КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОТИТА СРЕДНЕГО УХА С ПЕРФОРАЦИЕЙ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2001 года по МПК A61K9/08 A61K31/495 A61P27/16 

Данное изобретение относится к водным композициям, содержащим ципрофлоксацин, полезным для приготовления фармацевтических препаратов разовой дозы для местного применения при лечении отита среднего уха с перфорацией. Изобретение относится также к применению этих композиций и к способу их получения.

В соответствии с The Merck Index 11th Edition, p. 360 (1989), ципрофлоксацин - это международное тривиальное название (International Non-propritary Name-INN) 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-3- хинолинкарбоновой кислоты, общая формула

и способ получения которой описаны в патенте США A-4670444. Ципрофлоксацин представляет собой вещество, обладающее антибактериальной активностью широкого спектра действия.

В главе European Pharmacopoeia, относящейся к препаратам для лечения заболеваний уха, указывается, что в тех случаях, когда имеет место перфорация среднего уха, фармацевтические препараты должны быть стерильными, свободными от консервантов и поставляться в расфасовках, содержащих лекарственное средство в дозах на один прием.

В Европейском патенте 0219784 описываются водные растворы ципрофлоксацина с pH в интервале от 3,0 до 5,2 и концентрацией в интервале от 0,015 до 0,5 г активного ингредиента на 100 мл раствора. Растворы, описанные в указанном документе, предназначаются для применения при вливании или перфузии, т.е. для системного, а не местного применения, в ряде препаратов для лечения заболеваний различных типов, среди которых упоминается отит.

В заявке PCT WO93/05816 описываются водные растворы на основе хинолона, среди которых указывается ципрофлоксацин, для лечения заболеваний глаз и уха. Главной задачей изобретения данной заявки является достижение стабильности растворов с физиологической pH или с pH, близкой к физиологической, при помощи смешения хинолонов с сульфированными полимерами полистиренового типа. Описанные композиции содержат консерванты, такие как хлорид бензалкония.

Заявители данного изобретения не имеют данных о существовании описанных ранее фармацевтических препаратов ципрофлоксацина разовой дозы, свободных от консервантов, которые могут использоваться местно для лечения отита среднего уха с перфорацией, поэтому ввиду высокой эффективности и широкого спектра действия этого антибактериального активного ингредиента, существует необходимость в разработке новых композиций, содержащих этот активный ингредиент и подходящих для такого применения.

Цель данного изобретения состоит в получении водных композиций ципрофлоксацина, подходящих для местного применения при лечении отита среднего уха с перфорацией.

Эта цель достигается при помощи композиций указанного в начале описания типа, которые отличаются тем, что содержат следующие основные компоненты в количествах, приведенных далее в % (масса/объем):1) 0,12 - 0,6% ципрофлоксацина гидрохлорида моногидрата (эквивалентно 0,1-0,5% свободного основания); 2) 0,5 - 3,0% буферной системы для обеспечения pH в интервале от 4 до 5; 3) 0,05 - 0,3% нейонного поверхностно-активного вещества; 4) 0,5 - 2,0% загустителя; и 5) вода - до 100 мл.

В соответствии с данным изобретением, эти композиции предпочтительно свободны от консервантов.

Помимо указанных выше основных компонентов композиции данного изобретения могут необязательно включать другие компоненты, обычно используемые в жидких галеновых рецептурах, при условии, что такие компоненты не проявляют значительной ототоксичности.

Ципрофлоксацин гидрохлорид моногидрат может быть легко получен в месте продажи или может быть приготовлен любым из методов, описанных в патентах Испании ES-2006099 и ES-2006098.

Буферная система может быть любой фармацевтически приемлемой системой, позволяющей поддерживать pH среды в интервале от 4 до 5. Особенно предпочтительной является система уксусная кислота - ацетат натрия, где компоненты взяты в таких молярных соотношениях, при которых pH составляет от 4,5 до 4,9, более предпочтительно в интервале от 4,6 до 4,8.

Нейонным поверхностно-активным веществом может быть полисорбат, т.е. сложный эфир жирной кислоты и этоксилированного сорбитана, например полисорбат 20 или полисорбат 80, и лецитин-производные соевого масла.

Загуститель служит для регулирования вязкости раствора, и среди наиболее предпочтительных могут быть выделены производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, а также поливиниловый спирт.

