СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАМАДОЛА Российский патент 2001 года по МПК C07C217/74 A61K31/137 A61P29/00 

Изобретение относится к химии аминоспиртов, в частности, к усовершенствованному способу получения трамадола - 2-диметил аминометил-1-(3-метоксифенил)циклогексанола.

Трамадол (в виде гидрохлоридной соли) является эффективным анальгетиком с малой токсичностью для теплокровных (1).

Описан способ получения замещенных аминометилциклогексанолов присоединением соответствующих циклогексанонов к арилметаллоорганическим соединениям (реактиву Гриньяра, полученному из магния и м-броманизола) (1,2).

Получение замещенного аминометилциклогексанола - трамадола по реакции Гриньяра представлено на схеме 1 (см. в конце описания).

Известен усовершенствованный способ получения аминоспиртов по реакции Гриньяра и их выделения из реакционной смеси (3). Согласно данному способу реакционную смесь подвергают кислотной, а затем щелочной обработкам, за счет чего повышается выход целевого продукта.

Однако согласно данным патентным документам область применения реакции Гриньяра ограничена использованием дорогостоящего продукта м-броманизола, который на несколько порядков дороже соответствующего хлорпроизводного.

Известен ряд приемов для получения реактивов Гриньяра из малоактивных арилгалогенидов. Так, при использовании системы хлорид магния-калий-йодид калия реактивы Гриньяра могут быть получены с высокими выходами (4), но система с металлическим калием является пожаро- и взрывоопасной и не может быть использована для получения фармацевтической субстанции в производственном масштабе.

Использование системы магний-1,2-дибромэтан позволяет получать магнийорганические соединения из арилхлоридов с выходами от 33 до 71% (5, 6). Однако, арилгалогениды, имеющие эфирные, гидроксильные и аминные группы имеют тенденцию к образованию нерастворимых осадков на поверхности магния и, как следствие, проявляют инертность (7). Поэтому даже арилбромиды с вышеперечисленными заместителями взаимодействуют с магнием в присутствии 1,2-дибромэтана только на 36 - 56% (8-10).

В качестве наиболее близкого аналога (прототипа) выбран способ получения трамадола, заключающийся во взаимодействии м-броманизола, магния и 2-диметиламинометилциклогексанона в среде абсолютного тетрагидрофурана (2). Согласно примеру 1 указанного патента стружку магния добавляют порциями к раствору м-броманизола в абсолютном тетрагидрофуране, поддерживая кипение, и кипятят до полного растворения магния. К полученному таким образом реактиву Гриньяра добавляют 2-диметиламинометилциклогексанон, поддерживая температуру реакционной смеси -10...0^oC. В результате выход основания трамадола составляет 78,6% в пересчете на 2-диметиламинометилциклогексанон. Целевой продукт в виде основания может быть переведен в гидрохлоридную соль в растворе хлористоводородной кислоты или газообразным хлористым водородом в присутствии органического растворителя, выбранного из эфиров, кетонов или ароматических эфиров.

В указанных условиях м-хлоранизол проявляет инертность и не взаимодействует с магнием.

Задача, на решение которой направлено настоящее изобретение, заключается в усовершенствовании известного способа получения трамадола.

Технический результат, который может быть получен при осуществлении изобретения выражается в повышении выхода целевого соединения, в расширении сырьевой базы за счет использования более дешевого исходного соединения м-хлоранизола и в расширении ассортимента используемых растворителей.

Предлагаемый способ получения трамадола заключается во взаимодействии м-галогенанизола с магнием и 2-диметиламинометилциклогексаноном в среде органического растворителя с донорными свойствами в присутствии 1,2-дигалогенэтана, взятого в количестве 0,01 - 0,95 мольного количества м-галогенанизола. Целевой продукт выделяется в виде основания или гидрохлоридной соли.

В качестве м-галогенанизола используют как м-броманизол, так и м-хлоранизол.

В качестве 1,2-дигалогенэтана используют 1,2-дибромэтан в количестве, целесообразно 0,01 - 0,5, и предпочтительно, 0,05 - 0,3 мольного количества указанного м-галогенанизола.

В качестве 1,2-дигалогенэтана используют 1,2-дихлорэтан в количестве, предпочтительно 0,25 - 0,95 мольного количества указанного м-галогенанизола.

В качестве 1,2-дигалогенэтана можно использовать 1-бром-2-хлорэтан.

