литиевая соль N-этил-N-фенил-5-этил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамида

N-этил-N-фенил-5-этил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамид (4,39 ммоля, 1,539 г) суспендировали в этаноле (7,5 мл) и добавляли раствор гидрата гидроокиси лития (1,05 эквив., 4,61 ммоля, 195 мг), растворенного в воде (1,5 мл). Смесь перемешивали в течение 4 часов и добавляли этилацетат (30 мл). После перемешивания в течение 1 часа кристаллы отфильтровывали, промывали этилацетатом и сушили при пониженном давлении для получения указанного в заголовке продукта (1,31 г, выход - 84%). Аналитические расчеты для C₂₁H₂₁N₂O₃Li: С, 70,8; Н, 5,94; N, 7,86. Найдено С, 70,5; Н, 5,22; N, 8,01.

Растворимость в воде при комнатной температуре была 18 мг/мл.

Пример 6

Кальциевая соль N-этил-N-фенил-5-этил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамида

N-этил-N-фенил-5 -этил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамид (5,0 г, 14,2 ммоля) растворяли в смеси 1 М NaOH (14,26 ммоля, 14,26 мл) и этанола (30 мл) и рН доводили до 7,5. Раствор нагревали до 70°С и по каплям добавляли гидрат ацетата кальция (1,05 эквив., 7,5 ммоля, 1,335 г) в воде (7 мл) в течение 5 минут. Нагревание прекращали и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, кристаллы отфильтровывали, промывали смесью этанол/вода 1/1 и сушили при пониженном давлении для получения указанного в заголовке соединения (5,16 г, выход - 98%). Аналитические расчеты для С₄₂Н₄₂N₄O₆Са: С, 68,3; Н, 5,73; N, 7,58. Найдено С, 68,4; Н, 5,72; N, 7,63. ЭДТА-титрометрическое определение кальция дало содержание, составляющее 5,42% (теоретическое содержание - 5,42%).

Растворимость в воде при комнатной температуре была 0,3 мг/мл.

Пример 7

Цинковая соль N-этил-N-фенил-5-этил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамида

N-этил-N-фенил-5-этил-1,2-дигидро-4-гидрокси-1 -метил-2-оксо-3-хинолинкарбоксамид (1,0 г, 2,85 ммоля) растворяли в смеси 1 М NaOH (2,95 ммоля, 2,95 мл) и этанола (6,0 мл). Добавляли хлороформ (20 мл) и воду (40 мл), а затем добавляли безводный ацетат цинка (3,0 ммоля, 660 мг). Двухфазную смесь энергично перемешивали в течение 10 минут, отделяли органическую фазу, сушили над сульфатом натрия и выпаривали растворители. Остаток рекристаллизовывали из метанола для получения указанного в заголовке соединения (823 мг, выход - 76%). Аналитические расчеты для C₄₂H₄₂N₄O₆Zn: С, 66,01; Н, 5,54; N, 7,33. Найдено С, 65,4; Н, 5,68; N, 7,29. ЭДТА-титрометрическое определение цинка дало содержание, составляющее 8,45% (теоретическое содержание - 8,56%).

Растворимость в воде при комнатной температуре была 0,3 мг/мл.

Пример 8

Описание изготовления

Получали фармацевтическую композицию в форме капсул в соответствии с настоящим изобретением, имеющую следующий состав:

 0,17%-ный гранулят Твердые эксципиентыМаннит
Карбонат натрия96,8%
3,00%Гранулирующая жидкостьНатриевая соль соединения А¹0,18%Карбонат натрия0,03%Вода (13,3% от твердых эксципиентов)неприменимо² Капсулы Итоговая смесь0,17%-ный гранулят натриевой соли соединения А99,0%Стеарилфумарат натрия1,00%¹ Соединение, указанное выше, можно заменить на другое соединение настоящего изобретения.
² Воду удаляют в процессе сушки.

