Фармацевтическая композиция на основе трамадола для офтальмологического применения Российский патент 2021 года по МПК A61K31/135 A61K47/02 A61K47/36 A61K47/38 A61K9/08 A61P27/02 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для их местного введения посредством офтальмологического способа, которые предназначены для лечения глазной боли и, в частности, к композициям, содержащим трамадол в качестве активного ингредиента.

Известный уровень техники

Глазная боль может быть описана как жгучее, пульсирующее, ноющее или колющее ощущение внутри или вокруг глаза, или как чувство, как будто в глазу присутствует инородный предмет.

Глазная боль может возникать, например, в результате травматических повреждений или хирургического вмешательства в области глаза или в результате инфекций, воспаления, сухости глаза, форм невропатии, проблем с контактными линзами или чрезмерным напряжением глаз.

Среди возможных причин глазной боли можно упомянуть послеоперационные состояния после офтальмологического хирургического вмешательства, например, после хирургического вмешательства для удаления катаракты или рефракционного хирургического вмешательства.

Местное введение лекарственных средств является предпочтительным способом лечения глазной боли, поскольку оно обеспечивает большую концентрацию лекарственного средства локально в поврежденной области, при этом избегая нежелательных системных эффектов, связанных с пероральным введением.

Среди различных лекарственных средств, подходящих для применения посредством офтальмологического способа лечения глазной боли в основном можно выделить нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID) и местные анестетики.

NSAID широко применялись в офтальмологии несколько лет назад, как описано, например, в обзорной статье Kim et al. Nonsteroidal Anti-inflammatory drugs in ophthalmology, Survey Ophthalmol., 2010. 55 (2), p 108-133, где подчеркивается применение NSAID в форме для местного применения, например, для уменьшения миоза и воспаления при хирургическом вмешательстве на глазу, для лечения склерита, предупреждения и лечения макулярного отека, связанного с хирургическим вмешательством для удаления катаракты, для облегчения послеоперационной боли и светобоязни, связанной с рефракционным хирургическим вмешательством, и для уменьшения зуда, связанного с аллергическим конъюнктивитом.

Таким образом, на рынке присутствуют различные глазные капли на основе NSAID в качестве активных ингредиентов главным образом с бромфенаком, диклофенаком, флурбипрофеном, кеторолаком и непафенаком.

Другие лекарственные средства для местного применения, описанные в предыдущем уровне техники, для лечения глазной боли представляют собой местные анестетики, такие как тетракаин, прокаин, беноксинат или пропаракаин.

Однако применение данных продуктов не является полностью удовлетворительным, как в результате их ограниченной эффективности для лечения острой глазной боли, так и в отношении риска определенных нежелательных эффектов, связанных с их применением.

В целом, наиболее частое побочное действие глазных капель на основе NSAID, как правило, является мягким, типа глазного жжения, конъюнктивальной гиперемии или реакций гиперчувствительности.

Однако в некоторых случаях, когда пациентов лечат высокими дозами или в течение длительных периодов времени, применение NSAID для местного применения может вызвать более серьезные осложнения, в основном кератит, истончение роговицы, эрозию роговицы, изъязвления роговицы и перфорации роговицы, как описано, например, в статье Guídera et al. Keratitis, ulceration, and perforation associated with topical nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ophthalmology 2001, 108 (5), p 936-44.

С другой стороны, повторное или длительное применение местной анестезии связано с эффектами повреждения в отношении эпителия роговицы и, в некоторых случаях, они могут вызывать более серьезные токсические эффекты, например, инфильтрацию роговицы, изъязвление или даже перфорацию роговицы, как описано в статье McGee et al. Toxicities of topical ophthalmic anaesthetics. Review. Expert Opin. Drug Safety, 2007, 6 (6), p 637-640.

Трамадол представляет собой синтетический опиоид, который действует в качестве болеутоляющего средства центрального действия в соответствии с механизмом двойного действия: в качестве агониста опиоидного рецептора и в качестве ингибитора обратного захвата норадреналина и серотонина, так что оба механизма действия, опиоидный и неопиоидный, по-видимому, работают синергетически. Кроме того, трамадол, как правило, хорошо переносится, и его зачастую применяют в качестве препарата первого выбора для лечения послеоперационной боли, вместо NSAID и других опиоидных лекарственных средств, таких как морфин, как описано, например, в статье Lehmann KA, Le tramadol dans les douleurs aiguës, Drugs, 1997, 53 (2), Supplement, p 25-33. Трамадол обычно вводят перорально, ректально и парентерально.

В некоторых случаях, трамадол также был предложен для местного офтальмологического введения в качестве альтернативного анальгетика для лечения глазной боли.

Таким образом, в заявке на патент WO-A-2012/136969 описаны композиции, предназначенные для офтальмологического применения, содержащие трамадол при концентрации, составляющей по меньшей мере 0,5%, вместе с офтальмологической смазывающей средой на полимерной основе, которая обязательно должна применяться, поскольку наркотический эффект трамадола приводит к снижению моргания и, следовательно, сухости глаза.

Таким образом, в примерах 6-9 указанной заявки на патент описано введение офтальмологических составов глазных капель, содержащих 0,5% или 1,0% трамадола для лечения пациентов, страдающих от глазной боли, вызванной инфекцией, аллергическими заболеваниями, сухостью глаз и блефаритом, соответственно, подчеркивая, что наиболее эффективные результаты достигаются при концентрации 1,0%.

