БИОРАЗРУШАЕМЫЙ СЛОЖНЫЙ ПОЛИЭФИР И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2001 года по МПК C08G63/06 C08G63/08 

Настоящее изобретение относится к биоразрушаемым сложным полиэфирам и способам их получения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Биоразрушаемые полимеры используются, например, как эксипиенты в составах непрерывных выделений для лекарственных средств (например, патенты США NN 3,773,919 и 4,767,628). Примерами таких полимеров являются сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, которые получают либо поликонденсацией молочной кислоты и гликолевой кислоты, либо полимеризацией с раскрытием цикла лактидом и гликолидом (например, Drug Carriers in Biology and Medicine, ed. Gregoriadis, G., pages 241-245 (Academic Press, London 1979)).

В Международной публикации N WO 94/15587 описаны ионные конъюгаты непрерывных выделений полимеров и лекарственных средств. Так как основное лекарственное средство ионно конъюгируется с кислотным полимером, повышение кислотности полимера важно для облегчения образования конъюгата.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Один аспект настоящего изобретения отражает биоразрушаемый сложный полиэфир, содержащий единицы молочной кислоты, который включает в себя 4-100 (например, 4-40) карбоксильных групп и имеет среднюю молекулярную массу от 1000 до 200000 г/мол. В одном примере сложный полиэфир также включает в себя единицы гликолевой кислоты или дополнительно включает в себя единицу гидроксиполикарбоновой кислоты (т. е. одну или более единиц таких кислот, как винная кислота, памовая кислота или сложный эфир этих кислот). Сложный полиэфир может содержать от 45 до 99,9 мол.% единиц молочной кислоты, от 0 до 50 мол. % единиц гликолевой кислоты и от 0,1 до 10 мол. % единиц гидроксиполикарбоновой кислоты, в которых гидроксиполикарбоновая кислота содержит от 1 до 20 (например, от 2 до 20) гидроксильных групп и от 2 до 40 карбоксильных групп (например, от 2 до 20).

В другом своем аспекте настоящее изобретение отображает способ получения биоразрушаемого сложного полиэфира или его производного. Этот способ включает в себя реакцию полигидроксиполикарбоновой кислоты, такой как винная кислота, памовая кислота или сложного эфира кислоты, с молочной кислотой или лактидом для получения сложного полиэфира, например нагревание реагента при температуре от 100 до 250^oC. Если требуется, может также попутно проводиться реакция полигидроксиполикарбоновой кислоты с гликолевой кислотой или гликолидом. Способ может дополнительно включать в себя этерификацию гидроксильных групп в сложном полиэфире, образованном таким способом, со второй поликарбоновой кислотой или со вторым ангидридом, или алкилирование с полиэпокси.

Третий аспект этого изобретения относится к способу получения производного биоразрушаемого сложного полиэфира. Этот способ включает в себя реакцию полиола (например, глюкозы, сорбита, лактозы, маннитола или глюконовой кислоты) с молочной кислотой или лактидом для получения сложного полиэфира (например, нагревание реагента при температуре от 80 до 250^oC); и этерификацию свободных гидроксильных групп сложного полиэфира, образованного таким способом, с поликарбоновой кислотой (например, янтарной кислотой) или ангидридом (например, янтарным ангидридом или 1,2,4,5- бензолтетракарбоновым диангидридом, или глутаровым ангидридом, с необязательным применением в качестве катализатора кислоты, например p-толуолсульфоновой кислоты). Если требуется, может попутно проводиться реакция полиола с гликолевой кислотой или гликолидом.

Еще в одном своем аспекте настоящее изобретение отражает способ получения биораэрушаемого сложного полиэфира. Этот способ включает в себя реакцию полиола с поликарбоновой кислотой или ангидридом для получения гидроксиполикарбоновой кислоты, где полиол имеет, как минимум, три гидроксильные группы; и реакцию полученной таким образом гидроксиполикарбоновой кислоты с молочной кислотой или лактидом для получения сложного полиэфира (например, нагревание реагента при температуре от 80 до 250^oC). Если требуется, может попутно проводиться реакция гидроксиполикарбоновой кислоты с гликолевой кислотой или гликолидом, а также в необязательном порядке оставшиеся гидроксильные группы в сложном полиэфире могут быть этерифицированы с второй поликарбоновой кислотой (например, янтарной кислотой) или с вторым ангидридом (например, янтарным ангидридом или 1,2,4,5-бензолтетракарбоновым диангидридом) или алкилированы полиэпокси (например, 1,2,7,8-диэпоксиоктаном). Вторая поликарбоновая кислота или второй ангидрид может быть включен в конец цепи сложного полиэфира (например, кислотное окончание), или вторая поликарбоновая кислота, второй ангидрид или полиэпокси могут быть включены в сложный полиэфир (например, поликонденсация).

