ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2008 года по МПК A61K31/401 A61K31/4045 A61K9/20 A61K47/02 A61K47/04 A61K47/26 A61K47/30 A61K47/36 A61P9/12 

Изобретение относится к области медицины, в частности к таблетированной форме химиотерапевтических средств для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности.

При длительном курсе лечения наиболее подходящими для введения внутрь являются твердые формы в виде таблеток и капсул.

Таблетка является одним из самых удобных лекарственных форм химиотерапевтических препаратов, т.к. длительное время сохраняет качественный и количественный состав, удобна в использовании и хранении.

Известен широкий ряд препаратов для лечения гипертонической болезни, в частности к ним могут быть отнесены ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Одним из представителей этой группы лекарственных средств является эналаприл (S-1-[N-[1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил]-L-аланил-L-пролина малеат (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М., 2000).

Эналаприл является пролекарством; в организме он гидролизуется с образованием эналаприлата, который является ингибитором ангиотензинпревращающего фермента. Применяется при лечении артериальной гипертензии, при застойной сердечной недостаточности, при остром инфаркте миокарда, назначается больным, страдающим гипертоническими кризами.

Эналаприл, как и большинство субстанций лекарственных средств, не обладает способностью к прямому таблетированию. Поэтому для создания стабильной в течение достаточно долгого времени, удовлетворяющей фармакопейным требованиям лекарственной формы необходимо вводить вспомогательные вещества в количествах, определяемых фармацевтической и терапевтической целесообразностью.

Известны лекарственные препараты на основе эналаприла, используемые в качестве гипотензивных средств, которые помимо названного действующего вещества содержат также вспомогательные фармацевтически приемлемые вещества.

Так, известна твердая лекарственная форма, одержащая малеат эналаприла и вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Лактоза48-52Крахмал33-42Поливинилпирролидон1-2Стеарат кальция или магния1Эналаприла малеатТерапевтически эффективное количество

(пат. РФ 2140261 C1, A61К 31/4045, 27.10.1999).

К недостаткам приведенного технического решения следует отнести высокое содержание крахмала (33-42 мас.%), что вызывает резкое снижение прочности таблеток и главное - уменьшение распадаемости (Муравьев И.А. Технология лекарств. - М.: Медицина, 1971, стр.602). Кроме того, в качестве увлажняющего агента в процессе производства используют спиртовой раствор поливинилпирролидона, что создает определенные технологические трудности. Так, применение пожароопасного вещества - этилового спирта - требует соблюдения определенной техники безопасности, а возможно требует и дополнительного оборудования. Нежелательным является и выделение паров этилового спирта в атмосферу.

Наиболее близким техническим решением к предлагаемому является твердая лекарственная форма антигипертензивного препарата, выполненная из фармацевтической композиции, включающей эналаприла малеат и целевые добавки в следующем соотношении, мас.%:

Эналаприла малеат4,5-5,5Натрия гидрокарбонат0,5-1,5Молочный сахар70-90Крахмал картофельный7-15Поливинилпирролидон1,0-3,6Стеарат магния0,4-1,02

(пат. RU 2165251, C1 A61К 31/4045, 20.04.2001).

К недостаткам приведенного технического решения следует отнести применение спиртового раствора поливинилпирролидона в процессе производства.

Технической задачей изобретения является усиление действия терапевтического гипотензивного эффекта за счет создания комплексного состава, включающего эналаприла малеат и индапамид.

Для решения технической задачи в фармацевтической композиции, включающей эналаприла малеат, молочный сахар, крахмал картофельный, поливинилпирролидон и стеарат магния, в качестве поливинилпирролидона используют водный раствор поливинилпирролидона, и она дополнительно содержит индапамид и аэросил, при этом фармацевтическая композиция выполнена в форме покрытого оболочкой ядра при следующем соотношении ингредиентов ядра, мас.%:

эналаприла малеатТерапевтически эффективное количествоиндапамид1,1-2,6аэросил0,2-0,4крахмал картофельный20,0-24,0водный раствор среднемолекулярного1,7-2,3поливинилпирролидона с концентрацией 12-20% стеарат магния0,8-1,0молочный сахарОстальное

Сущность изобретения поясняется следующим образом.

Фармакологическое действие препарата обусловлено сочетанием отдельных свойств каждого компонента, а также их синергизмом.

Эналаприла малеат ингибирует АПФ, способствующий переходу ангиотензина I в ангиотензин II, уменьшает секрецию альдостерона, что приводит к устранению спазма и расширению периферических артерий.