Несмотря на описанные до сих пор различные альтернативы, все еще существует потребность в композиции для местного офтальмологического применения для лечения глазной боли, которая является терапевтически эффективной и обеспечивает более низкий риск нежелательных побочных эффектов.

Объект изобретения

Объектом настоящего изобретения является офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая трамадол.

Частью объекта настоящего изобретения также является применение указанной композиции для лечения глазной боли.

Подробное описание изобретения

Объектом настоящего изобретения является водная офтальмологическая фармацевтическая композиция, содержащая трамадол или его фармацевтически приемлемую соль, где концентрация трамадола составляет от 0,02% (вес/об.) до 0,09% (вес/об.), выраженная в виде эквивалентной концентрации гидрохлорида трамадола.

Авторы настоящего изобретения разработали водную офтальмологическую фармацевтическую композицию, содержащую трамадол, которая неожиданно оказалась очень эффективной для лечения глазной боли, даже несмотря на то, что такой активный ингредиент обнаружен при очень низких концентрациях, в частности от 0,02 до 0,09% (вес/об.), и, следовательно, такая композиция также является особенно безопасной и, по сути, не имеет побочных действий.

В данном описании и если не указано иное, концентрации, выраженные в виде значений процентного содержания, всегда относятся к значениям процентного содержания, выраженных в виде вес/объем (вес/об.) или, другими словами, к весу конкретного компонента в граммах на 100 мл композиции.

Трамадол

Трамадол является международным непатентованным названием (INN), под которым известно соединение (±)-цис-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанол.

Трамадол представляет собой лекарственное средство, принадлежащее к группе опиоидов, хотя по механизму действия его обычно классифицируют как «атипичный» опиоид, поскольку он не является ни полностью опиоидом, ни полностью неопиоидом. Трамадол обладает механизмом двойного действия, поскольку, с одной стороны, он действует на µ-опиоидные рецепторы, с которыми он связывается с низкой аффинностью, а с другой стороны, он ингибирует повторный захват норадреналина и серотонина так, что он повышает концентрацию этих нейротрансмиттеров в локализованных областях головного мозга, что снижает болевой порог, как описано, например, в статье Raffa et al., Opioid and nonopioid components independently contribute to the mechanism of actíon of tramadol, an 'atypical' opioid analgesic, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 260 (1), p 275-85.

Трамадол распространяется на коммерческой основе и его можно получать, например, в соответствии со способом, описанным в патенте США № 3652589.

В контексте настоящего изобретения термин «трамадол» в широком смысле включает любой из его сольватов, полиморфов, стереоизомеров, смесей стереоизомеров и рацемических форм.

Фармацевтически приемлемые соли трамадола относятся к солям присоединения кислот, которые могут быть получены в соответствии с традиционными способами, хорошо известными специалисту в данной области техники, с применением фармацевтически приемлемых и, по сути, нетоксичных органических или неорганических кислот. Указанные кислоты включают хлористоводородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, салициловую кислоту и фталевую кислоту, среди прочих. Предпочтительно применяют хлористоводородную кислоту.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения трамадол находится в виде его гидрохлоридной соли или гидрохлорида трамадола. Более предпочтительно он находится в виде гидрохлорида трамадола в рацемической форме.

Концентрация трамадола в офтальмологической фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет от 0,02% до 0,09%, предпочтительно составляет от 0,03% до 0,08%, более предпочтительно составляет от 0,04% до 0,07% и еще более предпочтительно составляет от 0,05% до 0,06%, выраженная в виде эквивалентной концентрации гидрохлорида трамадола.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция содержит только трамадол в качестве ее активного ингредиента.

По всему настоящему описанию концентрации трамадола в офтальмологической композиции по настоящему изобретению всегда относится к эквивалентной концентрации гидрохлорида трамадола, независимо от того, используют ли его в форме свободного основания или в форме другой соли. Таким образом, например, концентрация трамадола 0,05%, выраженная в виде эквивалентной концентрации гидрохлорида трамадола, примерно соответствует концентрации 0,044% трамадола в виде свободного основания, что любому специалисту в данной области техники уже известно, как вычислить, в зависимости от молекулярной массы указанных веществ.

Офтальмологическая композиция

Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением представляет собой водную композицию, которая предназначена для местного офтальмологического введения, т. e. которая предназначена для ее местного применения в отношении глаза или смежных областей в соответствии с определением, представленным в Европейской фармакопее, где офтальмологические композиции определены как стерильные препараты (жидкие, полужидкие или твердые), предназначенные для их введения на глазное яблоко или конъюнктиву или для их введения в конъюнктивальный мешок.

Общие характеристики указанных офтальмологических композиций хорошо известны специалисту в данной области техники. Таким образом, например, в разделе «Ophthalmic Preparations», который соответствует разделу 43 известного справочника по фармацевтической технологии «Remington The Science and Practice of Pharmacy», 20^th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000 [ISBN: 0-683-306472] подробно описаны характеристики, состав, способы применения и форма препарата указанных композиций.

