СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПАРОДОНТА БАКТЕРИОФАГАМИ Российский патент 2001 года по МПК A61K35/74 A61K6/00 A61K7/16 

Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано при лечении гингивита, заболевания пародонтита.

В связи с тем, что одним из факторов возникновения и развития заболевания пародонта (ЗП) является массовое размножение патогенной микрофлоры, для их лечения применяются антимикробные препараты. В настоящее время предложен большой выбор антибактериальных средств, таких как хлоргексидин, лестирин, сангвиритрин, трихопол и антибиотики, которые применяются как местно, так и системно. Однако применение этих препаратов сопряжено с различными побочными эффектами. Хлоргексидин при длительном применении вывывает появление резистентной микрофлоры, изменение вкусовых ощущений, цвета зубов, появление очагов десквалеации слизистой оболочки полости рта. Использование антибиотиков приводит к развитию дисбактериозов (Пастушенков Л.В., Лесиовская Е. Е. ) (Фармакотерапия с основами фитотерапии, часть II, г. Санкт-Петербург, 1995, с. 61) и появлению целого ряда антибиотикоустойчивых штаммов (Белобородова Н.В., Богданов М.Б., Черненькая Т.В.) (Алгоритмы антибиотикотерапии, руководство для врачей, 1999 г., г. Москва).

Кроме того, антибиотикотерапия часто сопровождается возникновением аллергических реакций и других побочных эффектов.

Лечение заболевания пародонта затруднено еще тем, что возбудителями этого инфекционного процесса являются как аэробные, так и анаэробные формы бактерий, поэтому назначение одного или двух препаратов иногда является недостаточным или требует многих дополнительных предварительных исследований.

Актуальность этой проблемы предполагает поиск и разработку новых препаратов и лекарственных форм для лечения болезней пародонта, удобных в применении, с хорошими органолептическими показателями, не вызывающие побочных эффектов, высокоэффективных в отношении определенных бактерий.

Наиболее близким по технической сущности предлагаемому изобретению является средство для лечения заболеваний пародонта - препарат Метрогил.

Известный препарат Метрогил (Metrogyl) - желе на основе метронидазола, механизм действия которого связан с нарушением структуры ДНК чувствительного микроорганизма. Препарат обладает противопротозойной и антибактериальной активностью в отношении облигатных анаэробов, в частности бактероидов и фузобактерий, но к метронидазолу не чувствительны аэробные микроорганизмы, которые участвуют в воспалительном процессе. Кроме того, при применении препарата отмечены побочные эффекты (раздражение в области нанесения, металлический привкус во рту, тошнота и т.д.) (Справочник Видаль, 1998 г. Е-148).

Недостатком известных средств является необходимость использования высоких доз, достаточно длительная продолжительность курсов и необходимость применения дополнительных средств для реабилитации и коррекции микробиоценоза.

Задачей предлагаемого изобретения является расширение арсенала средств для противовоспалительной терапии при заболеваниях пародонта.

Технический результат изобретения заключается в расширении арсенала лекарственных средств для комплексного лечения заболевания пародонта, не вызывающих аллергических реакций и не раздражающих слизистую оболочку полости рта и совместимых с средствами и методами традиционной терапии, быстрое купирование воспалительных процессов для проведения хирургического лечения.

Технический результат достигается применением концентрата бактериофагов, например на гелевой основе, аппликаторы различных модификаций (нити, пластины, гели, спреи). Впервые в качестве противомикробного, противовоспалительного, профилактического средства при лечении заболевания пародонта применяют гель с бактериофагами.

Концентрат бактериофага, очищенный и введенный в гелевую основу, представляет собой смесь фаголизатов стафиллококкового, стептококкового, волинельного, актинобацилярного бактериофагов, очищенных дифференциальным центрифугированием. В качестве гелеобразователя использовали Carbomer (ВР93) и производные целлюлозы. Конечная концентрация каждого из фагов составила 10⁸ БОЕ/мл. Для улучшения органолептических и противовоспалительных свойств препарата в композицию вводили эфирные масла и спиртовые экстракты лекарственных растений. Средство для лечения заболеваний парадонта соответствует всем требованиям, предъявляемым к медицинским иммунобиологическим препаратам, содержащим бактериофаги по показателям специфической активности, микробиологической чистоты, токсичности и др.