В качестве растворителя с донорными свойствами используют эфир, в частности ациклический эфир, такой как диэтиловый эфир ди-изопропиловый эфир, глим или диглим, или циклический эфир, например тетрагидрофуран. Возможно использование в качестве растворителя с донорными свойствами амина, предпочтительно третичного амина, например триэтиламина или пиколинов.

В отсутствие добавки, активирующей магний - указанного 1,2-дигалогенэтана, выход целевого соединения резко падает до 10% при использовании в качестве растворителя диэтилового эфира.

В присутствии 0,1-0,25 молей 1,2-дибромэтана при использовании в качестве исходного соединения м-хлоранизола выход основания трамадола составляет 50 до 75% в зависимости от растворителя. При использовании м-броманизола выход поднимается до 85% в диэтиловом эфире и слегка повышается (до 87-90%) при увеличении количества 1,2-дибромэтана. Напротив, в случае м-хлоранизола дальнейшее повышение количества 1,2-дибромэтана (от 0,25 до 0,95 молей) вызывает плавное повышение выхода основания трамадола.

Применение количества 1,2-дигалогенэтана более 0,95 молей нецелесообразно, так как не приводит к заметному увеличению выхода целевого продукта.

Замена 1,2-дибромэтана на 1-бром-2-хлорэтан практически не влияет на процесс, а переход к 1,2-дихлорэтану приводит к некоторому снижению выхода основания трамадола.

Температурные параметры процесса не оказывают влияния на выход основания трамадола в интервале от -10 до 100^oC.

Перевод основания трамадола в гидрохлоридную соль осуществляется традиционными методами.

Сущность данного изобретения иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.

Пример 1. К 3,1 г (0,13 моль) стружки магния добавляют раствор 18,7 г (0,1 моль) м-броманизола и 4,7 г (0,025 моль) 1,2-дибромэтана в 60 мл диэтилового эфира, так чтобы эфир спокойно кипел. Затем кипятят 1 час, охлаждают до комнатной температуры и добавляют 12,4 г (0,08 моль) 2-диметиламинометилциклогексанона. Перемешивают 0,5-1 час и добавляют 50 мл насыщенного раствора гидрохлорида аммония. Слои делят, водный слой экстрагируют. Из объединенного экстракта отгоняют растворитель, остаток перегоняют в вакууме. Получают 17,9 г (1), выход 85%, т.кип. 152-155^oC/2 мм рт.ст., т.плавл. гидрохлорида 177-178^oC.

Пример 2. Аналогично примеру 1 из 18,7 г (0,1 моль) м-броманизола, 3,6 г (0,15 моль) магния, 9,4 г (0,05 моль) 1,2-дибромэтана, 12,4 г (0,08 моль) 2-диметиламинометилциклогексанона и 60 мл диэтилового эфира получают 18,7 г (1), выход 89 %, т.кип. 142-145^oC/1 мм рт.ст.

Пример 3. Аналогично примеру 1 из 14,3 г (0,1 моль) м-хлоранизола, 4,8 г (0,2 моль) магния, 18,8 г (0,095 моль) 1,2-дибромэтана, 12,4 г (0,08 моль) - 2-диметиламинометилциклогексанона и 80 мл тетрагидрофурана получают 17,5 г (1), выход 83%, т.кип. 142-145^oC/1 мм рт.ст.

Пример 4. Аналогично примеру 1 из 14,3 г (0,1 моль) м-хлоранизола, 3,1 г (0,13 моль) магния, 1,9 г (0,01 моль) 1,2-дибромэтана, 12,4 г (0,08 моль) 2-диметиламинометилциклогексанона и 80 мл тетрагидрофурана получают 12,6 г (1), выход 60 %, т.кип. 165-170^oC/5 мм рт.ст.

Пример 5. Аналогично примеру 1 из 14,3 г (0,1 моль) м-хлоранизола, 3,1 г (0,13 моль) магния, 4,7 г (0,025 моль) 1,2-дибромэтана, 12,4 г (0,08 моль) 2-диметиламинометилциклогексанона и 60 мл диэтилового эфира получают 10,5 г (1), выход 50%, т.кип. 165-170^oC/5 мм рт.ст.

