ПРОИЗВОДНЫЕ N-ЗАМЕЩЕННЫХ 3-АЗАБИЦИКЛО [3.2.0]ГЕПТАНОВ И ИХ СОЛИ С ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫМИ КИСЛОТАМИ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С АНТИПСИХОТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2001 года по МПК C07D403/06 C07D513/04 A61K31/40 A61P25/18 

Изобретение относится к новым производным азабициклоалканов, обладающих биологической активностью, в частности к производным N-замещенных 3-азабицикло[3.2.0] гептанов и к фармацевтической композиции с антипсихотической активностью на их основание.

Известны производные N-замещенных азабициклогептанов, обладающих антипсихотической активностью (см. заявку DE N 4219973, кл. С 07 D 209/52, A 61 К 31/40, 23.12.1993 г.).

Задачей изобретения является расширение арсенала производных N-замещенных 3-азабицикло[3.2.0]гептанов, обладающих антипсихотической активностью.

Поставленная задача решается предлагаемыми производными N-замещенных 3-азабицикло[3.2.0]гептанов формулы I

где R¹ означает нафтильную или фенантрильную группу, которые могут быть моно- или дизамещены атомами галоида,
n означает числа 1, 2, 3 или 4,
R² означает алкильную группу с 1-4 атомами углерода, или вместе с соседним атомом углерода означает карбонильную группу,
X и Y означают атомы углерода, N-алкильные группы с 1-4 атомами углерода, -NH- или атомы азота,
Z означает прямую связь, карбонильную группу или CH-группу,
А означает алкиламиногруппу с 1-4 атомами углерода, или А вместе с Y является частью приконденсированного тиазольного, пиридиного или бензольного кольца, которое может быть замещено 1-3 атомами Cl или F,
и их соли с физиологически приемлемыми кислотами.

В качестве заместителей R¹ и R², а также n можно, в частности, назвать следующие значения:
R¹ - нафтил, который может быть замещен фтором или хлором,
R² - метил,
n-2.

Кольцевая система в правой части формулы 1 может быть, в частности, выражена следующими формулами:



или

Предпочтительными являются, в частности, соединения, у которых циклическая система в правой части является производной от 7-метил-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она,
2,4-(1H, 3H)-хиназолидиндиона,
2-метил-амино-3,6-диметил-4 (3H) пиримидинона,
или бензимидазолона.

Соединения формулы I согласно изобретению получают тем, что соединение формулы II

в которой n, R², X, Y и А имеют указанные выше значения и Nu является нуклеофильной отходящей группой, подвергают взаимодействию с производным 3-азабицикло[3.2.0]гептана формулы III

где R¹ имеет указанное выше значение,
и полученное соединение при необходимости переводят в соль обработкой физиологически приемлемой кислотой.

Нуклеофильной отходящей группой являются, предпочтительно, атомы галоида, в частности бром или хлор.

Взаимодействие целесообразно проводить в присутствии инертного основания, такого как триэтиламин или карбонат калия, в качестве связывающего кислоту средства и в инертном растворителе, таком как циклический насыщенный простой эфир, в частности тетрагидрофуран или диоксан, или углеводород бензольного ряда, такой как толуол или ксилол.

Взаимодействие происходит, как правило, при температуре от 20 до 150^oC, в частности от 80 до 140^oC, и заканчивается обычно в течение 1-10 часов.

Соединения формулы 1 согласно изобретению очищают или перекристаллизацией из обычных органических растворителей, предпочтительно низших спиртов, таких как этанол, или колоночной хроматографией.

Рацематы разделяют на энантиомеры простым способом классического расщепления с оптически активными карбоновыми кислотами, например производными винной кислоты, в инертном растворителе, например низших спиртах.