Среди необязательных компонентов могут быть упомянуты (без ограничения только этим перечнем) следующие: смягчающие-увлажняющие вещества, такие как полиолы типа глицерина, маннитола и полиэтиленгликоля, за исключением пропиленгликоля ввиду его ототоксичности; стабилизаторы типа хелатирующих агентов, такие как натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA) и/или типа антиоксидантов, такие как бисульфит натрия и метабисульфит калия.

Композиции данного изобретения расфасовывают в упаковки на один прием, подходящие для высвобождения препарата в форме капли. Указанные упаковки могут быть различных типов из тех, которые могут находиться в месте изготовления и продажи, хотя упаковки, изготовленные из сформованного подходящим образом полиэтилена или пропилена, являются очень подходящими.

После заполнения композициями данного изобретения упаковки стерилизуют известными методами, например влажным жаром (автоклав), σ- излучением или раствор стерилизуют стерильным фильтрованием перед расфасовкой.

В зависимости от наиболее предпочтительных компонентов наиболее предпочтительны композиции изобретения, отличающиеся содержанием компонентов, количества которых приведены далее в % (мас./объем) (г/100 мл): 1) 0,12 - 0,6% ципрофлоксацина гидрохлорида моногидрата (эквивалентно 0,1 - 0,5% свободного основания); 2) 0,5 - 3,0% буферной системы уксусная кислота - ацетат натрия для поддержания pH среды в интервале от 4,5 до 4,9; 3) 0,05 - 0,3% нейонного поверхностно-активного вещества, выбранного из группы, включающей полисорбат 20 и полисорбат 80; 4) 0,5 - 2,0% метилцеллюлозы; 5) 0,5-3,0 смягчителя, выбранного из группы, включающей глицерин, маннитол и полиэтиленгликоль; и 6) воду до 100 мл.

Способ, подходящий для получения композиций данного изобретения, включает следующие стадии:
а) диспергирование загустителя в воде при температуре в интервале от 20 до 90^oC, до полной гидратации загустителя;
b) растворение нейонного поверхностно-активного вещества в воде, добавление образующегося раствора к раствору загустителя, полученному на предыдущей стадии, и последующее добавление уксусной кислоты, соответствующей буферу уксусная кислота - ацетат натрия, и других необязательных компонентов;
c) растворение ацетата натрия, соответствующего буферу уксусная кислота-ацетат натрия, в воде и добавление полученного раствора к раствору, полученному на предыдущей стадии;
d) добавление ципрофлоксацина гидрохлорида моногидрата и перемешивание до полного растворения; и
e) добавление воды при сохранении pH в интервале от 4,5 до 4,9.

В соответствии с предпочтительным воплощением раствор расфасовывают в упаковки на один прием и стериллизуют в автоклаве или σ -излучением.

Полученные таким образом композиции обладают прекрасными свойствами в плане физической и микробной стабильности без необходимости применения консервантов и особенно подходят для местного введения в случае отита среднего уха с перфорацией.

Для лучшего понимания данного описания далее приводятся примеры, которые не ограничивают область данного изобретения.

Пример 1
162,5 г метилцеллюлозы диспергируют в приблизительно 3800 г воды, нагретой до 80 - 90^oC, затем к теплому раствору при перемешивании добавляют 13800 г воды с температурой в интервале от 10 до 20^oC. Полученный таким образом раствор оставляют на 10-12 ч для полной гидратации метилцеллюлозы.

25 г полисорбата 20 растворяют в приблизительно 500 г воды и этот раствор добавляют при перемешивании к раствору метилцеллюлозы, после чего добавляют 237,5 г глицерина и 63,75 г ледяной уксусной кислоты также при перемешивании.

170 г ацетата натрия тригидрата растворяют при перемешивании в приблизительно 1500 г воды и полученный таким образом раствор добавляют к раствору, полученному на предыдущей стадии. После этого добавляют 58,3 г ципрофлоксацина гидрохлорида моногидрата и перемешивают до полного растворения.

Воду добавляют до получения общего объема приблизительно 24500 мл и pH доводят до значения в интервале от 4,7 до 4,8 посредством добавления 1N соляной кислоты или 1N раствора гидроксида натрия. Общий объем доводят до 25000 мл добавлением необходимого количества воды и для просветления раствора его фильтруют через фильтр с диаметром пор от 10 до 20 мкм.

