СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРЛИПИДЕМИЙ И АТЕРОСКЛЕРОЗА Российский патент 2001 года по МПК A61K31/122 A61P9/10 A61P3/06 

Изобретение относится к препаратам медицинского назначения, в частности для снижения в крови уровня общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и холестерина в них, и коррекции реологических свойств крови, например при лечении гиперлипидемий и атеросклероза.

Известные гиполипидемические средства имеют ограниченный спектр применения при различных патологических состояниях и не лишены побочных эффектов, в частности при длительном применении фибратов (клофибрата и др.) может развиваться внутрипеченочный холестаз, наблюдаться образование желчных камней, обостряться желчнокаменная болезнь (Машковский М.Д. Лекарственные средства, 1996, т. 2, стр. 105).

Целью изобретения является повышение эффективности лечения гиперлипидемий и атеросклероза при минимуме побочных эффектов и улучшении реологических свойств крови. Для этого в качестве гиполипидемического и противоатеросклеротического средства применяют циквалон.

Известно клиническое применение циквалона в качестве желчегонного препарата, способного повышать выработку желчи (Машковский М.Д., Лекарственные средства, 1996, т. 1, с. 610).

Известно, что существует раздельный транспорт в желчь вновь синтезируемого и преобразованного в печени экзогенного холестерина. Синтезируемый в печени холестерин почти полностью выделяется гепатоцитами в желчь, а преобразованный примерно в равных количествах содержится в печени и желчи, причем транспортируется непосредственно из крови через мембрану гепатоцита. (Robins S. , Fasulo J. , Collins M., Patton G.//J. Biol. Chem. 1985. Vol. 260. P. 6511-6513).

Экзогенный холестерин угнетает биосентез холестерина в печени (Kang-Jeu Ho, Taelor C.//Arch. Path. 1970. Vol. 90, P. 83-92; Siperstein M.// Am. J. Clin. Nutr. 1960. Vol. 5. P. 645-649).

Интенсивность всасывания экзогенного холестерина в кишечнике регулируется желчными кислотами, которые и являются основным конечным продуктом превращения холестерина. При увеличении поступления холестерина в организм происходит усиление его окисления в желчные кислоты.

В липопротеидах плазмы крови взрослого человека содержится примерно 5-6 г холестерина, из этого количества окислению в желчные кислоты подвергаются примерно 1/10. Образование холевой кислоты у здоровых людей составляет 0,36 г, а хенодезоксихолевой 0,29-0,39 г в день. Это примерно соответствует ежедневному расщеплению до желчных кислот 0,5-0,6 г холестерина (Саратиков А.С., Скакун Н.П. Желчеобразование и желчегонные средства. Изд-во Томского ун-та, 1991, Томск). Таким образом, можно полагать, что средства, усиливающие желчеобразование и желчевыделение, способны снижать уровень холестерина в крови и тем самым оказывать благоприятный эффект на течение атеросклероза.

Авторами впервые доказано, что введение циквалона снижает в крови уровень общего холестерина, триглицеридов, ЛПОНП и ЛПНП и холестерина в них, уменьшает липидоз аорты, улучшает реологические свойства крови. Известно, что существенную роль в лечении больных атеросклерозом играет коррекция именно этих показателей (Ганджа И.М., Фуркало Н.К. Атеросклероз, Киев, 1978; Климов А. Н. , Никульчева Н.Г. Липопротеиды. дислипопротеидемии и атеросклероз, Л., 1984; Никитин Ю. П. Современные принципы профилактики и лечения атеросклероза. ТОП медицина, 1998, N 4, с. 4 - 5).

Эксперименты проводились на белых крысах (беспородных) массой 180 - 200 г и кроликах массой 2,5-3,0 кг.

Гиполипидемическое действие изучалось на трех видах моделей гиперлипидемии: твиновой, D₂-витаминной и модели атеросклероза и гиперхолестеринемии по Н.А. Аничкову.