Свободные производные 3-азабицикло [3.2.0.) гептана формулы 1 могут быть переведены обычным образом в соль присоединения фармакологически переносимой кислоты, предпочтительно смешиванием раствора с эквивалентом соответствующей кислоты. Фармацевтически переносимыми кислотами являются, например, соляная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, метансульфокислота, амидосульфокислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, винная кислота или лимонная кислота.

Соединения согласно изобретению проявляют антипсихотическую активность, поэтому они могут представлять собой активное вещество фармацевтической композиции с соответствующим назначением, которая помимо активного вещества в эффективном количестве содержит еще фармацевтически приемлемый носитель.

Данная фармацевтическая композиция является дополнительным объектом изобретения.

Благодаря высокому сродству к субтипу D₄-допаминового рецептора соединения вышеприведенной формулы (I) проявляют антипсихотическую активность и поэтому могут применяться в качестве нейролептических средств (в частности, нетипичных), антидепрессантов, успокаивающих средств, снотворных, защищающих центральную нервную систему средств или мышечных релаксантов.

Сродство соединений вышеприведенной формулы (I) к субтипу 4,2 D₄-допаминового рецептора иллюстрируется следующим опытом.

Опыт по определению сродства к субтипу 4,2 D₄-допаминового рецептора
Лизированные клетки (Cos-клетки, проявляющие стабильную экспрессию клонированного человеческого D_4.2-рецептора) повторно суспендировали в инкубационном буфере (50 ммоль Трис-HCl, pH 7,4), содержащим 5 ммоль ЭДТУК, 1,5 ммоль хлористого калия, 120 ммоль хлористого натрия и 5 ммоль хлористого магния. При этом концентрация клеток составляла 10⁵/опыт. Инкубацию проводили при 25^oC в присутствии или отсутствии исследуемого соединения с применением 50 пмоль [¹²⁵I] спиперона. Неспецифичное связывание определяли с помощью галоперидола, взятого в концентрации 10^-6 моль. После 60-минутной инкубации связанную и свободную радиоактивность разделяли путем фильтрации с помощью стекловолокнистого фильтра GF/B фирмы Вуотманн, GB, с применением прибора Скатрон для сбора клеток. Фильтр промывали холодным буфером Трис-HCl, pH 7,0 (20 ммоль Трис, 20 ммоль хлористого магния, 7% полиэтиленгликоля с молярной массой 6000). Связанную радиоактивность определяли жидкостной сцинтилляцией с применением прибора Пакард 2200 СА. Значения К_i, (в нмоль/л) исследуемых соединений определяли нелинейным регрессионным анализом с помощью программы "Лиганд". Результаты опыта приведены ниже.

Сродство к субтипу 4,2 D₄-допаминового рецептора
Соединение примера N - K_i(нмоль/л)
1 - 4,1
3 - 3,7
4 - 9,0
Соединения согласно изобретению относятся к категории малотоксичных веществ.

Соединения согласно изобретению могут вводиться обычным образом орально, парентерально, внутривенно или внутримышечно.

Дозировка зависит от возраста, состояния и веса пациента, а также от вида введения. Как правило, дневная доза активного вещества составляет от 1 до 100 мг/кг веса при оральном введении и от 0,1 до 10 мг/кг веса при парентеральном введении.

Предлагаемые соединения могут использоваться в виде обычных твердых или жидких фармацевтических форм, например, в виде таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, капсул, порошка, гранул, драже, свечей, растворов, мазей, кремов или спреев. Эти формы изготавливают обычным способом. Активные вещества перерабатывают при этом с обычными, применяемыми в фармацевтике вспомогательными средствами, такими как наполнители, консерванты, разрыхлители, средствами для регулирования текучести, пластификаторами, смачивающими средствами, диспергаторами, эмульгаторами, растворителями, замедляющими выделение активного вещества средствами, антиоксидантами и/или рабочими газами (см. Н. Sucker и др., Pharmazeutische Technologie, изд. Tieme, Штутгарт, 1978).

Полученные таким образом формы содержат обычно активное вещество в количестве от 1 до 99 вес.%.