Офтальмологическую композицию в соответствии с настоящим изобретением вводят путем местного применения на поверхность глаза, например, в форме капель или путем распыления. В качестве альтернативы, также ее можно вводить с помощью субконъюнктивальной инъекции или ретробульбарной инъекции, как описано в вышеупомянутом разделе «Ophthalmic Preparations».

Предпочтительно композицию по настоящему изобретению вводят путем местного применения на поверхность глаза, в том числе как путем непосредственного введения на указанную поверхность, так и путем ее помещения на края век, как будет известно любому специалисту в данной области техники, и как описано в вышеупомянутом разделе. Например, композицию можно наносить с помощью пипетки, закапывая в нижний конъюнктивальный мешок, что достигается осторожным оттягиванием нижнего века вниз с получением мешка, куда помещают каплю.

Офтальмологическая композиция в соответствии с настоящим изобретением представляет собой водный состав, т. e. средой-носителем является вода.

Композиция в соответствии с настоящим изобретением может находиться в форме раствора или суспензии. В офтальмологическом растворе все ингредиенты полностью растворены в водной среде, тогда как в офтальмологической суспензии они диспергированы в водной среде-носителе в виде мелкодисперсных частиц лекарственного средства, относительно нерастворимого.

Предпочтительно офтальмологическая композиция в соответствии с настоящим изобретением находится в форме раствора.

Композиция может необязательно содержать загуститель и обычно может присутствовать в жидком состоянии или слегка гелеобразном в зависимости от степени вязкости.

Офтальмологическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать другие необязательные ингредиенты.

Загуститель

Композиция в соответствии с настоящим изобретением может необязательно содержать загуститель.

Загуститель представляет собой вещество, которое повышает вязкость композиции, что обеспечивает увеличение времени, в течение которого активный ингредиент находится в контакте с поверхностью глаза, что в свою очередь может способствовать его поглощению. В итоге, загуститель может иметь мукоадгезивный и/или мукомиметический эффект, который означает, что существует взаимодействие между таким загустителем и слизистыми оболочками роговицы и/или конъюнктивы, что также продлевает время, в течение которого композиция остается на поверхности глаза, и усиливает поглощение активного ингредиента. Кроме того, загуститель также может иметь смазывающий эффект в отношении глаза.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция содержит загуститель.

Вязкость композиции в соответствии с настоящим изобретением, как правило, составляет от 1 до 100 сП, предпочтительно от 2 до 50 сП, более предпочтительно составляет от 3 до 40 сП, еще более предпочтительно составляет от 4 до 30 сП и еще более предпочтительно составляет от 5 до 20 сП.

Относительно ее большей или меньшей вязкости, офтальмологическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может присутствовать в полностью жидком или слегка гелеобразном состоянии.

Загустители, которые являются наиболее подходящими для их включения в офтальмологическую композицию, включают, например, производные целлюлозы и их возможные ассоциации, в том числе метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, помимо прочего, поливиниловый спирт, карбомер, поликарбофил, полиакриламид, полиоксиэтилен, поливинилпирролидон, гиалуроновую кислоту, гиалуронат натрия, натриевую соль хондроитинсульфата, геллановую камедь, ксантановую камедь, каррагинан, альгинат натрия, пектин или их смеси.

Любому специалисту в данной области техники не составит труда составить офтальмологическую композицию возможно с применением загустителя в соответствующих пропорциях с получением композиции с оптимальной степенью вязкости и/или мукоадгезивности.

В предпочтительном варианте осуществления загуститель выбран из тех, которые характеризуются наилучшими мукоадгезивными свойствами, следовательно, его предпочтительно выбирают из метилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, альгината натрия, каррагинана, гуаровой камеди, карбомера, полиакриламида, поликарбофила, гиалуроновой кислоты, гиалуроната натрия и их смесей.

В особенно предпочтительном варианте осуществления загуститель выбран из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, гиалуроновую кислоту, гиалуронат натрия и их смеси.

Как правило, загуститель добавляют в пропорции, которая составляет от 0,1% до 1,0%, предпочтительно составляет от 0,2% до 0,8% в случае гидроксипропилметилцеллюлозы, от 0,1% до 1,0% в случае карбоксиметилцеллюлозы и от 0,1% до 0,5% в случае гиалуроновой кислоты или гиалуроната натрия.

Изотонирующее вещество

Композиция необязательно содержит средство для регуляции осмоляльности или изотонирующее вещество, например, которое выбрано из группы, включающей хлорид натрия, хлорид калия, сульфат натрия, нитрат калия, маннит, глицерин, пропиленгликоль, сорбит, глюкозу, декстрозу, сахарозу и их смеси. Предпочтительно применяемое изотонирующее вещество представляет собой хлорид натрия.

Функция изотонирующего вещества заключается в модификации осмоляльности композиции, приспосабливая ее к характеристикам тоничности глаза, во избежание дискомфорта при ее нанесении, так что она предпочтительно является изотоничной относительно слезной жидкости глаза или слегка гипертоничной или гипотоничной.