Эналаприла малеат эффективен при любой стадии артериальной гипертензии: мягкой, умеренной и тяжелой. Снижение диастолического и систолического АД наступает как в положении лежа, так и стоя. Максимум гипотензивного эффекта наблюдается через 4-6 ч после однократного приема и сохраняется на протяжении 24 часов.

У больных, чувствительных к действию препарата, нормализация АД не сопровождается рефлекторной тахикардией. Отмена препарата не приводит к развитию гипертензивной реакции.

По фармакологическим свойствам индапамид близок к тиазидовым диуретикам, и действие его связано с ингибированием обратной абсорбции ионов натрия в кортикальном сегменте петли нефрона.

Индапамид увеличивает выведение с мочой ионов натрия, хлора и, в меньшей степени, ионов калия и магния. Такое действие приводит к увеличению диуреза и, в конечном итоге, к гипотензивному эффекту продолжительностью 24 часа.

Кроме этого, гипотензивное действие индапамида связано со способностью препарата увеличивать эластичность стенок артерий и понижать периферическое сосудистое сопротивление. Использование индапамида приводит к уменьшению гипертрофии левого желудочка сердца, снижению продукции свободных и стабильных кислородных радикалов.

Индапамид не влияет на функцию почек.

Комбинация ингибитора АПФ (эналаприла малеата) и тиазидного диуретика (индапамида) снижает риск развития гипокалиемии, которая характерна при приема других диуретических препаратов.

Аэросил - LiO₂ белый рассыпчатый порошок, аморфный, употребляется как скользящее вещество (ГОСТ 14922-77).

Магния стеарат применяется как смазывающее вещество (ТУ 6-09-16-1533-90). Смазывающее вещество применяется для устранения приклеивания к деталям в соответствующих таблетирующих прессах.

Молочный сахар является наполнителем (ГФХ ст.589 Ph.Eur. 1997, с.1071).

Поливинилпирролидон среднемолекулярный используют в составе таблетки в качестве связующего (НД Н2-10112-99).

Целесообразно в качестве раствора поливинилпирролидона применять водный раствор, в котором оптимальная концентрация поливинилпирролидона составляет от 3 до 20%, более предпочтительно от 12 до 20%. Введение в раствор натрийдодецилсульфата позволяет улучшить смачиваемость сухих ингредиентов в процессе увлажнения и, тем самым, однородность полученных гранул.

Крахмал картофельный (ГОСТ 7699-78) является дезинтегрирующим агентом. Он применяется для ускорения дезинтеграции таблетки после проглатывания для обеспечения быстрого высвобождения лекарственного средства.

Наличие оболочки улучшает внешний вид лекарственной формы, защищает ее от механических повреждений, а также дополнительно повышает стабильность препарата в период хранения. Предпочтительно оболочка выполняется на основе производного целлюлозы - гидроксипропилметил-целлюлозы. Дополнительно оболочка может включать наполнитель, как например двуокись титана, тальк, и пластификатор, как например, полиэтиленгликоль, твин 80 или комбинация этих соединений. Оптимальное соотношение указанных ингредиентов в оболочке составляет, мас.%:

твин 80, или полиэтиленгликоль- 3,0-28,5тальк- 0-10,0двуокись титана- 1-30,0гидроксипропилметилцеллюлозаостальное

Допускается для создания розового цвета использовать краситель лотный красный 2С.

Способ получения таблетки включает:

1) смешивание в сухом виде эналаприла малеата и индапамида с сахаром молочным, крахмалом картофельным;

2) влажное гранулирование 10-15% водным раствором ПВП;

3) высушивание массы;

4) введение смазывающих и скользящих веществ: магния стеарата и аэросила;

5) прессование гранулята с получением таблеток-ядер;

6) приготовление оболочки - пленочной суспензии - путем растворения и гомогенизации компонентов;

7) нанесение оболочки на полученные ядра.

Наслаивание производят до получения пленки удовлетворительной толщины. Композиция эналаприла малеата с индапамидом снижает риск развития гипокалиемии, которая характерна для приема других диуретических препаратов. Защита ядра оболочкой позволяет получить устойчивую при хранении лекарственную форму.

Таблетки могут содержать в качестве действующего вещества эналаприла малеата 5 мг и 10 мг, и соответственно индапамида 1,2 и 2,4 мг.

