ПРОИЗВОДНЫЕ N-ЗАМЕЩЕННЫХ 3-АЗАБИЦИКЛО(3.2.0) ГЕПТАНОВ Российский патент 2000 года по МПК C07D209/44 C07D403/06 C07D409/12 A61K31/40 

Изобретение относится к новым производным азабициклоалканов, обладающих биологической активностью, в частности к производным N- замещенных 3-азабицикло[3.2.0]гептанов.

Известны производные N-замещенных азабициклогептанов, обладающих антипсихотической активностью (см. заявку DE N 42 19 973, кл. С 07 D 209/52, A 61 К 31/40, 23.12.1993 г.).

Задачей изобретения является расширение арсенала производных N-замещенных 3-азабицикло[3.2.0]гептанов, обладающих антипсихотической активностью.

Поставленная задача решается предлагаемыми производными N- замещенных 3-азабицикло[3.2.0]гептанов формулы (I)

где R означает нафтильную или фенантрильную группу, которые могут моно- или дизамещены атомами галоида,
A означает остаток формулы


или нафтильную группу, которая может быть замещена галоидом, или их солями с физиологически приемлемыми кислотами.

Соединения формулы I можно получать тем, что соединения формулы (II)
Nu-(CH₂)₂-A,
в которой А имеет указанные выше значения и Nu является нуклеофильной отходящей группой, подвергают взаимодействию с производным 3-азабицикло- [3.2.0]гептана формулы (III)

где R означает нафтильную или фенантрильную группу, которые могут быть моно- или дизамещены галоидом,
и полученное соединение при необходимости переводят в соль обработкой физиологически приемлемой кислотой.

Нуклеофильной отходящей группой Nu являются предпочтительно атомы галоида, в частности бром или хлор.

Взаимодействие целесообразно проводить в присутствии инертного основания, такого как триэтиламин или карбонат калия, в качестве связывающего кислоту средства, и в инертном растворителе, таком как циклический насыщенный простой эфир, в частности тетрагидрофуран или диоксан, или углеводород бензольного ряда, такой как толуол или ксилол.

Взаимодействие происходит, как правило, при температуре от 20 до 150^oC, в частности от 80 до 140^oC, и заканчивается обычно в течение 1-10 ч.

Соединения формулы (1) согласно изобретению очищают или перекристаллизацией из обычных органических растворителей, предпочтительно низших спиртов, таких как этанол, или колоночной хроматографией.

Рацематы разделяют на энантиомеры простым способом классического расщепления с оптически активными карбоновыми кислотами, например производными винной кислоты, в инертном растворителе, например низших спиртах.

Свободные производные 3-азабицикло [3.2.0.] гептана формулы (I) могут быть переведены обычным образом в соль присоединения фармакологически переносимой кислоты, предпочтительно смешиванием раствора с эквивалентом соответствующей кислоты. Фармацевтически переносимыми кислотами являются, например, соляная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, метан-сульфокислота, амидосульфокислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, винная кислота или лимонная кислота.

Используемые для синтеза новых соединений соединения формулы (II) известны.

Соединения формулы (III) получают тем, что амин формулы (IV),

где R имеет указанные выше значения и R¹ означает водород, ацетил, бензил или трифторацетил, подвергают фотохимическому [2+2] циклоприсоединению и при необходимости отщепляют ацильную или бензильную группу.

Фотореакция хорошо удается в инертном растворителе, предпочтительно ацетоне, при температуре от 20 до 80^oC. В качестве источника света хорошо подходит ртутная лампа высокого давления. Иногда является предпочтительным проводить фотоциклизацию в кварцевой аппаратуре в атмосфере азота с добавкой около одного моля соляной кислоты на моль амина.

Фотоциклизация протекает в большинстве случаев с высокой степенью диастереоселективности к бициклическим соединениям (III) с экзоконфигурацией относительно R:

Расщеплением рацемата, например, с оптически активными производными винной кислоты получают отдельные энантиомеры.

Ацильную группу R¹ целесообразно отщеплять известными способами. Это же является действительным для удаления бензильной группы.

Амины формулы (IV) известны из литературы или получаются тем, что альдегид R-CHO подвергают взаимодействию с винилмагнийхлоридом до получения аллилового спирта формулы (V)

затем подвергают перегруппировке с хлористым водородом до аллилового хлорида формулы (VI)

и затем подвергают взаимодействию с соответствующим аллиламином формулы (VII),

или же коричный альдегид формулы (VIII)

непосредственно подвергают восстановительному аминированию с аллиловым амином формулы (VII).

Благодаря высокому сродству к субтипу D₄-допаминового рецептора соединения вышеприведенной формулы (I) проявляют антипсихотическую активность и поэтому могут применяться в качестве нейролептических средств (в частности, нетипичных), антидепрессантов, успокаивающих средств, снотворных, защищающих центральную нервную систему средств или мышечных релаксантов.

Сродство соединений вышеприведенной формулы (I) к субтипу 4,2 D₄-допаминового рецептора иллюстрируется следующим опытом.

