СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МАГНИЕВОЙ СОЛИ ЗАМЕЩЕННОГО СУЛЬФИНИЛ-ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2001 года по МПК C07D401/12 C07D235/28 A61K31/415 

Изобретение относится к новому способу получения магниевых солей замещенных сульфинил-гетероциклических соединений, содержащих имидазольную группировку, а также к применению полученных магниевых солей в медицине. Более конкретно настоящее изобретение относится к получению магниевых солей замещенных бензимидазолов, таких как магниевые соли омепразола, и их отдельных энантиомеров.

Замещенные бензимидазолы, такие как например соединения с родовыми названиями омепразол, лансопразол, пантопразол, парипразол и леминопразол, обладают свойствами, делающими эти соединения полезными в качестве ингибиторов кислой желудочной секреции. Соединения этого класса известны в качестве ингибиторов протонного насоса или ингибиторов H⁺К⁺ АТФазы. Имеется большое количество патентов и заявок на патент, описывающих такие ингибиторы протонного насоса и способы их получения.

Для промышленных нужд необходимо, чтобы фармацевтически активные соединения производили посредством способов, дающих продукты со свойствами, делающими их пригодными для фармацевтических препаратов, а именно, они должны быть просты в обращении при производстве в крупном масштабе и должны обладать хорошей стабильностью при хранении.

Известна (WO 95/01977) новая магниевая соль омепразола со специфической степенью кристалличности, делающей продукт пригодным для фармацевтических препаратов. Новый продукт получают посредством способа, включающего в себя следующие стадии: взаимодействие омепразола с алкоголятом магния; отделение неорганических солей от реакционной смеси; кристаллизация магниевой соли омепразола и выделение продукта. Алкоголят магния получают из металлического магния, который требует специфических условий проведения реакции. Применение в данном способе алкоголята магния составляет возможную трудность в связи с образованием относительно нерастворимых солей магния, таких как гидроксид магния. Фильтрование такого гидроксида магния осложнено в связи с желированием и крайне малым размером частиц. Известный способ является весьма сложным, чувствительным к воде и требует специальных условий. Известный способ требует также большого количества оборудования в виде трех реакционных сосудов и сепаратора. Следовательно, существует необходимость в более эффективном способе, характеризующимся более коротким временем изготовления, требующем меньше реакционного оборудования и дающем более высокий выход на объем.

Настоящее изобретение предлагает усовершенствования известного (WO 95/01977) способа для получения магниевых солей омепразола и других замещенных бензимидазолов. Способ получения определенных солей отдельных энантиомеров омепразола, таких как магниевые соли, и способы их получения известны (ЕР 94917244.9).

Как известно (WO 95/01783), магниевые соли ингибиторов протонного насоса, такие как магниевая соль омепразола, наиболее пригодны для изготовления фармацевтических препаратов, таких как таблетки. Магниевые соли стабильны, их можно легко очистить посредством кристаллизации, и они удобны в обращении для фармацевтических методов и способов.

Настоящее изобретение предлагает новый способ получения магниевых солей замещенных сульфинилгетероциклов, содержащих имидазольную группировку, и в особенности замещенных бензимидазольных производных. Способ дает высокий выход на объем, требует меньше оборудования, меньше затрат времени, благоприятен для окружающей среды и более экономически эффективен, чем способ, описанный в упомянутых выше заявках на патент. По новому способу магниевую соль замещенного сульфинилгетероцикла, содержащего имидазольную группировку, получают посредством смешивания замещенного сульфинилгетероцикла, содержащего имидазольную группировку, со слабым основанием, предпочтительно амином или аммиаком, и источником магния, таким как органическая или неорганическая магниевая соль или комбинация таких солей. Согласно новому способу настоящего изобретения, исключено образование гидроксида магния, например, при получении магниевой соли омепразола.

С другой стороны, способ также можно применять для получения других солей замещенного сульфинилгетероцикла, содержащего имидазольную группировку, например, многовалентных солей, таких как соли кальция.

Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение предлагает новый способ получения магниевой соли замещенного сульфинилгетероцикла, содержащего имидазольную группировку, отвечающего следующей формуле 1

где Ar представляет собой

Z представляет собой

а X представляет собой

где N внутри бензольного кольца бензимидазольной группировки означает, что один из атомов углерода, замещенный R₇-R₁₀, возможно может быть заменен атомом азота без каких-либо заместителей;
R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, алкила, алкилтио, алкокси, возможно замещенного фтором, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогена, фенилалкила и фенилалкокси; где алкильная и алкоксигруппы могут быть разветвленными или линейными и могут содержать циклические алкильные группы, такие как циклоалкилалкоксигруппы.

R₄ и R₅ являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, алкила и аралкила;
R₆ представляет собой водород, галоген, трифторметил, алкил и алкокси;
R₇-R₁₀ являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, галогена, галогеналкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолила, трифторалкила, или соседние группы R₇-R₁₀ образуют кольцевые структуры, которые могут быть дополнительно замещены;
R₁₁ представляет собой водород или образует алкиленовую цепь вместе R₃, и
R₁₂ и R₁₃ являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, галогена, алкильной или алкоксигрупп, где алкоксигруппы могут быть разветвленными или нормальными C₁-C₉-цепями, а алкильные и алкоксигруппы могут содержать циклические алкильные группы, например циклоалкилалкил.

Предпочтительно замещенное сульфинилгетероциклическое соединение, содержащее имидазольную группировку, полученное новым способом, представляет собой магниевую соль формулы I',

где Ar представляет собой

a R₁-R₁₁ такие, как определено выше в связи с формулой 1.

Наиболее предпочтительными соединениями, полученными новым способом, являются любые соединения формул Iа - Iз.

Замещенный сульфинилгетероцикл формулы I смешивают/подвергают взаимодействию со слабым основанием и с источником магния и, возможно, в присутствии органического растворителя. После того как реакция завершена, смесь осветляют, если необходимо. Продукт предпочтительно осаждают из фильтрата, возможно посредством добавления подходящего растворителя, например воды или ацетона, который облегчает осаждение продукта. Дополнительным преимуществом при использовании воды является повышение растворимости неорганических солей, что приводит к меньшему загрязнению полученного продукта неорганическими солями. Полученный продукт можно подвергнуть дополнительной обработке посредством перекристаллизации.

Новый способ по настоящему изобретению можно проиллюстрировать следующей реакционной схемой, показывающей взаимодействие между замещенным бензимидазолом (НА) и слабым основанием (В) в присутствии источника магния (Mg_mX_n).

В приведенной выше формуле, где НА представляет собой замещенный бензимидазол, H обозначает наиболее кислотный протон в указанном соединении, В представляет собой слабое основание, а X представляет собой противоион к Mg²⁺ в источнике магния (Mg_mX_n).

Основание, которое используют в реакции, должно быть нетоксичным или оно должно обладать только низким токсикологическим эффектом. Оно должно предпочтительно представлять собой слабое основание, чтобы свести к минимуму осаждение слабо растворимых неорганических магниевых солей, таких как гидроксид магния, в процессе последовательности реакций. От такого осаждения, например гидроксида магния, обычно трудно избавиться в течение процесса и в конечном продукте. Выражение "слабое основание" означает основание с рКа ниже, чем у алкоксидов и гидроксидов, но выше, чем у замещенных сульфинилгетероциклов по настоящему изобретению, предпочтительно с рКа 7 до 12. Наиболее предпочтительное слабое основание представляет собой органический амин или аммиак. По отношению к аспекту окружающей среды основание предпочтительно должно быть таким, чтобы в результате образовывались такие остатки в форме солей аммония, которые легко могут быть выделены, например, фильтрованием или центрифугированием так, чтобы свести к минимуму стоки отходов на основе азота, таких как аммиак.