Натриевую соль соединения А растворяли в водном карбонате натрия и подвергали влажному гранулированию с маннитом и дополнительным карбонатом натрия. На стадии гранулирования присутствовали все эксципиенты, необходимые для заполнения капсул, за исключением смазывающего вещества. Полученные гранулы сушили с помощью общепринятых способов и пропускали через сито с подходящим размером. Высушенные гранулы тщательно смешивали со стеарилфумаратом натрия и полученной смесью заполняли капсулы. Капсулы содержали подходящие количества активного ингредиента.

Пример 9

Описание изготовления

Получали фармацевтическую композицию в форме капсул в соответствии с настоящим изобретением, имеющую следующий состав:

 0,18%-ный гранулят Твердые эксципиентыКальциевая соль соединения В¹⁾0,19% Маннит65,0% Микрокристаллическая целлюлоза32,0%Гранулирующая жидкостьАцетат кальция3,00% Вода (50,0% от твердых эксципиентов)неприменимо²¹Соединение, указанное выше, можно заменить на другое соединение настоящего изобретения.²Воду удаляют в процессе сушки.

Получали первичную смесь кальциевой соли соединения В, маннита и микрокристаллической целлюлозы. Первичную смесь подвергали влажному гранулированию с помощью водного раствора ацетата кальция. На стадии гранулирования присутствовали все эксципиенты, необходимые для заполнения капсул. Полученные гранулы сушили с помощью общепринятых способов и пропускали через сито с подходящими размерами. Сухими гранулами заполняли капсулы. Капсулы содержали подходящие количества активного ингредиента.

Пример 10

Описание изготовления

Получали фармацевтическую композицию в форме таблеток в соответствии с настоящим изобретением, имеющую следующий состав:

 0,19%-ный гранулят Твердые эксципиентыМаннит30,0% Пептизированный крахмал66,8% Карбонат натрия2,84%Гранулирующая жидкостьНатриевая соль соединения А¹0,20% Карбонат натрия0,20% Вода (35,8% от твердых эксципиентов)неприменимо² 0,19%-ный гранулят натриевой соли соединения А93,1% Стеарилфумарат натрия0,94%Покрывающая суспензия Opadry 03B28796 White6,00%¹Соединение, указанное выше, можно заменить на другое соединение настоящего изобретения.² Воду удаляют в процессе сушки.

Натриевую соль соединения А растворяли в водном карбонате натрия и подвергали влажному гранулированию с маннитом, пептизированным крахмалом и дополнительным карбонатом натрия. На стадии гранулирования присутствовали все эксципиенты, необходимые для получения таблеток, за исключением смазывающего вещества. Полученные гранулы сушили с помощью общепринятых способов и пропускали через сито с подходящими размерами. Высушенные гранулы тщательно смешивали со стеарилфумаратом натрия и полученную смесь прессовали в таблетки. Таблетки покрывали пленкой Opadry 03B28796 White. Таблетки содержали подходящие количества активного ингредиента.

Пример 11

Описание изготовления

Получали фармацевтическую композицию в форме таблеток в соответствии с настоящим изобретением, имеющую следующий состав:

 0,18%-ный гранулят Твердые эксципиентыМаннит32,0% Микрокристаллическая целлюлоза65,8%Гранулирующая жидкостьНатриевая соль соединения А¹0,20% Карбонат натрия0,20% Гидрокарбонат натрия1,80% Вода (50,0% от твердых эксципиентов)неприменимо² Таблетки  0,18%-ный гранулят натриевой соли соединения А99,0% Стеарилфумарат натрия1,00%

¹Соединение, указанное выше, можно заменить на другое соединение настоящего изобретения. ²Воду удаляют в процессе сушки. 

Натриевую соль соединения А растворяли в водном растворе смеси карбонат натрия/гидрокарбонат натрия и подвергали влажному гранулированию с маннитом и микрокристаллической целлюлозой. На стадии гранулирования присутствовали все эксципиенты, необходимые для получения таблеток, за исключением смазывающего вещества. Полученные гранулы сушили с помощью общепринятых способов и пропускали через сито с подходящими размерами. Высушенные гранулы тщательно смешивали со стеарилфумаратом натрия и полученную смесь прессовали в таблетки. Таблетки содержали подходящие количества активного ингредиента.