Еще один аспект настоящего изобретения отражает способ связи сложных полиэфиров, содержащих, как минимум, единицы молочной кислоты, при наличии или отсутствии других единиц, таких как единицы гликолевой кислоты. Способ включает в себя этерификацию свободной гидроксильной группы на каждом из сложных полиэфиров с поликарбоновой кислотой (например, янтарной кислотой) или ангидридом (например, янтарным ангидридом, или 1,2,4,5-бензолтетракарбоновым диангидридом, или глутаровым ангидридом, необязательно катализированным с кислотой, например р-толуолсульфоновой кислотой), или этерификацию свободной гидроксильной группы на сложных полиэфирах с полиэпокси (например, 1,2,7,8-диэпоксиоктаном). В одном варианте осуществления свободная гидроксильная группа этерифицируется с янтарной кислотой при пониженном давлении. В другом варианте свободная гидроксильная группа этерифицируется с 1,2,4,5-бензолтетракарбоновым диангидридом.

Еще один аспект настоящего изобретения отражает способ увеличения свободных гидроксильных групп в биоразрушаемом сложном полиэфире, описанном выше. Способ включает в себя этерификацию сложного полиэфира с поликарбоновой кислотой (например, янтарной кислотой) или ангидридом (например, янтарным ангидридом или 1,2,4,5-бензолтетракарбоновым диангидридом), когда поликарбоновая кислота или ангидрид расщепляет сложноэфирную связь в сложном полиэфире и этерифицирует полученную гидроксильную группу на расщепленном сложном полиэфире.

В данном описании "оксиполикарбоновая кислота" содержит, как минимум, одну гидроксильную группу (например, от 1 до 20 гидроксильных групп) и, как минимум, две карбоксильные группы (например, от 2 до 40 карбоксильных групп); "полигидроксиполикарбоновая кислота" содержит, как минимум, две гидроксильные группы (например, от 2 до 20 гидроксильных групп) и, как минимум, две карбоксильные группы (например, от 2 до 40 карбоксильных групп); "поликарбоновая кислота" содержит, как минимум, две карбоксильные группы, полиэпокси содержит, как минимум, две эпоксидные группы (например, две эпоксидные группы); и "полиол" содержит, как минимум, две гидроксильные группы (например, от 2 до 20 гидроксильных групп). Под термином "ангидрид" имеется в виду как моноангидрид, так и полиангидрид.

В отсутствие конкретных указаний молочная кислота может быть D-молочной кислотой или L-молочной кислотой, и лактид может быть D-лактидом, L-лактидом или DL-лактидом.

Другие признаки и преимущества настоящего изобретения будут ясны из подробного описания изобретения и формулы изобретения.

Предполагается, что специалист в данной области может на основании данного описания применить настоящее изобретение в полной мере. Нижеследующие конкретные варианты осуществления носят поэтому иллюстративный, но не ограничительный, характер.

В отсутствие конкретных указаний все используемые здесь технические и научные термины имеют значение, которое является общепринятым в области, к которой относится данное изобретение. Кроме того, здесь приведены ссылки на все публикации, патентные заявки, патенты и другие материалы.

ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Пример 1
Полимеризация с раскрытием цикла L-винной кислотой.

В стеклянный реактор емкостью 500 мл поместили 203,2 г L-лактида (Cilag AG, Schaffhausen, Switzerland), 81,1 г гликолида (Cilag) и 15,0 г L-винной кислоты (Riedel de Haen, Seelze, Germany). L-винная кислота была затем обезвожена посредством пятиокиси фосфора в устройстве Abderhalden (Aldrich, Milwaukee, WI, U. S. A. ). Добавили 5,3 мл 0,1 М раствора 2-этилгексаноата олова в толуоле (стехиометрическое отношение - 200 частей на миллион). После сушки в вакууме при комнатной температуре в течение одного часа для удаления толуола реактор поместили в атмосферу азота и погрузили в масляную ванну, предварительно нагретую до температуры 200^oC, и выдерживали при 200^oC в течение 4 ч при механическом перемешивании. Был получен аморфный сополимер, содержащий 65,13% единиц молочной кислоты, 32,56% единиц гликолевой кислоты и 2,31% единиц винной кислоты (56/33/2 PLGTA). Кислотное число сополимера, которое определяли титрацией, составило 0,630 meq/g (например, кислотное число (миллиэквиваленты/г) = нормальность NaOH, умноженная на объем NaOH, необходимый для нейтрализации грамма сложного полиэфира).