Для твиновой модели гиперлипидемии использовали 42 белых крысы обоего пола. Животные были разделены на 3 группы: две опытных и одна контрольная. В одной из опытных групп циквалон вводили животным перорально зондом в дозе 5 мг/кг, а в другой группе - в дозе 2,5 мг/кг. В обеих группах животным дополнительно вводили внутрибрюшинно твин-80 в дозе 250 мг/кг на 100 г массы тела в 1 мл дистиллированной воды. В контрольной группе вводили лишь твин-80 в той же дозе. Животных забивали декапитацией через 12 часов после введения твина-80. В сыворотке крови определяли содержание общего холестерина по методу Илька, триглицеридов по методу Готтфрид и Розенберг. Изучение гиполипидемической активности при D₂-витаминной модели гиперлипидемии проводили на 47 белых крысах обоего пола. Контрольной группе животных в желудок ежедневно в течение 4-х дней вводили металлическим зондом 2 мл смеси спиртового и масляного раствора витамина D₂ из расчета 320000 ЕД и холестерина по 200 мг/кг. Опытным животным в эти же дни дополнительно вводили циквалон в дозе 25 мг/кг. На пятый день животных забивали декапитацией и в сыворотке крови определяли те же показатели, что и при твиновой модели. Гиполипидемическое и противоатеросклеротическое действие циквалона и его влияние на реологические показатели крови проводили на 13 кроликах с моделью экспериментального атеросклероза и гиперхолестеринемии по Н.А. Аничкову. Контрольной группе животных ежедневно в течение 3-х месяцев скармливали холестерин в дозе 200 мг/кг совместно с овощами, а опытной группе дополнительно давали циквалон в дозе 5 мг/кг. Показатели липидного обмена (содержание в крови общего холестерина, триглицеридов, ЛПОНП и ЛПНП и холестерина в них, холестерина ЛПВП), а также реологические показатели крови с помощью прибора коагулографа Н-334 определяли в динамике: в исходных опытах до приема циквалона, через два и три месяца после приема препарата на фоне дачи холестерина. После трехмесячного срока наблюдения животных забивали воздушной эмболией, проводили картографию бляшек в аорте и определяли содержание в ней холестерина наряду с определением липидных и реологических показателей в сыворотке крови.

Проведенные исследования показали, что введение циквалона, по сравнению с контролем, снижает уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови в опытах с твиновой и D₂-витаминной моделями гиперлипидемий (таблица 1). При этом гипохолестеринемический эффект циквалона превосходит действие официальных препаратов полиспонина и цетамифена. В опытах на кроликах с экспериментальным атеросклерозом также установлено гиполипидемическое действие циквалона, что выразилось уменьшением в сыворотке крови содержания общего холестерина, триглицеридов, ЛПОНП и ЛПНП и холестерина в них, а также холестерина в тканях аорты и количества бляшек в аорте (таблица 2). Коагулографически выявлена способность циквалона увеличивать время свертывания крови, уменьшать плотность сгустка и менять скорость свертывания крови (таблица 3).

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о способности циквалона корректировать нарушения липидного обмена при гиперлипидемии и атеросклерозе, что выражается снижением в крови содержания холестерина, триглицеридов, ЛПОНП и ЛПНП и холестерина в них, уменьшением липидоза стенки аорты с одновременным улучшением реологических свойств крови.

Литература.

1. Ганджа И.М. Фуркало Н.К., Атеросклероз. Киев. 1978. 272 с.

2. Климов А.Н. Никульчева Н.Г. Липопротеиды, дислипопротеидемии и атеросклероз. Л. 1984, 166 с.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 1996. т. 1. С. 610.

4. Машковский М.Д. Лекарственные средств. 1996. т. 2. С.105.

5. Никитин Ю.П. Современные принципы профилактики и лечения атеросклероза ТОП медицина. 1998. N 4. С. 4-5.

6. Саратиков А.С. Скакун Н.П. Желчеобразование и желчегонные средства. Изд-во Томского университета, 1991.

7. Robins S., Fasulo J., Collins M., Patton G.//J. Biol. Cnem. 1985 Vol. 260. P. 6511-6513.

8. Kang-Jeu Ho, Taylor C.//Arch. Parh. 1970. Vol. 90. P. 83-92.

9. Siperstein M.// Am. J. Clin. Nutr. 1960. Vol. 5. P. 645-649.

Изобретение относится к медицине и касается средств для лечения гиперлипидемий и атеросклероза, а также коррекции реологических свойств крови. Предлагается применение циквалона для лечения данных заболеваний. Предложенное средство более эффективно при минимуме побочных эффектов при длительном применении. 3 табл.

Применение циквалона в качестве гиполипидемического и противоатеросклеротического средства, улучшающего реологические свойства крови.