Как правило композиция в соответствии с настоящим изобретением характеризуется осмоляльностью, составляющей от 200 до 330 мОсм/кг. Предпочтительно, осмоляльность композиции составляет от 280 мОсм/кг до 330 мОсм/кг, более предпочтительно составляет от 290 мОсм/кг до 320 мОсм/кг, еще более предпочтительно составляет от 295 мОсм/кг до 305 мОсм/кг и еще более предпочтительно примерно 300 мОсм/кг для всех указанных показаний, за исключением гиперосмолярного синдрома сухого глаза, где осмоляльность композиция по настоящему изобретению предпочтительно составляет от 200 мОсм/кг до 320 мОсм/кг, более предпочтительно составляет от 220 мОсм/кг до 280 мОсм/кг, еще более предпочтительно составляет от 240 мОсм/кг до 260 мОсм/кг и еще более предпочтительно примерно 250 мОсм/кг.

В случае если в композицию добавляют изотонирующее вещество, его необходимо добавлять в соответствующей пропорции с получением значений осмоляльности в диапазоне указанных предпочтительных значений.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция содержит хлорид натрия в качестве изотонирующего вещества в пропорции, составляющей от 0,5% до 1,5%, более предпочтительно составляющей от 0,75% до 1,25%.

Регулирующее pH вещество

Композиция в соответствии с настоящим изобретением необязательно содержит вещество для регуляции pH, которое является офтальмологически приемлемым. Данное вещество применяют для регуляции значения pH композиции в соответствии с предпочтительными значениями, обычно в области физиологического значения рН слезной жидкости.

Как правило, значение pH композиции составляет от 6,0 до 8,0, предпочтительно от 6,7 до 7,8, более предпочтительно от 7,0 до 7,7, еще более предпочтительно от 7,3 до 7,5 и еще более предпочтительно композиция характеризуется pH 7,4.

Офтальмологически приемлемые вещества, применяемые для регуляции pH, хорошо известны специалисту в данной области техники, и включают без ограничения кислоты, такие как хлористоводородная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота или борная кислота; и основания, такие как гидроксид натрия, фосфат натрия или цитрат натрия. Также можно применять буферную систему, которая является приемлемой для офтальмологического применения, для регуляции pH до необходимых значений, которые также хорошо известны специалисту в данной области техники, например, ацетатный буфер, цитратный буфер, фосфатный буфер, боратный буфер или карбонатный буфер или их смеси.

Специалисту в данной области техники не составит труда выбрать соответствующее регулирующее pH вещество и ввести его в необходимом количестве с получением значения pH в вышеупомянутых предпочтительных диапазонах.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение, применяемое для регуляции значения pH, будет представлять собой гидроксид натрия и/или хлористоводородную кислоту.

Консерванты

Необязательно, композиция по настоящему изобретению содержит офтальмологически приемлемый ингредиент, представляющий собой консервант, в частности, если композицию размещают в обычных многодозовых контейнерах во избежание загрязнения микробами композиции при открывании контейнера.

Как правило, присутствие консерванта не является необходимым, если применяют однодозовые контейнеры или многодозовые контейнер, которые поддерживают их содержимое стерильным, или контейнеры, содержащие 0,22 микронный фильтр для распределения стерильного продукта.

Среди консервантов, которые могут быть наиболее подходящим образом использованы в офтальмологической композиции в соответствии с настоящим изобретением, следует упомянуть, например, соединения четвертичного аммония, такие как хлорид бензалкония, хлорид бензетония, хлорид цетилпиридиния, хлорид цетримония, бромид цетримония или полимеры на основе четвертичного амина, известные как поликватерниум-1 (коммерчески доступный под названием Polyquad®, Alcon); ртутьорганические соединения, такие как нитрат фенилртути, ацетат фенилртути, борат фенилртути или тимеросал; парабены, такие как метилпарабен или пропилпарабен; спирты или замещенные фенолы, такие как хлорбутанол, фенетиловый спирт или бензиловый спирт; или другие, такие как хлоргексидин, сорбиновая кислота, сорбат калия, бензоат натрия, пропионат натрия или перборат натрия; а также определенные коммерчески доступные консерванты, в том числе так называемый SofZia®, который содержит борат, сорбит, пропиленгликоль и цинк; или их смеси.

Предпочтительно консервант выбран из полимеров на основе четвертичного амина, известных как поликватерниум-1 (коммерчески доступный под названием Polyquad®, Alcon); и некоторых коммерчески доступных композиций в виде консервантов, в том числе композиции, известной как SofZia®, которая содержит борат, сорбит, пропиленгликоль и цинк.

Другие компоненты

Необязательно, композиция по настоящему изобретению содержит хелатообразующее вещество, например, цитрат натрия или эдетатные соли, такие как эдетат динатрия, эдетат динатрия-кальция, эдетат тринатрия или эдетат дикалия или их смеси.

Необязательно композиция по настоящему изобретению содержит антиоксидант. Среди антиоксидантов, подходящих для применения в композиции в соответствии с настоящим изобретением, например, присутствуют бисульфит натрия, аскорбиновая кислота или ацетилцистеин или их смеси.

Подобным образом, композиция по настоящему изобретению необязательно содержит поверхностно-активное вещество, обычной функцией которого является способствование нахождению в контакте активного ингредиента с поверхностью глаза, поскольку оно содействует повышению поверхностного натяжения жидкости и способствует ее проникновению.

Среди поверхностно-активных веществ, подходящих для применения в композиции по настоящему изобретению, например, присутствуют сложные эфиры жирных кислот и сорбитанполиоксиэтилена (полисорбаты), алкилфенолэтоксилаты, блок-сополимеры этиленгликоля и пропиленгликоля, лецитины или фосфолипиды.