Пример 6. Аналогично примеру 1 из 18,7 г (0,1 моль) м-броманизола, 4,8 г (0,2 мюль) магния, 18,8 г (0,095 моль) 1,2-дихлорэтана, 12,4 г (0,08 моль) 2-диметиламинометилциклогексанона и 60 мл диэтилового эфира получают 16,6 г (1), выход 79%, т.кип. 142-145^oC/1 мм рт.ст.

Спектральные параметры и физико-химические константы 2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексанола и его гидрохлоридной соли, подученные в примерах, идентичны.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать с более высокими выходами трамадол, исходя как из м-броманизола, так и из м-хлоранизола с использованием широкого ассортимента органических растворителей.

Источники информации
1. Патент США N 3652589, C 07 D 27/04, опубл. 28.03.1972.

2. Патент США N 3830934, A 61 K 27/00, опубл. 20.08.1974.

3. Авт.свид. СССР N 546607, C 07 C 215/42, опубл. 21.07.1977.

4. S.C. Welch, A.S.C. Prakasa Rao. J.Org. Chem., 1978, v. 43, p. 1957.

5. D.E. Pearson, D. Cowan, J.D. Beskler. J.Org. Chem., 1959, v. 24, N 4, p. 504.

6. M.S. Newman. J.Med. Chem., 1967, v. 10, p. 728.

7. L. Field. J.Am. Chem Soc., 1956, v. 78, N 1, p. 92
8. G.R. Peftet, M.F. Bauman, K.N. Rangamnal. J.Med. Pharm. Chem., 1962, v. 5, p. 800.

9. G.W.H. Cheeseman, R.C. Poller. J.Chem. Soc., 1962, p. 5277.

10. A. Nudelman, D.J. Cram. J.Org. Chem., 171, v. 36, p.335.1

Получение трамадола осуществляют по реакции Гриньяра. Реакцию Гриньяра между м-галогенанизолом, магнием и 2-(диметиламинометил)циклогексаноном проводят в среде органического растворителя с донорными свойствами. В качестве м-галогенанизола используют м-броманизол или м-хлоранизол. Реакцию проводят с активацией магния 1,2-дигалогенэтаном. В качестве 1,2-дигалогенэтана используют 1,2-дибромэтан, 1,2-дихлорэтан или 1-бром-2-хлорэтан. Указанный 1,2-дигалогенэтан берут в количестве 0,01 - 0,95 мольного количества м-галогенанизола. В качестве органического растворителя с донорными свойствами используют эфиры или амины. Усовершенствованный способ обеспечивает повышение выхода целевого продукта и расширяет сырьевую базу за счет использования в качестве исходного м-галогенанизола м-хлоранизола. 14 з.п. ф-лы.

1. Способ получения трамадола - 2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)циклогексанола реакцией м-галогенанизола, магния и 2-(диметиламинометил)циклогексанона в среде органического растворителя с донорными свойствами с выделением целевого продукта в виде основания или гидрохлоридной соли, отличающийся тем, что в качестве м-галогенанизола используют м-броманизол или м-хлоранизол, а реакцию проводят с активацией магния 1,2-дигалогенэтаном, взятым в количестве 0,01 - 0,95 мольного количества указанного м-галогенанизола. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве 1,2-дигалогенэтана используют 1,2-дибромэтан. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что 1,2-дибромэтан используют в количестве 0,01 - 0,5 мольного количества указанного м-галогенанизола. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что 1,2-дибромэтан используют в количестве 0,05 - 0,3 мольного количества указанного м-галогенанизола. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве 1,2-дигалогенэтана используют 1,2-дихлорэтан. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что 1,2-дихлорэтан используют в количестве 0,25 - 0,95 мольного количества указанного м-галогенанизола. 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве 1,2-дигалогенэтана используют 1-бром-2-хлорэтан. 8. Способ по любому из пп.1 - 7, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя с донорными свойствами используют эфир. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что в качестве эфира используют ациклический эфир. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что в качестве ациклического эфира используют диэтиловый эфир, ди-изопропиловый эфир, глим или диглим. 11. Способ по п. 8, отличающийся тем, что в качестве эфира используют циклический эфир. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что в качестве циклического эфира используют тетрагидрофуран. 13. Способ по любому из пп. 1 - 7, отличающийся тем, что в качестве растворителя с донорными свойствами используют амин. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что в качестве амина используют третичный амин. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что в качестве третичного амина используют триэтиламин или пиколин.