Источник магния может представлять собой как органическую, так и неорганическую соль магния, такую как ацетат магния, нитрат магния, сульфат магния, карбонаты магния и хлорид магния, предпочтительно сульфат магния.

Если в реакции используют растворитель, то он предпочтительно должен быть таким, чтобы его можно было использовать на протяжении всего процесса. Такой растворитель предпочтительно представляет собой спирт, например метанол.

Способ не является чувствительным к температуре, и его можно осуществлять при температуре окружающей среды. Конечно, температуру и время процесса следует регулировать в соответствии с качеством и выходом полученного продукта.

Новый способ по настоящему изобретению можно проиллюстрировать в общих чертах на примере изготовления магниевой соли омепразола.

Магниевая соль омепразола может быть образована, согласно настоящему изобретению, посредством обработки навески омепразола навесками водного аммиака и сульфата магния в метаноле.

Порядок загрузки различных реактивов не является принципиальным для производимого продукта. Определенный порядок может быть предпочтительным в отношении оборудования, фактически используемого на предприятии.

Температура может составлять от -10^oC до +50^oC и предпочтительно находится между 0^oC и температурой окружающей среды. После окончания реакции образующиеся в результате неорганические соли магния отделяют с помощью подходящего оборудования, такого как центрифуга или напорный фильтр.

Температуру осветленного раствора поддерживают в диапазоне -10^oC - +40^oC, предпочтительно от 10^oC до 35^oC. В раствор можно вносить затравку в виде кристаллов магниевой соли омепразола, а для начала осаждения добавляют определенное количество воды. Количество воды не является принципиальным, но оно должно быть равным или меньшим, чем объем раствора; предпочтительно последнее.

Образовавшийся кристаллический продукт отделяют от маточной жидкости (фильтрата), например, посредством центрифугирования или фильтрования. Для отделения продукта можно использовать другие подходящие методы. Полученный кристаллический продукт промывают водным метанолом и сушат при нагревании и при пониженном давлении.

Способ по настоящему изобретению описывается более детально следующими примерами, которые не ограничивают объем изобретения.

Пример 1. Получение 5-метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил) метил]сульфинил] бензимидазола, магниевой соли
5-метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил-2- пиридинил)метил] сульфинил] бензимидазол (31,6 кг, 91,6 моль) вместе с водным NH₃ (7,4 кг, 107 моль) добавляли к метанолу (212 л). К полученной смеси добавляли MgSO₄ · 7H₂O (17,6 кг, 69,9 моль) при температуре окружающей среды. После того как реакция была закончена, неорганические соли удаляли посредством фильтрования. К фильтрату добавляли воду, смесь осветляли и добавляли воду (91 л). Смесь выдерживали при перемешивании для кристаллизации продукта. Полученный продукт центрифугировали и промывали смесью MeOH/вода. Продукт сушили при 40^oC и пониженном давлении. Выход: 71% (содержание Mg: найдено 3,47%, теоретически рассчитано 3,41%).

% кристалличности полученного продукта измеряли дифракцией рентгеновских лучей (XRD) на порошке, как описано ниже: тонкий слой растертого образца размазывали на держателе нулевого фона, представляющем собой срез отдельного кристалла кремния, который вращали во время измерения. Для получения дифрактограммы от 1 или 2^o 2θ до по меньшей мере 35^o использовали Cu Kα-излучение, постоянный или автоматическое противорассеяние и щели дивергенции.

% кристалличности вычисляли по формуле:
% кристалличности = 100 · C/(A + C)
C = область пиков на дифрактограмме ("кристаллическая область")
A = область между пиками и фоном ("аморфная область")
Вычисления области осуществляли между 4 и 33^o 2θ. Самую низкую величину интенсивности, обнаруженную в этом интервале, выбрали как константу фона и вычитали из области A. Когда использовали постоянные щели, повышенный фон при низких углах вследствие влияния первичного луча также вычитали из области A.

По результатам измерений кристалличность составила 80 ± 5% (интервал вычисления 4-33^o).