Далее приводится ссылка на известный справочник вспомогательных веществ для фармацевтического применения, «Handbook of Pharmaceutical Excipients» Rowe RC, Sheskey P J and Quinn M E, sixth edition, 2009, в котором можно найти определения и характеристики различных упомянутых в данном документе ингредиентов.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения водная офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит:

- трамадол или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно гидрохлорид трамадола, где концентрация трамадола составляет от 0,02% до 0,09%, предпочтительно составляет от 0,03% до 0,08%, более предпочтительно составляет от 0,04% до 0,07% и еще более предпочтительно составляет от 0,05% до 0,06%, выраженная в виде эквивалентной концентрации гидрохлорида трамадола;

- изотонирующее вещество, выбранное из группы, включающей хлорид натрия, хлорид калия, сульфат натрия, нитрат калия, маннит, глицерин, пропиленгликоль, сорбит, глюкозу, декстрозу, сахарозу и их смеси; предпочтительно применяемое изотонирующее вещество представляет собой хлорид натрия;

- загуститель, выбранный из метилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, поливинилового спирта, карбомера, поликарбофила, полиакриламида, полиоксиэтилена, поливинилпирролидона, гиалуроновой кислоты, гиалуроната натрия, натриевой соли хондроитинсульфата, геллановой камеди, ксантановой камеди, каррагинана, альгината натрия, пектина или их смесей, и предпочтительно выбранный из метилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, альгината натрия, каррагинана, гуаровой камеди, карбомера, полиакриламида, поликарбофила, гиалуроновой кислоты, гиалуроната натрия и их смесей; и

- необязательно регулирующее pH вещество, выбранное из группы, включающей хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту или борную кислоту, гидроксид натрия, фосфат натрия или цитрат натрия, ацетатный буфер, цитратный буфер, фосфатный буфер, боратный буфер или бикарбонатный буфер и их смеси, и предпочтительно из группы, включающей хлористоводородную кислоту, гидроксид натрия и их смеси;

где осмоляльность композиции составляет от 200 мОсм/кг до 330 мОсм/кг;

- предпочтительно составляет от 280 мОсм/кг до 330 мОсм/кг, более предпочтительно составляет от 290 мОсм/кг до 320 мОсм/кг, еще более предпочтительно составляет от 295 мОсм/кг до 305 мОсм/кг, и еще более предпочтительно осмоляльность составляет примерно 300 мОсм/кг или

- предпочтительно составляет от 200 мОсм/кг до 320 мОсм/кг, более предпочтительно составляет от 220 мОсм/кг до 280 мОсм/кг, еще более предпочтительно составляет от 240 мОсм/кг до 260 мОсм/кг, и еще более предпочтительно осмоляльность составляет примерно 250 мОсм/кг;

где вязкость композиции, как правило, составляет от 1 до 100 сП, предпочтительно от 2 до 50 сП, более предпочтительно составляет от 3 до 40 сП, еще более предпочтительно составляет от 4 до 30 сП и еще более предпочтительно составляет от 5 до 20 сП;

где pH композиции составляет от 6,0 до 8,0, предпочтительно от 6,7 до 7,8, более предпочтительно от 7,0 до 7,7, еще более предпочтительно от 7,3 до 7,5 и еще более предпочтительно композиция характеризуется pH 7,4; и

где композиция предпочтительно содержит трамадол в качестве единственного активного ингредиента.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения водная офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит:

- трамадол или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно гидрохлорид трамадола, где концентрация трамадола составляет от 0,02% до 0,09%, предпочтительно составляет от 0,03% до 0,08%, более предпочтительно составляет от 0,04% до 0,07% и еще более предпочтительно составляет от 0,05% до 0,06%, выраженная в виде эквивалентной концентрации гидрохлорида трамадола;

- хлорид натрия, где концентрация хлорида натрия составляет от 0,5% до 1,5% и предпочтительно составляет от 0,75% до 1,25%;

- гидроксипропилметилцеллюлозу при концентрации в диапазоне от 0,2% до 0,8% и предпочтительно в диапазоне от 0,3% до 0,5%;

- необязательно регулирующее pH вещество, выбранное из хлористоводородной кислоты, гидроксида натрия и их смесей;

где pH композиции составляет от 6,0 до 8,0, предпочтительно от 6,7 до 7,8, более предпочтительно от 7,0 до 7,7, еще более предпочтительно от 7,3 до 7,5 и еще более предпочтительно композиция характеризуется pH 7,4; и

где композиция предпочтительно содержит трамадол в качестве единственного активного ингредиента.

В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения водная офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит:

- трамадол или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно гидрохлорид трамадола, где концентрация трамадола составляет от 0,02% до 0,09%, предпочтительно составляет от 0,03% до 0,08%, более предпочтительно составляет от 0,04% до 0,07% и еще более предпочтительно составляет от 0,05% до 0,06%, выраженная в виде эквивалентной концентрации гидрохлорида трамадола;

- хлорид натрия, где концентрация хлорида натрия составляет от 0,5% до 1,5% и предпочтительно составляет от 0,75% до 1,25%;

- натрий-карбоксиметилцеллюлозу при концентрации в диапазоне от 0,1% до 1,0% и предпочтительно в диапазоне от 0,5% до 0,8%;

- необязательно регулирующее pH вещество, выбранное из хлористоводородной кислоты, гидроксида натрия и их смесей;

где pH композиции составляет от 6,0 до 8,0, предпочтительно от 6,7 до 7,8, более предпочтительно от 7,0 до 7,7, еще более предпочтительно от 7,3 до 7,5 и еще более предпочтительно композиция характеризуется pH 7,4; и

где композиция предпочтительно содержит трамадол в качестве единственного активного ингредиента.