Препарат имеет вид полупрозрачного геля со слабо-желтым или зеленоватым оттенком. Гель предназначен для лечения гнойно-септических заболеваний пародонта, вызванных стафилококком, стрептококком, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Wolinella sp. и Actinobacillus actinomicetemcomitans.

Показаниями к применению являются гингивит, пародонтит и другие инфекции пародонта.

Гель можно рекомендовать при стоматитах, а также в качестве профилактического средства до и после оперативных вмешательств во избежании вторичного инфицирования (Р. Ф. Зарипова, В.Ю. Хитров и др. /Журнал микробиология, / 1998, N 5, с. 47-50). Препарат можно использовать для борьбы с клиническими инфекциями (стафилококковой).

Гель содержит бактериофаги, активные в отношении клинических штаммов бактерий, в т.ч. штаммов стафилококка - 95%; стрептококка - 90-98%; волинелы - 90-97%; актинобацилюса - 90-96%. Препарат активен в отношении резистентной к антибиотикам микрофлоры, более эффективен, чем препараты с метронидазолом.

Препарат безвреден в терапевтических дозах и дозах, превышающих терапевтические в 10 раз, не вызывает аллергических и других побочных реакций, не имеет противопоказаний к применению. В отличие от антибиотиков при перроральном применении не нарушает биоценоза кишечника.

Антибактериальный эффект, оказываемый препаратом, обусловлен специфическим лизисом патогенных бактерий в очаге воспаления под действием бактериофагов. Независимо от способа введения препараты бактериофагов проникают в кровь и лимфу, попадают в очаг воспаления и выводятся через почки, легкие и кишечник, оказывая санирующий эффект.

Применение препаратов с бактериофагами известно для лечения гнойно-септических ран, постожоговых, травматических и кишечных инфекций (Levin, Bruce and J.J. Bull./The American Natural ist, 1986, V 147, pp. 881-898, патент РФ N 2113476, МКИ⁶ C 12 N 7/00, БИ N 17, 1998), для лечения травматических инфекций переднего отдела глаза (патент РФ N2142288, МКИ⁶ A 61 K 35/76, БИ N 34, 1999 г., Aecermann H.W., Dubow M.S.//C.R.C. Press, Boca Raton, Florida, 1987, 231 p.). Препараты зарекомендовали себя с лучшей стороны, проявляют достаточно высокий терапевтический эффект. Тем не менее фаготерапия не получила достаточно широкого применения по ряду причин, одной из которых является ограниченный спектр литического действия или несовершенная форма препарата. Поэтому для достижения оптимальной активности препарата необходимо устранение этих причин. Для решения первой задачи был проведен поиск новых бактериофагов, которые обладали бы специфической активностью в отношении пародонтопатогенов. Фаги выделяли непосредственно из гнойного отделяемого пародонтальных карманов, гнойных ран, сточных вод. Особое внимание уделяли фагам, обладающим активностью к Actinobacillus actinomicetemcomitans, поскольку этот микроорганизм является одним из наиболее агрессивных не только как агент, вызывающий лизис лейкоцитов, но как продуцент внеклеточного материала, значительно улучшающего адгезию других патогенных бактерий к тканям пародонта (Flves - Taylor., Meyer D., Mintz К., Adv Dent Res 1995; 9: 1: 55-62, MUD Michael Stracka, Csc, Новое в стоматологии N 4, 2000 (84) стр. 4 (обзор)).

Работы по выделению бактерий-пародонтогенов, их идентификации и выделение в чистые культуры производили на базе Медсанчасти N 165 на добровольцах - пациентов с различными заболеваниями пародонта.

Проведены испытания на добровольцах. Гель с фагами применялся при лечении хронического генерализованного парадонтита и гингивита различной степени тяжести и локализации. Средство использовали местно в виде аппликаций на десне в течение 5-10 мин как противовоспалительная терапия, параллельно с традиционным лечением (санация полости рта). В контрольной группе пациентов проводили лечение "Метрогил желе".

При использовании геля с фагами происходит быстрое купирование воспалительного процесса, снижение отека, гиперемии, кровоточности десен. В некоторых случаях отмечалось абсцедирование уже после 1-2 процедур. По сравнению с контрольной группой курс противовоспалительной терапии сократился с 7-10 процедур до 1-6 в зависимости от тяжести и распространения процесса. Индексы папиллярно-маргинально-альвеолярного (ПМА) снижаются после применения геля с фагами с 51,78 до 15,30, в контрольной группе с 47,84 до 19,71.