Используемые для синтеза новых соединений соединения формулы II известны или получаются по известным в литературе способам для аналогичных исходных соединений.

Соединения формулы III получают тем, что амин формулы IV

где R¹ имеет указанные выше значения и R³ означает водород, ацетил, бензил или трифторацетил, подвергают фотохимическому [2+2] циклоприсоединению и при необходимости отщепляют ацильную или бензильную группу.

Фотореакция хорошо удается в инертном растворителе, предпочтительно ацетоне, при температуре от 20 до 80^oC. В качестве источника света хорошо подходит ртутная лампа высокого давления. Иногда является предпочтительным проводить фотоциклизацию в кварцевой аппаратуре в атмосфере азота с добавкой около одного моля соляной кислоты на моль амина.

Фотоциклизация протекает в большинстве случаев с высокой степенью диастереоселективности к бициклическим соединениям III с экзоконфигурацией отноcительно R¹.

Расщеплением рацемата, например, с оптически активными производными винной кислоты, получают отдельные энантиомеры.

Ацильная группа отщепляется известными способами. Это же является действительным для удаления бензильной группы.

Амины формулы IV известны из литературы или получаются тем, что или альдегид R¹-CHO подвергают взаимодействию с винилмагнийхлоридом до получения аллилового спирта V,

затем подвергают перегруппировке с хлористым водородом до аллилового
хлорида формулы VI

и затем подвергают взаимодействию с соответствующим аллиламином формулы VII,

или же коричный альдегид формулы VIII

непосредственно подвергают восстановительному аминированию с аллиловым амином VII со значением R³, равным водороду.

Следующие примеры служат для пояснения изобретения.

А Получение исходных соединений
аа) 1-(1-нафтил)-аллиловый спирт
В двухлитровую колбу заливают в атмосфере азота 277 мл (360 мМ) 1,3 М раствора винилмагнийхлорида в тетрагидрофуране. Затем добавляют при перемешивании в атмосфере азота 50 г (320 мМ) 1-нафтальдегида, растворенного в 250 мл тетрагидрофурана, в течение 60 минут при 30-35^oC. Реакционную смесь перемешивают еще 4,5 часа в атмосфере азота при комнатной температуре. Затем при перемешивании и охлаждении льдом прибавляют 90 мл насыщенного раствора хлорида аммония, отсасывают и остаток на фильтре трижды промывают с помощью 150 мл тетрагидрофурана. Фильтраты объединяют, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Получают 58,3 г (99%) сырого продукта в виде коричневого масла.

аб) 3-(1-нафтил)-аллилхлорид
58,3 г (317 мМ) 1-(1-нафтил)-аллилового спирта растворяют при перемешивании в 400 мл дихлорметана. После этого пропускают до насыщения хлористый водород, причем температура повышается до 37^oC. Затем перемешивают один час. После промывки с помощью 200 мл ледяной воды сушат органическую фазу над сульфатом натрия и сгущают. Получают 59,2 г (92%) коричневатого твердого вещества.

ав) N-аллил-N-[3-(-нафтил)-аллил]-амин
К 167 г (2,9 М) аллиламина прибавляют 59,2 г (0,29 М) 3-(1-нафтил)-аллилхлорида, растворенного в 250 мл толуола, при нагревании с обратным холодильником в течение одного часа. Смесь продолжают перемешивать два часа при температуре обратного потока. После этого реакционную смесь сгущают, остаток поглощают 250 мл воды и устанавливают значение pH=12 с помощью 50%-ной натриевой щелочи. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают.

Выход: 67,6 г (97%) темно-коричневого масла.