В другом, особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения водная офтальмологическая фармацевтическая композиция содержит:

- трамадол или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно гидрохлорид трамадола, где концентрация трамадола составляет от 0,02% до 0,09%, предпочтительно составляет от 0,03% до 0,08%, более предпочтительно составляет от 0,04% до 0,07% и еще более предпочтительно составляет от 0,05% до 0,06%, выраженная в виде эквивалентной концентрации гидрохлорида трамадола;

- хлорид натрия, где концентрация хлорида натрия составляет от 0,5% до 1,5% и предпочтительно составляет от 0,75% до 1,25%;

- гиалуроновую кислоту или гиалуронат натрия при концентрации в диапазоне от 0,1% до 0,5% и предпочтительно в диапазоне от 0,2% до 0,4%;

- необязательно регулирующее pH вещество, выбранное из хлористоводородной кислоты, гидроксида натрия и их смесей;

где pH композиции составляет от 6,0 до 8,0, предпочтительно от 6,7 до 7,8, более предпочтительно от 7,0 до 7,7, еще более предпочтительно от 7,3 до 7,5 и еще более предпочтительно композиция характеризуется pH 7,4; и

где композиция предпочтительно содержит трамадол в качестве единственного активного ингредиента.

Применение офтальмологической композиции, содержащей трамадол

Эффективность офтальмологической композиции в соответствии с настоящим изобретением для лечения глазной боли тестировали в ходе испытания, направленного на определение активности композиции в отношении нервных окончаний многофункциональных сенсорных рецепторов и холодовых рецепторов роговицы, как описано в статье Acosta et al., Comparative effects of the nonsteroidal anti-inflammatory drug nepafenac on corneal sensory nerve fibers responding to chemical irritation, lnvest Ophthalmol Vis Sci. 2007 Jan; 48(1):182-8.

Авторы настоящего изобретения подтвердили, что офтальмологические композиции в соответствии с настоящим изобретением, которые содержат низкую концентрацию активного ингредиента, представляющего собой трамадол, неожиданно являются очень эффективными при применении в соответствии с такой моделью.

Таким образом, объект настоящего изобретения также включает применение композиции в соответствии с настоящим изобретением для получения лекарственного средства для местного офтальмологического введения для лечения глазной боли.

В качестве альтернативы, такой объект может быть составлен в виде композиции в соответствии с настоящим изобретением для применения в лечении глазной боли посредством местного офтальмологического введения.

В пределах объема настоящего изобретения термин «лечение» включает лечение с терапевтической целью, т. e. направленное на устранение, уменьшение, улучшение или облегчение симптомов, когда они уже проявились, а также включает лечение с предупреждающей или профилактической целью, т. e. направленное на предупреждение или задержку возникновения глазной боли или на снижение частоты их возникновения.

Лечение в соответствии с применением по настоящему изобретению предназначено для применения по отношению к любому млекопитающему животному, которому необходимо указанное лечение, и предпочтительно людям.

Кроме того, глазную боль согласно объекту настоящего изобретения понимают в широком смысле, включая нарушения обоих глаз, в том числе всех частей глаза, таких как радужная оболочка, хрусталик, роговица, конъюнктива, склера, сосудистая оболочка, сетчатка, диск зрительного нерва или стекловидное тело, а также окружающих областей, например, век.

С другой стороны, этиология указанной боли может быть разной, например, как реакция на травмы или хирургическое вмешательство на глазу, или вследствие инфекционных процессов, форм аллергии, иммунологических реакций, или вследствие других причин, все они включены в объем настоящего изобретения.

Таким образом, применение, которое образует часть настоящего изобретения, относится к лечению глазной боли, связанной с различными заболеваниями или патологическими состояниями, включая без ограничения следующие:

- послеоперационные состояния после хирургического вмешательства на глазу

- воспалительные состояния различного происхождения и локализации, такие как аллергический конъюнктивит, вирусный конъюнктивит, бактериальный конъюнктивит, блефарит, увеит, иридоциклит, промежуточный увеит, хориоретинит, склерит, эписклерит, ретинит или кератит, среди прочих;

- синдром сухого глаза;

- повреждение глаза вследствие травмы, ожог, облучение, попадание инородного тела или контакт с химическими веществами или

- применение контактных линз.

В рамках настоящего изобретения хирургическое вмешательство на глазу включает любую хирургическую методику, осуществленную на глазу, в том числе, например, хирургическое вмешательство для удаления катаракты, трансплантация роговицы, окулопластика или любые другие методики рефракционного хирургического вмешательства. С другой стороны, рефракционное хирургическое вмешательство предусматривает методики, такие как радиальная кератотомия (RK), астигматическая кератотомия (AK), фоторефракционная кератэктомия (PRK) или лазерный кератомилез in situ (LASIK), все из которых включены в пределах области настоящего изобретения. Среди причин боли, возникающей вследствие хирургического вмешательства на глазу, также конкретно должны быть включены макулярный отек после хирургического вмешательства для удаления катаракты и светобоязнь после операции на глазах, особенно светобоязнь после рефракционного хирургического вмешательства.