Опыт по определению сродства к субтипу 4.2 D₄-допаминового рецептора
Лизированные клетки (Cos-клетки, проявляющие стабильную экспрессию клонированного человеческого D_4.2-рецептора) повторно суспендировали в инкубационном буфере (50 ммоль Трис-HCl, pH 7,4), содержащим 5 ммоль ЭДТУК, 1,5 ммоль хлористого калия, 120 нмоль хлористого натрия и 5 ммоль хлористого магния. При этом концентрация клеток составляла 10⁵/опыт. Инкубацию проводили при 25^oC в присутствии или отсутствии исследуемого соединения с применением 50 пмоль [¹²⁵J] спиперона. Неспецифичное связывание определяли с помощью галоперидола, взятого в концентрации 10^-6 моль. После 60-минутной инкубации связанную и свободную радиоактивность разделяли путем фильтрации с помощью стекловолокнистого фильтра GF/B фирмы Вуотманн, GB, с применением прибора Скатрон для сбора клеток. Фильтр промывали холодным буфером Трис-HCl, pH 7,0 (20 ммоль Трис, 20 ммоль хлористого магния, 7% полиэтиленгликоля с молярной массой 7000). Связанную радиоактивность определяли жидкостной сцинтилляцией с применением прибора Пакард 2200 CA. Значения К_i(в нмоль/л) исследуемых соединений определяли нелинейным регрессионным анализом с помощью программы Лаганд. Результаты опыта:
Средство к субтипу 4.2D₄-допаминового рецептора
Соединение примера N - K_i (нмоль/л)
1 - 6,7
2 - 4,5
3 - 19
4 - 1,8
6 - 5,1
7 - 4,3
8 - 4,4
10 - 31
Соединения согласно изобретению относятся к категории малотоксичных веществ.

Соединения согласно изобретению могут вводиться обычным образом орально, парентерально, внутривенно или внутримышечно.

Дозировка зависит от возраста, состояния и веса пациента, а также от вида введения. Как правило, дневная доза активного вещества составляет от 1 до 100 мг/кг веса при оральном введении и от 0,1 до 10 мг/кг веса при парентеральном введении.

Соединения согласно изобретению могут использоваться в виде обычных твердых или жидких фармацевтических форм, например в виде таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, капсул, порошка, гранул, драже, свечей, растворов, мазей, кремов или аэрозолей. Эти формы изготавливают обычным способом. Активные вещества перерабатывают при этом с обычными, применяемыми в фармацевтике вспомогательными средствами, такими как наполнители, консерванты, разрыхлители, средствами для регулирования текучести, пластификаторами, смачивающими средствами, диспергаторами, эмульгаторами, растворителями, замедляющими выделение активного вещества средствами, антиоксидантами и/или рабочими газами (см. Н. Sucker и др., Pharmazeutische Technologie, изд. Tieme, Штутгарт, 1978).

Полученные таким образом формы содержат обычно активное вещество в количестве от 1 до 99 вес.%.

Следующие примеры служат для пояснения изобретения.

А. Получение исходных соединений
aa) 1-(1-нафтил)-аллиловый спирт
В двухлитровую колбу заливают в атмосфере азота 277 мл (360 мМ) 1,3 М раствора винилмагнийхлорида в тетрагидрофуране. Затем добавляют при перемешивании в атмосфере азота 50 г (320 мМ) 1-нафтальдегида, растворенного в 250 мл тетрагидрофурана, в течение 60 мин при 30-35^oC. Реакционную смесь перемешивают еще 4,5 ч в атмосфере азота при комнатной температуре. Затем при перемешивании и охлаждении льдом прибавляют 90 мл насыщенного раствора хлорида аммония, отсасывают и остаток на фильтре трижды промывают с помощью 150 мл тетрагидрофурана. Фильтраты объединяют, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Получают 58,3 г (99%) сырого продукта в виде коричневого масла;
аб) 3-(1-нафтил)-аллилхлорид 58,3 г (317 мМ) 1-(1-нафтил)- аллилового спирта растворяют при перемешивании в 400 мл дихлорметана. После этого пропускают до насыщения хлористый водород, причем температура повышается до 37^oC. Затем перемешивают один час. После промывки с помощью 200 мл ледяной воды сушат органическую фазу над сульфатом натрия и сгущают. Получают 59,2 г (92%) коричневатого твердого вещества;
ав) N-аллил-N-[3-(1-нафтил)-аллил]-амин
К 167 г (2,9 М) аллиламина прибавляют 59,2 г (0,29 М)3-(1-нафтил)-аллилхлорида, растворенного в 250 мл толуола, при нагревании с обратным холодильником в течение одного часа. Смесь продолжают перемешивать два часа при температуре обратного потока. После этого реакционную смесь сгущают, остаток поглощают 250 мл воды и устанавливают значение pH 12 с помощью 50%-ной натриевой щелочи. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают.