Пример 2. Получение 5-метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил- 2-пиридинил)метил]сульфинил]- -бензимидазола, магниевой соли
5-Метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил-2- пиридинил)метил] сульфинил] бензимидазол (25 г, 72,4 ммоль) вместе с изопропиламином (7,4 мл, 86,9 ммоль) добавляли к метанолу (100 мл). К полученной смеси добавляли MgSO₄ · 7H₂O (8,85 г, 35,9 ммоль) при температуре окружающей среды. После того, как реакция была закончена, неорганические соли удаляли посредством фильтрования. К фильтрату добавляли воду, смесь осветляли и добавляли воду (100 мл) по каплям. Продукт отфильтровывали и промывали смесью MeOH/вода (50 мл, 1:1). Продукт сушили при пониженном давлении в течение ночи. Выход: 95% (содержание Mg: 3,41%, теоретически рассчитано 3,41%).

Пример 3.

Получение 5-метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил-2- пиридинил)метил]сульфинил] бензимидазола, магниевой соли
5-Метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил] бензимидазол (25 r, 72,4 ммоль) вместе с изопропиламином (7,4 мл, 86,9 ммоль) добавляли к метанолу (100 мл). К полученной смеси добавляли Mg(O_Ac)₂ · 4H₂O (9,34 г, 43,6 ммоль) при температуре окружающей среды. После того, как реакция была закончена, неорганические соли удаляли посредством фильтрования. К фильтрату добавляли воду, смесь осветляли и добавляли воду (100 мл) по каплям. Продукт отфильтровывали и промывали смесью MeOH/вода (50 мл, 1: 1). Продукт сушили при пониженном давлении в течение ночи. Выход: 92% (содержание Mg: 3,42%, теоретически рассчитано 3,41%).

Пример 4. Получение 5-метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил-2- пиридинил)метил]сульфинил] бензимидазола, магниевой соли
5-Метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил] бензимидазол (25 г, 72,4 ммоль) вместе с изопропиламином (7,4 мл, 86,9 ммоль) добавляли к метанолу (100 мл). К полученной смеси добавляли Mg(NO₃)₂ · 6H₂O (11,2 г, 43,7 ммоль) при температуре окружающей среды. После того, как реакция была закончена, неорганические соли удаляли посредством фильтрования. К фильтрату добавляли воду, смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали метанолом (10 мл). К объединенным органическим слоям по каплям добавляли воду (100 мл). Продукт отфильтровывали и промывали смесью MeOH/вода (50 мл, 1: 1). Продукт сушили в течение ночи. Выход: 89% (содержание Mg: 3,39%, теоретически рассчитано 3,41%).

Пример 5.

Получение 5-метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил]- -бензимидазола, магниевой соли
5-Метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил] бензимидазол (1 г, 2,9 ммоль) вместе с диэтиламином (0,35 мл, 3,4 ммоль) добавляли к метанолу (9 мл). К полученной смеси добавляли MgCl₂ (142 мг, 1,5 ммоль) при температуре окружающей среды. Воду (6,5 мл) добавляли по каплям. Полученный продукт отфильтровывали и промывали смесью MeOH/вода (20 мл, 1: 1). Выход: 76% (содержание Mg: 3,38%, теоретически рассчитано 3,41%).

Пример 6. Получение (-)-5-фторо-2[[(4-циклопропилметокси-2- пиридинил)метил]сульфинил] бензимидазола, магниевой соли
(-)-5-Фторо-2[[(4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил] сульфинил]- -бензимидазол (20 г, 57,9 ммоль) вместе с NH₃ (7,5 мл, 100,2 ммоль) добавляли к метанолу (80 мл). К смеси добавляли MgSO₄ · 7H₂O (11,4 г, 45,3 ммоль) при температуре окружающей среды. Смесь осветляли. Воду (8 мл) добавляли по каплям во время быстрого перемешивания. Еще одну порцию воды (72 мл) добавляли по каплям в течение 75 минут. Смесь перемешивали в течение 50 минут при осаждении продукта. Продукт отфильтровывали и промывали смесью MeOH/вода (2 мл, 1: 1). Продукт сушили в течение ночи при пониженном давлении при 35^oC. Выход: 61% (содержание Mg: 3,40%, теоретически рассчитано 3,41%).