В особенно предпочтительном варианте осуществления применение в соответствии с настоящим изобретением относится к лечению глазной боли, связанной с послеоперационными состояниями после хирургического вмешательства на глазу.

В еще более предпочтительном варианте осуществления применение в соответствии с настоящим изобретением относится к лечению глазной боли, связанной с послеоперационными состояниями после хирургического вмешательства для удаления катаракты, радиальной кератотомии (RK), фоторефракционной кератэктомии (PRK) или лазерного кератомилеза In-Situ (LASIK), в том числе макулярного отека после хирургического вмешательства для удаления катаракты, светобоязни после радиальной кератотомии (RK), а также светобоязни после фоторефракционной кератэктомии (PRK).

В другом предпочтительном варианте осуществления применение в соответствии с настоящим изобретением относится к лечению глазной боли, связанной с повреждением глаза.

В другом предпочтительном варианте осуществления применение в соответствии с настоящим изобретением относится к лечению глазной боли, связанной с синдромом сухого глаза.

Получение композиции

Водную композицию для офтальмологического применения в соответствии с настоящим изобретением получают с использованием стандартных процедур, которые хорошо известны любому специалисту в данной области техники, как описано, например, в разделе «Ophthalmic Formulations» вышеупомянутого справочника «Remington The Scíence and Practice of Pharmacy».

Таким образом, одним из требований, которым должны соответствовать офтальмологические композиции, является стерильность. Можно применять различные методики для стерилизации офтальмологических композиций по настоящему изобретению, все из которых достаточно известны специалистам в данной области техники, например, с помощью пара под высоким давлением при 121°C (в автоклаве), путем стерилизационной фильтрации, стерилизации с помощью этиленоксида или облучения.

Предпочтительно офтальмологическую композицию по настоящему изобретению стерилизуют путем стерилизационной фильтрации и/или с помощью пара под высоким давлением при 121°C.

Водную композицию в соответствии с настоящим изобретением можно получать с очищенной водой согласно характеристикам, определенным в Spanish Royal Pharmacopoeia, second edition, или с водой для инъекции, которые легко коммерчески доступны.

Очищенную воду обычно получают посредством дистилляции, ионного обмена или любого другого соответствующего способа с применением питьевой воды в качестве основы.

Воду для инъекций обычно получают путем стерилизации дистиллированной апирогенной воды.

Таким образом, композицию для офтальмологического применения в соответствии с настоящим изобретением можно получать, например, в соответствии со способом, включающим растворение или диспергирование трамадола или его соли в очищенной воде/воде для инъекций вместе с другими возможными необязательными ингредиентами, такими как изотонирующее вещество, консервирующее вещество или загуститель, помимо прочего, как описано выше, или с их комбинацией.

pH композиции можно регулировать до значения, составляющего от 6,0 до 8,0, добавляя при необходимости соответствующее регулирующее pH вещество.

В заключение, при необходимости, дополнительную очищенную воду/воду для инъекций добавляют до необходимого конечного объема, а также может быть подтверждено, что значения осмоляльности представляют собой рекомендованные значения, т. e. от 200 до 330 мОсм/кг и более предпочтительно от 280 мОсм/кг до 330 мОсм/кг для всех предлагаемых показаний, за исключением гиперосмолярного синдрома сухого глаза, где значения осмоляльности предпочтительно должны находиться в диапазоне от 200 мОсм/кг до 320 мОсм/кг.

Полученный раствор можно стерилизовать, например, путем стерилизационной фильтрации.

В заключение, полученный в результате раствор можно дозировать в многодозовые или однодозовые контейнеры, подходящие для офтальмологического введения, как хорошо известно специалисту в области фармацевтической технологии. Необязательно указанные упаковки, содержащие композицию по настоящему изобретению, стерилизуют в автоклаве, например, путем обработки при 121°C в течение приблизительно 20 минут.

Композицию по настоящему изобретению также можно получать в нестерильных условиях, упаковывая ее в контейнер, включающий 0,22 микронный фильтр, с получением стерильного продукта во время введения.

Ниже показан ряд иллюстративных вариантов осуществления настоящего изобретения в целях иллюстрации, но без ограничения.

Примеры

Пример 1. Глазные капли, содержащие 0,05% гидрохлорида трамадола

Водный раствор получали с применением ингредиентов, приведенных в следующей таблице.

Часть очищенной воды в количестве приблизительно 75% от общего количества помещали в реактор. Затем при постоянном перемешивании, последовательно добавляли гидрохлорид трамадола и хлорид натрия до полного растворения.

Затем pH регулировали с помощью NaOH/HCl до значения 7,4, и остаток очищенной воды добавляли с промыванием до конечного объема. Полученный таким образом раствор стерилизовали фильтрацией через 0,22 микронный фильтр.

Раствор характеризовался осмоляльностью 300 мОсм.

Пример 2. Глазные капли, содержащие 0,05% гидрохлорида трамадола

Водный раствор получали с применением ингредиентов, приведенных в следующей таблице.