Выход: 67,6 г (97%) темно-коричневого масла;
аг) экзо-6-(1-нафтил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан
50,0 г (193 мМ) N-аллил-N-[3-(1-нафтил)-аллил]аммонийхлорида растворяют в 1600 мл ацетона и смешивают с 210 мл 10%-ной соляной кислоты. Прозрачный желтый раствор облучают в атмосфере азота ртутной лампой высокого давления мощностью 700 Вт в кварцевой аппаратуре в течение четырех часов при комнатной температуре. После этого реакционный раствор сгущают, остаток поглощают водой и устанавливают значение рН 12 с помощью 50%-ной натриевой щелочи. Перемешивают 30 мин и дважды экстрагируют трет.-бутил-метиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и сгущают.

Темно-коричневый маслянистый остаток (43,2 г) растворяют в 150 мл изопропанола и смешивают с 25,5 г (220 мМ) малеиновой кислоты, растворенной в 220 мл изопропанола. Выпавший малеинат отсасывают, промывают изопропанолом и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 40^oC в течение ночи.

Выход: 43,9 г (67%) бесцветного порошка с т.пл. 162-164^oC (малеинат).

Аналогичным способом получают следующие соединения:
ад) экзо-6-(2-нафтил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
т.пл.: 145-147^oC (малеинат)
ае) экзо-6-(6-хлор-2-нафтил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан,
т.пл.: 164-165^oC.

Б. Получение целевых соединений
Пример 1
М-[2-(экзо-6-(1-нафтил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)- этил]-бензамид
4,0 г (17,8 мМ) экзо-6-(1-нафтил)-3-азабицикло[3.2.0]гептана в 70 мл толуола смешивают с 6,6 г (35,2 мМ) N-(2-хлорэтил)- бензамида, а также с 2,5 г (18,1 мМ) измельченного в тонкий порошок карбоната калия и 0.5 г иодида калия и кипятят с обратным холодильником при хорошем перемешивании в течение 6 ч. После охлаждения сгущают на ротационном испарителе и остаток распределяют между метиленхлоридом и водой. Водную фазу дважды экстрагируют метиленхлоридом и сгущают органическую фазу после сушки сульфатом натрия. Сырой продукт (8,9 г) очищают колоночной хроматографией (силикагель, подвижная фаза дихлорметан/метанол в соотношении 96:4). Свободное основание (3,0 г) растворяют в 100 мл трет.-бутил-метилового эфира и смешивают при охлаждении льдом с избыточным количеством эфирного раствора соляной кислоты. Выпавший гидрохлорид отсасывают в атмосфере азота, промывают большим количеством трет.-бутил-метилового эфира и сушат на нутче в потоке азота. Получают 2,6 г продукта в виде гидрохлорида с т.пл. 184-186^oC (выход 35%).

Аналогично получают следующие соединения:
2. N-12-(экзо-6-(2-нафтил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3- ил)этил]-бензамид, т.пл. 233-235^oC (гидрохлорид),
3. 3-[2-(1-нафтил)этил]-экзо-6-(1-нафтил)-3- азабицикло[3.2.0]гептан, т. пл. 227-229^oC (гидрохлорид),
4. 3-[2-(1-нафтил)этил]-экзо-6-(2-нафтил)-3- азабицикло[3.2.0]гептан, т. пл. 208-210^oC (гидрохлорид),
5. 1-[2-(экзо-6-(1-нафтил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3- ил)этил]-1H-бенэо-[cd]индол-2-он, т.пл. 174-176^oC (гидрохлорид),
6. 1-[2-(экзо-6-(2-нафтил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3- ил)этил]-1H-бензо-[cd]индол-2-он, т.пл. 258-260^oC (гидрохлорид),
7. 3,3-диметил-1-[2-(экзо-6-(2-нафтил)-3- азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)этил]-1,3-дигидроиндол-2-он, т.пл. 124-125^oC,
8. амид 5-хлор-М-[2-(экзо-6-(1-нафтил)-3- азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-этил]-2-тиофенкарбоновой кислоты, т.пл. 160-162^oC,
9. N-[2-(экзо-6-(6-хлор-2-нафтил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан- 3-ил)-этил] -бензамид, т.пл. 102-104^oC,
10. N-[2-(экзо-6-(9-фенантрил)-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-этил]-бензамид, т.пл. 110-112^oC (гидрохлорид).

Описываются новые производные N-замещенных 3-азабицикло[3.2.0]гептанов формулы I, где R означает нафтильную или фенантрильную группу, которые могут моно- или дизамещены атомами галоида, А означает остаток формул или нафтильную группу, которая может быть замещена галоидом, или их соли с физиологически приемлемыми кислотами, которые могут быть использованы в качестве нейролептических средств. 1 з.п.ф-лы.

1. Производные N-замещенных 3-азабицикло (3.2.0)гептанов формулы I

где R означает нафтильную или фенантрильную группу, которые могут моно- или дизамещены атомами галоида,
А означает остаток формулы


или нафтильную группу, которая может быть замещена галоидом, или их соли с физиологически приемлемыми кислотами. 2. Производные N-замещенных 3-азабицикло (3.2.0)гептанов формулы I по п. 1, проявляющие антипсихотическую активность.