Диагностика заболеваний основывалась на данных анализа, типичной клинической картине, выявленной при стоматологическом и общеклиническом обследовании, а также на данных лабораторного исследования в динамике.

При бактериологическом исследовании мазков и посевов проб, взятых со слизистых и гнойного отделяемого пародонтных карманов, практически у всех больных были выделены культуры: Staphylococcus aureus - 55, Streptococcus pyogenes - 62, Actinobacillus actinomiceterncomitans - у 48 больных, Wolinella sp. - у 51 больных.

Выделенные культуры обладали гемолитической, коагулазной и каталазной активностью.

После противовоспалительной терапии проводили контрольный высев, электронную микроскопию и наблюдали за изменением состава микрофлоры.

Ниже приведены примеры лечения в идентичных условиях двумя различными препаратами:
Метрогил (Metrogyl) желе и геля с бактериофагами.

Пример N 1.

Диагноз - пародонтит средней степени тяжести. Лечение проводилось следующим образом: на обе челюсти наносили гель с бактериофагами с экспозицией 5-10 мин до полного впитывания. После третьей процедуры воспаление купировалось; исчезла гиперемия, отек, кровоточивость десен, слизистая оболочка десны уплотнилась, прилегает к зубам. Время проведения противовоспалительной терапии заняло 3 дня. Произошло снижение папиллярно-маргинально-альвеолярного индекса (ПМА) с 93,58 до лечения до 20,00 после лечения.

Пример N 2
Диагноз - хронический гингивит средней степени тяжести. Лечение проводили по описанной в примере N 1 схеме. Через три дня, после трех процедур исчезли гиперемия, отек, кровоточивость десен. Слизистая оболачка десны плотно прилегает к зубам. Снижение папиллярно-маргинально-альвеолярного индекса (ПМА) произошло с 48,33 до 7,14.

Пример N 3.

Диагноз - хронический гингивит тяжелой степени тяжести. Применяли метрогил желе по описанной в примере N 1 схеме. Для купирования воспаления, отека потребовалось шесть процедур. Снижение папиллярно-маргинально-альвеолярного индекса (ПМА) произошло с 60,49 до 16,00.

Пример N 4
Диагноз - хронический генерализованный пародонтит тяжелой степени тяжести. Лечение состояло из 10 процедур метрогил желе. Воспаление, отек, кровоточивость были купированы не полностью. Снижение папиллярно-маргинально-альвеолярного индекса (ПМА) произошло с 37,33 до 20,51. Была назначена дополнительная антибиотикотерапея.

Таким образом, установлено, что гель с фагами не вызывает отрицательных свойств в виде раздражающего, аллергического и сенсибилизирующего действия. Гель способствует уменьшению выраженности воспалительного процесса и ускорению его стихания, стимулирует грануляцию тканей. Терапевтическая эффективность бактериофагов не уступает эффективности Метрогил желе, в некоторых случаях превышает ее, кроме того очень хорошо переносится. Ни в одном из случаев из 62 больных не отмечено токсического или аллергического действия, в то время как метрогил желе в ряде случаев оказывал токсическое действие и плохо переносился пациентами с точки зрения органолептики.

Применение средства для лечения заболеваний пародонта обеспечивает быстрое купирование воспалительного процесса, снижает индекс ПМА, не вызывает аллергических реакций, быстро впитывается.

Средство для лечения заболеваний пародонта: гингивита, пародонтита бактериофагами не противоречит и может сочетаться с любыми общепринятыми методами и средствами лечения заболевания пародонта (антибиотики, антисептики и др.).

Изобретение относится к медицине, а именно стоматологии. Средство для лечения заболеваний пародонта используют для лечения гингивита и заболеваний пародонта, для этого применяют концентрат бактериофагов, например, на гелевой основе, аппликаторы различных модификации (нити, пластины, гели, спреи). Средство не вызывает аллергических реакций, не раздражающих слизистую оболочку полости рта.

Применение фагового препарата в качестве противовоспалительного и стимулирующего средства для лечения заболеваний пародонта.