Часть очищенной воды в количестве приблизительно 75% от общего количества помещали в реактор. Затем при постоянном перемешивании последовательно добавляли гидрохлорид трамадола, хлорид натрия и соответствующее количество раствора, содержащего гидроксиметилцеллюлозу, предварительно растворенную в холодной очищенной воде, до полного растворения.

Затем pH регулировали с помощью NaOH/HCl до значения 7,4, и остаток очищенной воды добавляли с промыванием до конечного объема. Полученный таким образом раствор стерилизовали фильтрацией через 0,22 микронный фильтр.

Раствор характеризовался осмоляльностью 300 мОсм.

Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к водной офтальмологической фармацевтической композиции и к ее применению для местного лечения глазной боли. Композиция содержит трамадол или его фармацевтически приемлемую соль в качестве единственного активного ингредиента в концентрации от 0,04% вес./об. до 0,07% вес./об., выраженной в виде эквивалентной концентрации гидрохлорида трамадола, изотонирующее вещество, регулирующее pH вещество и воду в качестве среды-носителя. Группа изобретений обеспечивает получение композиции с очень высокой эффективностью для местного лечения глазной боли при содержании трамадола в диапазоне низких концентраций 0,04–0,07% вес./об. и в отсутствие других активных ингредиентов. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.

1. Водная офтальмологическая фармацевтическая композиция для местного лечения глазной боли, содержащая трамадол или его фармацевтически приемлемую соль, изотонирующее вещество, регулирующее pH вещество, которое регулирует рН композиции до значений, составляющих от 6,0 до 8,0, и воду в качестве среды-носителя, отличающаяся тем, что концентрация трамадола составляет от 0,04% вес/об. до 0,07% вес/об., выраженная в виде эквивалентной концентрации гидрохлорида трамадола, причем трамадол является единственным активным ингредиентом композиции.

2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что трамадол присутствует в форме его хлористоводородной соли.

3. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит загуститель, выбранный из группы, включающей метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, поливиниловый спирт, карбомер, поликарбофил, полиакриламид, полиоксиэтилен, поливинилпирролидон, гиалуроновую кислоту, гиалуронат натрия, натриевую соль хондроитинсульфата, геллановую камедь, ксантановую камедь, каррагинан, альгинат натрия, пектин и их смеси.

4. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что загуститель выбран из группы, включающей метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, альгинат натрия, каррагинан, гуаровую камедь, карбомер, полиакриламид, поликарбофил, гиалуроновую кислоту, гиалуронат натрия и их смеси.

5. Композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что она содержит изотонирующее вещество, выбранное из группы, включающей хлорид натрия, хлорид калия, сульфат натрия, нитрат калия, маннит, глицерин, пропиленгликоль, сорбит, глюкозу, декстрозу, сахарозу и их смеси.

6. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что изотонирующее вещество представляет собой хлорид натрия.

7. Композиция по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит консервант.

8. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит загуститель, и тем, что она содержит:

- трамадол или его фармацевтически приемлемую соль при концентрации в диапазоне от 0,04% вес/об. до 0,07% вес/об., выраженной в виде эквивалентной концентрации гидрохлорида трамадола;

- хлорид натрия при концентрации в диапазоне от 0,5% вес/об. до 1,5% вес/об. и

- гидроксипропилметилцеллюлозу при концентрации в диапазоне от 0,2% вес/об. до 0,8% вес/об.

9. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит загуститель, и тем, что она содержит:

- трамадол или его фармацевтически приемлемую соль при концентрации в диапазоне от 0,04% вес/об. до 0,07% вес/об., выраженной в виде эквивалентной концентрации гидрохлорида трамадола;

- хлорид натрия при концентрации в диапазоне от 0,5% вес/об. до 1,5% вес/об. и

- натрий-карбоксиметилцеллюлозу при концентрации в диапазоне от 0,1% вес/об. до 1,0% вес/об.

10. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит загуститель, и тем, что она содержит:

- трамадол или его фармацевтически приемлемую соль при концентрации в диапазоне от 0,04% вес/об. до 0,07% вес/об., выраженной в виде эквивалентной концентрации гидрохлорида трамадола;

- хлорид натрия при концентрации в диапазоне от 0,5% вес/об. до 1,5% вес/об. и

- гиалуроновую кислоту или гиалуронат натрия при концентрации в диапазоне от 0,1% вес/об. до 0,5% вес/об.

11. Применение композиции по любому из пп. 1-10 для местного лечения глазной боли.

12. Применение по п. 11, где глазная боль связана с

- послеоперационными состояниями после хирургического вмешательства на глазу;

- аллергическим конъюнктивитом, вирусным конъюнктивитом, бактериальным конъюнктивитом, блефаритом, увеитом, иридоциклитом, промежуточным увеитом, хориоретинитом, склеритом, эписклеритом, ретинитом или кератитом; или

- синдромом сухого глаза; или

- повреждением глаза вследствие травмы, ожогом, облучением, попаданием инородного тела или контактом с химическими веществами; или

- применением контактных линз.

13. Применение по п. 12, где глазная боль связана с послеоперационными состояниями после хирургического вмешательства на глазу, синдромом сухого глаза или повреждением глаза.