Примеры конкретного выполнения сведены в табл.1. Результаты эксперимента сведены в табл.2.

Благодаря подобранному качественному и количественному составу фармацевтической композиции получение таблеток не сопровождается налипанием таблеточной массы на оборудование, также практически исключается потеря действующего вещества и изменение массового соотношения компонентов в готовых таблетках по отношению к расчетному. Свойства таблетки сохраняются в течение всего срока годности (до 2-х лет).

Таблица 1№СоставКол-во, %1эналаприла малеат4,3 индапамид1,1 аэросил0,4 крахмал карт.20,0 стеарат магния0,8 поливинилпирролидон1,7 молочный сахаростальное2эналаприла малеат4,7 индапамид1,3 аэросил0,3 крахмал карт.21,0 стеарат магния0,9 поливинилпирролидон2,3 молочный сахаростальное3эналаприла малеат5,3 индапамид1,2 аэросил0,2 крахмал карт.22,0 стеарат магния1,0 поливинилпирролидон2,0 молочный сахаростальное4эналаприла малеат9,7 индапамид2,6 аэросил0,4 крахмал карт.2,0 стеарат магния0,8 поливинилпирролидон17 молочный сахаростальное5эналаприла малеат10 индапамид2,4 аэросил0,3 крахмал карт.24,0 стеарат магния0,9 поливинилпирролидон2,3 молочный сахаростальное6эналаприла малеат10,3 индапамид2,2 аэросил0,2 крахмал карт.22,0 стеарат магния1,0 поливинилпирролидон2,0 молочный сахаростальное

Таблица 2№ составаКачество при храненииПрочность при сжатии, кг/сИстираемость, %1 месяц1 год2 года1Цвет белый, соответствует требованиямЦвет белый, соответствует требованиямЦвет белый, соответствует требованиям3,40,052Цвет белый, соответствует требованиямЦвет белый, соответствует требованиямЦвет белый, соответствует требованиям3,40,053Цвет белый, соответствует требованиямЦвет белый, соответствует требованиямЦвет белый, соответствует требованиям3,40,084Цвет белый, соответствует требованиямЦвет белый, соответствует требованиямЦвет белый, соответствует требованиям3,40,085Цвет белый, соответствует требованиямЦвет белый, соответствует требованиямЦвет белый, соответствует требованиям3,30,096Цвет белый, соответствует требованиямЦвет белый, соответствует требованиямЦвет белый, соответствует требованиям3,30,09

Изобретение относится к области медицины. Изобретение касается фармацевтической композиции, включающей эналаприла малеат, молочный сахар, крахмал картофельный, поливинилпирролидон и стеарат магния. В качестве поливинилпирролидона используют водный раствор среднемолекулярного поливинилпирролидона, и она дополнительно содержит индапамид и аэросил, при этом фармацевтическая композиция выполнена в форме покрытого оболочкой ядра при следующем соотношении ингредиентов ядра, мас.%: эналаприла малеат - терапевтически эффективное количество; индапамид - 1,1-2,6; аэросил - 0,2-0,4; крахмал картофельный - 20,0-24,0; водный раствор среднемолекулярного поливинилпирролидона с концентрацией 12-20% - 1,7-2,3; стеарат магния - 0,8-1,0; молочный сахар - остальное. Заявленная композиция позволяет достичь усиления гипотензивного эффекта за счет создания состава, включающего эналаприла малеат и индапамид. Также благодаря подобранному качественному и количественному составу исключаются: налипание таблеточной массы на оборудование при создании таблеток; потери действующего вещества и изменение массового соотношения компонентов в готовых таблетках по отношению к расчетному. Достигается высокая прочность и стабильность таблеток при хранении. 2 табл.

Фармацевтическая композиция, включающая эналаприла малеат, молочный сахар, крахмал картофельный, поливинилпирролидон и стеарат магния, отличающаяся тем, что в качестве поливинилпирролидона используют водный раствор поливинилпирролидона с концентрацией 12-20% и она дополнительно содержит индапамид и аэросил, при этом фармацевтическая композиция выполнена в форме покрытого оболочкой ядра при следующем соотношении ингредиентов ядра, мас.%:

эналаприла малеаттерапевтически эффективное количествоиндапамид1,1-2,6аэросил0,2-0,4крахмал картофельный20,0-24,0водный раствор среднемолекулярного поливинилпирролидона с концентрацией 12-20%1,7-2,3стеарат магния0,8-1,0молочный сахаростальное