Пример 12

Описание изготовления

Получали фармацевтическую композицию в форме таблеток в соответствии с настоящим изобретением, имеющую следующий состав:

 0,18%-ный гранулят Твердые эксципиентыМаннит48,5% Дигидрат сульфата кальция48,3% Карбонат натрия3,02%Гранулирующая жидкостьНатриевая соль соединения А¹0,19% Карбонат натрия0,01% Вода (6,7% от твердых эксципиентов)неприменимо² Таблетки  0,18%-ный гранулят натриевой соли соединения А99,0% Стеарилфумарат натрия1,00%¹Соединение, указанное выше, можно заменить на другое соединение настоящего изобретения.²Воду удаляют в процессе сушки.

Натриевую соль соединения А растворяли в водном растворе карбоната натрия и подвергали влажному гранулированию с маннитом, дигидратом сульфата кальция и дополнительным карбонатом натрия. На стадии гранулирования присутствовали все эксципиенты, необходимые для получения таблеток, за исключением смазывающего вещества, и полученные гранулы сушили с помощью общепринятых способов. Высушенные гранулы тщательно смешивали со стеарилфумаратом натрия и полученную смесь прессовали в таблетки. Таблетки содержали подходящие количества активного ингредиента.

Изобретение относится к новой кристаллической соли формулы (II)

где n представляет собой целое число 2 или 3; Аⁿ⁺ представляет собой поливалентный катион металла, выбранный из Mg²⁺, Са²⁺, Mn²⁺, Cu²⁺, Zn²⁺, Al³⁺ и Fe³⁺; R представляет собой линейный или разветвленный С₁-С₄-алкил или -алкенил или циклический С₃-С₄-алкил; R5 представляет собой линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С₁-С₄-алкил или -алкенил, циклический С₃-С₄-алкил, линейный или разветвленный С₁-С₄-алкилтио, циклический С₃-С₄-алкилтио, линейный или разветвленный С₁-С₄-алкилсульфинил, циклический С₃-С₄-алкилсульфинил, фтор-, хлор-, бром-, трифторметил или трифторметокси и R6 представляет собой водород; или R5 и R6 вместе представляют собой метилендиокси; R' представляет собой водород, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С₁-С₄-алкил или -алкенил, циклический С₃-С₄-алкил, линейный или разветвленный С₁-С₄-алкокси, циклический С₃-С₄-алкокси, фтор-, хлор-, бром- или трифторметил; и R'' представляет собой водород, фтор- или хлор- при условии, что R'' представляет собой фтор- или хлор- только в том случае, если R' представляет собой фтор- или хлор-. Изобретение также относится к стабильной твердой фармацевтической композиции, к способам стабилизации соли формулы (II), а также к способу получения кристаллической соли формулы (II). Технический результат - получение новой кристаллической соли формулы (II), обладающей повышенной стабильностью. 6 н. и 12 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. Стабильная твердая фармацевтическая композиция, по существу, состоящая из эффективного количества соли формулы (II)

где n представляет собой целое число 1, 2 или 3;

Аⁿ⁺ представляет собой моно- или поливалентный катион металла, выбранный из Li⁺ _, Na⁺, К⁺, Mg²⁺, Са²⁺, Mn²⁺, Cu²⁺, Zn²⁺, Al³⁺ и Fe³⁺;

R представляет собой линейный или разветвленный С₁-С₄-алкил или -алкенил или циклический С₃-С₄-алкил;

R5 представляет собой линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С₁-С₄-алкил или -алкенил, циклический С₃-С₄-алкил, линейный или разветвленный С₁-С₄-алкилтио, циклический С₃-С₄-алкилтио, линейный или разветвленный С₁-С₄-алкилсульфинил, циклический С₃-С₄-алкилсульфинил, фтор-, хлор-, бром-, трифторметил или трифторметокси; и

R6 представляет собой водород; или

R5 и R6 вместе представляют собой метилендиокси;

R' представляет собой водород, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С₁-С₄-алкил или -алкенил, циклический С₃-С₄-алкил, линейный или разветвленный С₁-С₄-алкокси, циклический С₃-С₄-алкокси, фтор-, хлор-, бром- или трифторметил; и R'' представляет собой водород, фтор- или хлор- при условии, что R'' представляет собой фтор- или хлор- только в том случае, если R' представляет собой фтор- или хлор-;

щелочно-реакционный компонент, поддерживающий рН предпочтительно

выше 8, или соль с катионом двухвалентного металла; и,

по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент;

в которой указанная соль формулы (II), по существу, стабильна при хранении при комнатной температуре в течение, по меньшей мере, 3 лет.