Пример 7. Получение 5-фторо-2[[(4-циклопропилметокси-2- пиридинил)метил] сульфинил] бензимидазола, магниевой соли
5-Фторо-2[[(4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил] сульфинил] - -) бензимидазол (10 г, 28,9 ммоль) вместе с изопропиламином (1,71 г, 28,9 ммоль) добавляли к метанолу (40 мл). К полученной смеси добавляли MgCl₂ (1,35 г, 14 ммоль) при температуре окружающей среды. Избыток амина выпаривали. Смесь осветляли и по каплям добавляли воду (56,5 мл). Смесь охлаждали до 20^oC, продукт отфильтровывали и промывали смесью MeOH/вода (20 мл, 3:1). Полученный продукт сушили при пониженном давлении и 50^oC в течение ночи. Выход: 86% (содержание Mg: 3,42%, теоретически рассчитано 3,41%).

Пример 8. Получение 5-фторо-2[[(4-циклопропилметокси-2- пиридинил)метил] сульфинил]- - бензимидазола, магниевой соли
5-Фторо-2[[(4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил]сульфинил] бензимидазол (690 г, 1,97 моль) вместе с водным NH₃ (140 мл, 2,17 моль) добавляли к метанолу (2,4 л). К полученной смеси добавляли MgCl₂ (105,2 г, 1,08 моль) в метаноле (940 мл). Смесь осветляли и во время быстрого перемешивания добавляли воду (350 мл). Добавляли еще одну часть воды (3,15 л) и смесь перемешивали в течение ночи. Продукт отфильтровывали и промывали смесью MeOH/вода (1 л, 4:1). Выход: 91% (содержание Mg: 3,46%, теоретически рассчитано 3,41 %).

Пример 9. Получение (-)-5-метокси-2[[(4-метокси-3,5- диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]- -бензимидазола, магниевой соли
(-)-5-Метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил] - -бензимидазол (10,6 г, 29 ммоль) вместе с водным аммиаком (3,8 мл 25%-ного, 50 ммоль) добавляли к метанолу (40 мл). К раствору добавляли MgSO₄ · 7H₂O (5,7 г, 23 ммоль). После перемешивания в течение 10 минут смесь фильтровали и фильтрат разводили метанолом (60 мл). К раствору добавляли ацетон (150 мл), и в раствор при перемешивании вносили затравку в виде кристаллов. Через 14 часов продукт выделяли посредством фильтрования, кристаллы промывали смесью метанол/ацетон (50 мл). Продукт сушили в течение ночи. Выход: 41% (содержание Mg: обнаружено 3,33%, рассчитано для (C₁₇H₁₈N₃O₃S)₂Mg 3,41%).

Пример 10. Получение 5-дифторометокси-2[[(3,4-диметокси-2- пиридинил)метил]сульфинил]- бензимидазола, магниевой соли
5-дифторометокси-2[[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метил]сульфинил] бензимидазол (11,1 г, 29 ммоль) вместе с водным аммиаком (3,8 мл 25%-ного, 50 ммоль) добавляли к метанолу (60 мл). К раствору добавляли MgSO₄ · 7H₂O (5,7 г, 23 ммоль). После перемешивания в течение 3 минут смесь фильтровали. Воду (40 мл) добавляли по каплям к фильтрату при перемешивании. Через 30 минут продукт выделяли посредством фильтрования, кристаллы промывали смесью метанол/вода (25 мл). Продукт сушили при пониженном давлении. Выход: 67% (содержание Mg: обнаружено 3,07%, рассчитано для (C₁₆H₁₄N₃O₄S)₂Mg 3,08%).