аг) экзо-6-(1-нафтил)-3-азабицикло [3.2.0] гептан
50,0 г (193 мМ) N-аллил-N-[3-(1-нафтил)-аллил] аммонийхлорида растворяют в 1600 мл ацетона и смешивают с 210 мл 10%-ной соляной кислоты. Прозрачный желтый раствор облучают в атмосфере азота ртутной лампой высокого давления мощностью 700 ватт в кварцевой аппаратуре в течение четырех часов при комнатной температуре. После этого реакционный раствор сгущают, остаток поглощают водой и устанавливают значение pH=12 с помощью 50%-ной натриевой щелочи. Перемешивают 30 минут и дважды экстрагируют трет.-бутил-метиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и сгущают.

Темно-коричневый маслянистый остаток (43,2 г) растворяют в 150 мл изопропанола и смешивают с 25,5 г (220 мМ) малеиновой кислоты, растворенной в 220 мл изопропанола. Выпавший малеинат отсасывают, промывают изопропанолом и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 40^oC в течение ночи.

Выход: 43,9 г (67%) бесцветного порошка с т. пл. 162-164^oC (малеинат).

Аналогичным способом получают следующие соединения:
ад) экзо-6-(2-нафтил)-3-азабицикло [3.2.0] гептан, т. пл.: 145-147^oC (малеинат)
ае) экзо-6-(6-хлор-2-нафтил)-3-азабицикло [3.2.0] гептан, т.пл.: 164-165^oC.

Б Получение целевых соединений
Пример 1
3,6-диметил-2-метиламино-5[2-(экзо-6-(2-нафтил)-3- aзaбициклo[3.2.0] гептан-3-ил)-этил]-3Н-пиримидин-4-он, дигидрохлорид
3,0 г (13,5 мМ) экзо-6-(2-нафтил)-3-азабицикло[3.2.0]гептана в 70 мл ксилола смешивают с 2,9 г (13,3 мМ) 3,6-диметил-2- метиламино-5-(2-хлорэтил)-3Н-пиримидин-4-она, а также с 2,8 г (20,3 мМ) измельченного в тонкий порошок карбоната калия и 0,5 г иодида калия и кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов при хорошем перемешивании.

После охлаждения сгущают на ротационном испарителе и распределяют остаток между метиленхлоридом и водой. Водную фазу дважды экстрагируют метиленхлоридом и органическую фазу сгущают после высушивания сульфатом натрия. Сырой продукт (5,0 г) очищают колоночной хроматографией (силикагель, подвижная фаза дихлорметан/метанол 90/10).

Свободное основание (2,8 г) поглощают 150 мл ацетона и смешивают с избыточным количеством раствора соляной кислоты в простом эфире. После этого отсасывают твердое вещество в среде азота на холоду, промывают гидрохлорид небольшим количеством ацетона и сушат соль на нутче в атмосфере азота. Выделяют 3,2 г (46%) продукта, содержащего две молекулы хлористого водорода, с т.пл. 225-228^oC.

Аналогично получают следующие соединения:
2. 3,6-диметил-2-метиламино-5-{2-(экзо-6-(1-нафтил)-3- азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)этил]-3Н-пиримидин-4-он, т.пл.: 138- 140^oC (дигидрохлорид),
3. 3,6-диметил-2-метиламино-5-[2-(экзо-6-(6-(хлор-2-нафтил)- 3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-этил]-3Н-пиримидин-4-он, т.пл.: 260-262^oC (дигидрохлорид х 2H₂O),
4. 3,6-диметил-2-метиламино-5-[2-(экзо-6-(9-фенантрил)-3- азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-этил]-3Н-пиримидин-4-он, т.пл.: 255-258^oC (гидрохлорид),
5. 7-метил-6-12-(экзо-6-(2-нафтил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-этил] -5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он, т.пл.: 262-264^oC (гидрохлорид),
6. 3-[2-(экзо-6-(2-нафтил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)- этил]-1H, 3Н-хиназолин-2,4-дион, т.пл.: 161-164^oC,
7. 3-(2-(экзо-6-(1-нафтил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)- этил]-1H, 3H-хиназолин-2,4-дион, т.пл.: от 211^oC разложение,
8. 6-фтор-3-[2-(экзо-6-(1-нафтил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан- 3-ил)-этил] -1H,3Н-хиназолин-2,4-дион, т.пл.: 196-198^oC,
9. 1-[2-(экзо-6-(1-нафтил)-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)- этил] -2(3H)-бензимидазолон, т.пл.: 168-170^oC (гидрохлорид),
10. 1 -[2-(экзо-6-(1-нафтил)-3-азабицикло[3.2.0] -гептан-3-ил)этил]3-метил-2(3H)-бензимидазолон, т.пл.: 206-208^oC (гидрохлорид).