где n равно 2;

Аⁿ⁺ является Са²⁺;

R представляет собой линейный или разветвленный С₁-С₄-алкил или алкенил или циклический С₃-С₄-алкил;

R5 представляет собой линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С₁-С₄-алкил или -алкенил, циклический С₃-С₄-алкил, линейный или разветвленный С₁-С₄-алкилтио, циклический С₃-С₄-алкилтио, линейный или разветвленный С₁-С₄-алкилсульфинил, циклический С₃-С₄-алкилсульфинил, фтор-, хлор-, бром-, трифторметил или трифторметокси; и

R6 представляет собой водород; или

R5 и R6 вместе представляют собой метилендиокси;

R' представляет собой водород, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С₁-С₄-алкил или -алкенил, циклический С₃-С₄-алкил, линейный или разветвленный С₁-С₄-алкокси, циклический С₃-С₄-алкокси, фтор-, хлор-, бром- или трифторметил; и R'' представляет собой водород, фтор- или хлор- при условии, что R'' представляет собой фтор- или хлор- только в том случае, если R' представляет собой фтор- или хлор-;

с помощью распыления раствора ацетата кальция в смесь кальциевой соли формулы (II) и, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого эксципиента, причем указанный способ дает соль формулы (II), которая, по существу, стабильна в твердой фармацевтической композиции во время хранения при комнатной температуре в течение, по меньшей мере, 3-летнего периода.

где n представляет собой целое число 2 или 3;

Аⁿ⁺ представляет собой поливалентный катион металла, выбранный из Са²⁺, Zn²⁺ и Fe³⁺;

R представляет собой линейный или разветвленный С₁-С₄-алкил или -алкенил или циклический С₃-С₄-алкил;

R5 представляет собой линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С₁-С₄-алкил или -алкенил, циклический С₃-С₄-алкил, линейный или разветвленный С₁-С₄-алкилтио, циклический С₃-С₄-алкилтио, линейный или разветвленный С₁-С₄-алкилсульфинил, циклический С₃-С₄-алкилсульфинил, фтор-, хлор-, бром-, трифторметил или трифторметокси; и

R6 представляет собой водород; или

R5 и R6 вместе представляют собой метилендиокси;

R' представляет собой водород, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С₁-С₄-алкил или -алкенил, циклический С₃-С₄-алкил, линейный или разветвленный С₁-С₄-алкокси, циклический С₃-С₄-алкокси, фтор-, хлор-, бром- или трифторметил; и R'' представляет собой водород, фтор- или хлор- при условии, что R'' представляет собой фтор- или хлор- только в том случае, если R' представляет собой фтор- или хлор-;

с помощью распыления щелочно-реакционного компонента в фармацевтически приемлемый эксципиент или смесь фармацевтически приемлемых эксципиентов, гранулирования до подходящей консистенции, высушивания гранулята, полученного таким образом, и смешивания высушенного гранулята с солью формулы (II), причем указанный способ дает соль формулы (II), которая, по существу, стабильна в твердой фармацевтической композиции во время хранения при комнатной температуре в течение, по меньшей мере, 3-летнего периода.