Лучшим способом для реализации изобретения в настоящее время является способ, описанный в примере 1.

Изобретение относится к улучшенному способу получения магниевой соли замещенного сульфинил-гетероциклического соединения, содержащего имидазольную группировку, отвечающего формуле (I), где Ar представляет собой (a) или (b); Z представляет собой (c) или (d), а X представляет собой (e) или (f), где N внутри бензольного кольца бензимидазольной группировки означает, что один из атомов углерода, замещенный радикалами R₇-R₁₀, возможно может быть заменен атомом азота без каких-либо заместителей; R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, алкила, алкилтио, алкокси, возможно замещенного фтором, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогена, фенилалкила и фенилалкокси, где алкильная и алкоксигруппы могут быть разветвленными или линейными и могут содержать циклические алкильные группы, такие, как циклоалкилалкоксигруппы; R₄ и R₅ являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, алкила и аралкила; R₆ - водород, галоген, трифторметил, алкил и алкокси; R₇-R₁₀ являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, галогена, галогеналкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолила, трифторалкила или соседние группы R₇-R₁₀ образуют кольцевые структуры, которые могут быть дополнительно замещены; R₁₁ представляет собой водород или образует алкиленовую цепь вместе с R₃, и R₁₂ и R₁₃ являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, галогена, алкильной или алкоксигрупп, где алкоксигруппы могут быть разветвленными или нормальными C₁ - C₉-цепями, а алкильные и алкоксигруппы могут содержать циклические алкильные группы, например циклоалкилалкил, при котором замещенный сульфинил-гетоцикл формулы I смешивают вместе со слабым основанием, выбранным из группы, состоящей из органических аминов и аммиака, и источником магния, выбранным из группы, состоящей из ацетата магния, нитрата магния, сульфата магния, карбонатов магния и хлорида магния. Способ дает высокий выход на объем, требует меньше оборудования, меньше затрат времени, благоприятен для окружающей среды и более экономичен. 4 з.п. ф-лы.

1. Способ получения магниевой соли замещенного сульфонилгетероциклического соединения, содержащего имидазольную группировку, отвечающего формуле I

где Ar представляет собой

Z представляет собой

X представляет собой

где N внутри бензольного кольца бензимидазольной группировки означает, что один из атомов углерода, замещенный радикалами R₇ - R₁₀, возможно может быть заменен атомом азота без каких-либо заместителей;
R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, алкила, алкилтио, алкокси, возможно замещенного фтором, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогена, фенилалкила и фенилалкокси, где алкильная и алкоксигруппы могут быть разветвленными или линейными и могут содержать циклические алкильные группы, такие, как циклоалкилалкоксигруппы;
R₄ и R₅ являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, алкила и аралкила;
R₆ - водород, галоген, трифторметил, алкил и алкокси;
R₇ - R₁₀ являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, галогена, галогеналкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолила, трифторалкила или соседние группы R₇ - R₁₀ образуют кольцевые структуры, которые могут быть дополнительно замещены;
R₁₁ - водород или образует алкиленовую цепь вместе с R₃;
R₁₂ и R₁₃ являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, галогена, алкильной или алкоксигрупп, где алкоксигруппы могут быть разветвленными или нормальными C₁ - C₉-цепями, а алкильные и алкоксигруппы могут содержать циклические алкильные группы, например циклоалкил,
при котором замещенный сульфинил-гетероцикл формулы I смешивают вместе со слабым основанием, выбранным из группы, состоящей из органических аминов и аммиака, и источником магния, выбранным из группы, состоящей из ацетата магния, нитрата магния, сульфата магния, карбонатов магния и хлорида магния. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что слабое основание представляет собой аммиак. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии растворителя. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии водного органического растворителя. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что слабое основание и источник магния выбраны такими, чтобы давать соль аммония, которую можно удалить посредством фильтрования в ходе указанного способа.