Таким образом получают композицию, содержащую далее компоненты в количествах, выраженных в % (мас./объем):
0,23% ципрофлоксацина гидрохлогида моногидрата (эквивалентно 0,2% свободного основания);
0,25% уксусной кислоты;
0,68% тригидрата ацетата натрия;
0,10% полисорбата 20;
0,65% метилцеллюлозы;
0,95% глицерина и
вода - до 100 мл.

Раствор расфасовывают в полипропиленовые упаковки разовой дозы объемом 0,5 мл (10 капель), с последующей стерилизацией в автоклаве.

Примеры 2-6
Получают приведенные в табл. 1 композиции, в которых содержание компонентов указано в % (мас./объем).

Предложена композиция, содержащая ципрофлоксацин, и способ ее получения. Композиция включает от 0,12 до 0,6 г/мл хлоргидрата моногидрата ципрофлоксацина (эквивалентно 0,1-0,5% свободного основания), 0,5-3,0 г/мл буферной системы, способной обеспечивать pH от 4 до 5, 0,05-0,3 г/мл нейонного поверхностно-активного вещества, от 0,5 до 2,0 г/мл загустителя и воду до 100 мл. Способ заключается в диспергировании загустителя при нагревании, добавлении ПАВ, уксусной кислоты и раствора ацетата натрия, ципрофлоксацина и устанавливают pH 4,5-4,9. Композиция свободна от консервантов, стабильна. 2 с. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Композиция для лечения отита среднего уха с перфорацией, включающая ципрофлоксацин, отличающаяся тем, что дополнительно содержит буферную систему для поддержания pH 4,0-5,0, нейонное поверхностно-активное вещество, загуститель и воду при соотношении компонентов, мас.%/об (г/100 мл):
Ципрофлоксацин гидрохлорида моногидрата (эквивалентно 0,1-0,5% свободного основания) - 0,12 - 0,6
Буферная система, способная сохранять pH в интервале от 4 до 5 - 0,5 - 3,0
Нейонное поверхностно-активное вещество - 0,05 - 0,3
Загуститель - 0,5 - 2,0
Вода - До 100 мл
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она свободна от консервантов. 3. Композиция по одному из пп.1 и 2, отличающаяся тем, что расфасована, стерилизована и находится в упаковке, которая может содержать разовую дозу лекарственного средства для местного применения в форме капли. 4. Композиция по одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что в качестве нейонного поверхностно-активного вещества содержит полисорбат 20 или полисорбат 80. 5. Композиция по одному из пп.1-4, отличающаяся тем, что в качестве загустителя содержит метилцеллюлозу. 6. Композиция по одному из пп.1-5, отличающаяся тем, что содержит буферную систему из уксусной кислоты и ацетата натрия. 7. Композиция по одному из пп.1-6, отличающаяся тем, что ее pH заключается в интервале от 4,5 до 4,9. 8. Композиция по одному из пп.1-7, отличающаяся тем, что содержит также глицерин. 9. Композиция по одному из пп.1-8, отличающаяся тем, что содержит компоненты в соотношении, мас.%/об (г/100 мл):
Ципрофлоксацин гидрохлорида моногидрата (эквивалентно 0,1-0,5% свободного основания) - 0,12 - 0,6
Буферная система уксусная кислота-ацетат натрия для сохранения pH в интервале от 4,5-4,9 - 0,5 - 3,0
Нейонное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, включающей полисорбат 20 и полисорбат 80 - 0,05 - 0,3
Метилцеллюлоза - 0,5 - 2,0
Смягчитель, выбранный из группы, включающей глицерин, маннитол и полиэтиленгликоль - 0,5 - 3,0
Вода - До 100 мл
10. Способ получения композиции для лечения отита среднего уха с перфорацией, отличающийся тем, что диспергируют загуститель в воде при 20-90^oC до полной его гидратации, добавляют водный раствор нейонного поверхностно-активного вещества, уксусную кислоту и водный раствор ацетата натрия соответственно буферной системе из уксусной кислоты и ацетата натрия, другие необязательные компоненты, затем ципрофлоксацин гидрохлорид моногидрат перемешивают до полного растворения и добавляют воду до pH 4,5-4,9. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что раствор расфасовывают в упаковку на один прием и стерилизуют в автоклаве или при помощи τ - излучения.