где n равно 1;

А⁴⁺ представляет собой моновалентный катион металла, выбранный из Li⁺,^{Na+, K+;}

R представляет собой линейный или разветвленный С₁-С₄-алкил или -алкенил или циклический С₃-С₄-алкил;

R5 представляет собой линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С₁-С₄-алкил или -алкенил, циклический С₃-С₄-алкил, линейный или разветвленный С₁-С₄-алкилтио, циклический С₃-С₄-алкилтио, линейный или разветвленный С₁-С₄-алкилсульфинил, циклический С₃-С₄-алкилсульфинил, фтор-, хлор-, бром-, трифторметил или трифторметокси; и

R6 представляет собой водород; или

R5 и R6 вместе представляют собой метилендиокси;

R' представляет собой водород, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С₁-С₄-алкил или -алкенил, циклический С₃-С₄-алкил, линейный или разветвленный С₁-С₄-алкокси, циклический С₃-С₄-алкокси, фтор-, хлор-, бром- или трифторметил; и

R'' представляет собой водород, фтор- или хлор- при условии, что R'' представляет собой фтор- или хлор- только в том случае, если R' представляет собой фтор- или хлор-;

с помощью распыления раствора соли формулы (II) и щелочно-реакционного компонента в фармацевтически приемлемый эксципиент или смесь фармацевтически приемлемых эксципиентов, причем указанный способ дает соль формулы (II), которая, по существу, стабильна в твердой фармацевтической композиции во время хранения при комнатной температуре в течение, по меньшей мере, 3-летнего периода.

где n представляет собой целое число 2 или 3;

Аⁿ⁺ представляет собой поливалентный катион металла, выбранный из Mg²⁺, Са²⁺, Mn²⁺, Cu²⁺, Zn²⁺, Al³⁺ и Fe³⁺;

R представляет собой линейный или разветвленный С₁-С₄-алкил или -алкенил или циклический С₃-С₄-алкил;

R5 представляет собой линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С₁-С₄-алкил или -алкенил, циклический С₃-С₄-алкил, линейный или разветвленный С₁-С₄-алкилтио, циклический С₃-С₄-алкилтио, линейный или разветвленный С₁-С₄-алкилсульфинил, циклический С₃-С₄-алкилсульфинил, фтор-, хлор-, бром-, трифторметил или трифторметокси; и

R6 представляет собой водород; или

R5 и R6 вместе представляют собой метилендиокси;

R' представляет собой водород, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С₁-С₄-алкил или -алкенил, циклический С₃-С₄-алкил, линейный или разветвленный С₁-C₄алкокси, циклический С₃-С₄-алкокси, фтор-, хлор-, бром- или трифторметил; и R'' представляет собой водород, фтор- или хлор-, при условии, что R'' представляет собой фтор- или хлор- только в том случае, если R' представляет собой фтор- или хлор-;

с помощью реакции нейтральной формы или натриевой соли производного 3-хинолинкарбоксамида с солью, содержащей поливалентный катион металла, в жидкой фазе, которая состоит из воды и, по меньшей мере, одного органического растворителя, смешиваемого с водой, и в которой соль формулы (II) труднорастворима.

где n представляет собой целое число 2 или 3;

Аⁿ⁺ представляет собой поливалентный катион металла, выбранный из Mg²⁺, Са²⁺, Mn²⁺, Cu²⁺ Zn²⁺, Al³⁺ и Fe³⁺;

R представляет собой линейный или разветвленный С₁-С₄-алкил или -алкенил или циклический С₃-С₄-алкил;

R5 представляет собой линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С₁-С₄-алкил или -алкенил, циклический С₃-С₄-алкил, линейный или разветвленный С₁-С₄-алкилтио, циклический С₃-С₄-алкилтио, линейный или разветвленный С₁-С₄-алкилсульфинил, циклический С₃-С₄-алкилсульфинил, фтор-, хлор-, бром-, трифторметил или трифторметокси; и

R6 представляет собой водород; или

R5 и R6 вместе представляют собой метилендиокси;

R' представляет собой водород, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С₁-С₄-алкил или -алкенил, циклический С₃-С₄-алкил, линейный или разветвленный С₁-С₄-алкокси, циклический С₃-С₄-алкокси, фтор-, хлор-, бром- или трифторметил; и

R'' представляет собой водород, фтор- или хлор- при условии, что R'' представляет собой фтор- или хлор- только в том случае, если R' представляет собой фтор- или хлор-.