Примеры конкретных фармацевтических композиций
Пример А (таблетки)
состав:
Соединение примера N6 - 50 мг
Кукурузный крахмал - 120 мг
Желатина - 13,5 мг
Лактоза - 45 мг
Аэрозил^(R) (химически чистая субмикроскопическо- дисперсная кремневая кислота) - 2,25 мг
Картофельный крахмал (в форме 6%-ого клейстера) - 6,75 мг
Приготовление
Активное вещество, лактозу, кукурузный крахмал, желатину, Аэрозил^(R) и картофельный крахмал смешивают с водой и образовавшуюся смесь прессуют в таблетки желаемых размеров.

Пример Б (драже)
состав:
Соединение примера N8 - 25 мг
Масса для выполнения ядра - 60 мг
Осахаривательная масса - 70 мг
Приготовление
Активное вещество, массу для выполнения ядра, состоящую из 9 частей кукурузного крахмала, 3 частей лактозы и 1 части сополимера 60% винилпирролидона и 40% винилацетата, и осахаривательную массу, состоящую из 5 частей тростникового сахара, 2 частей кукурузного крахмала, 2 частей карбоната кальция и 1 части извести, смешивают с водой и образовавшуюся смесь прессуют в драже желаемой конфигурации. На полученное таким образом драже наносят покрытие, устойчивое к воздействию желудочного сока.

Изобретение относится к органической химии. Описываются новые производные N-замещенных 3-азабицикло(3.2.0)-гептана формулы I, где R¹ - нафтильная или фенантрильная группа, которая может быть замещена атомами галоида; n означает число от 1 до 4; R² - С_1-4 алкильная группа или вместе с соседним атомом углерода означает карбонильную группу; X и Y - атомы углерода, N-алкильные C_1-4 группы, -NH- или атомы азота; Z означает прямую связь, карбонильную или СН- группу; А - C_1-4 алкиламиногруппа, или вместе с Y является частью приконденсированного тиазольного, пиридинового или бензольного кольца, которое может быть замещено атомами хлора или фтора, и их соли с физиологически приемлемыми кислотами. Данные соединения проявляют антипсихотическую активность. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям на их основе. 2 с.п.ф-лы.

1. Производные N-замещенных 3-азабицикло[3.2.0]гептанов формулы I

где R¹ означает нафтильную или фенантрильную группу, которые могут быть моно- или дизамещены атомами галоида;
n означает числа 1, 2, 3 или 4;
R² означает алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода или вместе с соседним атомом углерода означает карбонильную группу;
Х и Y означают атомы углерода, N-алкильные группы с 1 - 4 атомами углерода, -NН- или атомы азота;
Z означает прямую связь, карбонильную группу или СН-группу;
А означает алкиламиногруппу с 1 - 4 атомами углерода или А вместе с Y является частью приконденсированного тиазольного, пиридиного или бензольного кольца, которое может быть замещено 1 - 3 атомами Сl или F,
и их соли с физиологически приемлемыми кислотами. 2. Фармацевтическая композиция с антипсихотической активностью, содержащая активное вещество на основе производных N-замещенных 3-азабицикло[3.2.0] гептанов и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве производных N-замещенных 3-азабицикло[3.2.0]гептанов она содержит соединения общей формулы I по п.1 или их физиологически приемлемые соли в эффективном количестве.