Пример 2
Поликонденсация с янтарной кислотой
В стеклянный реактор емкостью 500 мл поместили 100,0 г (65/33/2) PLGTA с молекулярной массой 3000 г/мол (кислотное число = 0,630 meq/g) и 3,78 г янтарной кислоты (стехиометрическое отношение кислотных групп янтарной кислоты к гидроксильной группе сополимера = 1,06). Реактор погрузили в масляную ванну при 200^oC. После расплавления смесь интенсивно перемешивали и выдерживали в вакууме для отгонки водного конденсата (0,10 мбар). Образцы вынимали и подвергали анализу каждые полчаса. После 4 ч реакцию прекратили в связи со значительным увеличением вязкости сополимера. Мониторинг поликонденсации показан в таблице 1. Эволюцию кислотного числа и среднечисленную молекулярную массу (AVG. Mn) определяли гель-проникающей хроматографией (GPC) в тетрагидрофуране (THF) при использовании датчика рассеяния света Wyatt.

Пример 3
Поликонденсация с 1,2,4,5-бензолтетракарбоновым диангидридом
В стеклянный реактор емкостью 500 мл поместили 60,0 г (65/33/2) PLGTA с молекулярной массой 10 000 г/мол (кислотное число = 0,341 meq/g) и 2,98 г 1,2,4,5-бензолтетракарбонового диангидрида (Aldrich Chemical Co., St. Louis, MO). Затем смесь погрузили в масляную ванну, предварительно нагретую до 220^oC. После полного расплавления смесь интенсивно перемешивали в течение 30 мин. Средняя молекулярная масса, определенная стерильной эксклюзионной хроматографией (SEC), составляла 10500. Было определено кислотное число, которое составляло 0,951 meq/g.

Пример 4
Поликонденсация с 1,2,7,8-диэпоксиоктаном
60,0 г (65/33/2) PLGTA с молекулярной массой 10000 г/мол (кислотное число = 0,431 meq/g) расплавили при 180^oC в стеклянном реакторе. Используя пипетку Gilson, добавили 1,5 мл 1,2,7,8-диэпоксиоктана каплями по 300 мкл каждые 15 мин. Смесь перемешивали при этой температуре еще 4 ч. Таблица 2I показывает увеличение молекулярной массы сополимера и незначительное изменение кислотного числа.

Пример 5
Полимеризация с раскрытием цикла с яблочной кислотой
В стеклянный реактор емкостью 500 мл поместили 209,1 г L- лактида (Cilag), 84,2 г гликолида (Cilag), 6,7 г D,L-яблочной кислоты (Aldrich) и 4,45 мл 0,1М раствора 2-этилгексаноата олова в толуоле. Далее все проходило по схеме Примера 1, за исключением того, что температуру масляной ванны поддерживали при 180^oC в течение первых четырех часов, а затем увеличили до 200^oC. Полимеризацию проводили в общей сложности в течение 6 ч. Конечный сополимер содержал только 1,7 мас.% остаточного L-лактида, имел кислотное число 0,45 meq/g и среднюю молекулярную массу 6000 г/мол. Сополимер содержал 65,91% единиц молочной кислоты, 32,95% остатков гликолевой кислоты и 1,14% остатков яблочной кислоты. Его структура была линейной с одним гидроксильным окончанием и двумя кислотными функциями на единице D,L-яблочной кислоты на другом конце.

Пример 6
Поликонденсация с янтарной кислотой
Смесь 60,0 г сополимера из примера 5 и 0,82 г янтарной кислоты (Aldrich) расплавляли при 200^oC, выдерживали при пониженном давлении и интенсивно перемешивали в течение 4,75 ч. Эволюцию кислотного числа и среднюю молекулярную массу полимера определяли посредством GPC в THF при использовании датчика рассеяния света Wyatt. Результаты представлены в таблице 3.

Пример 7
Синтез специального инициатора для реакции полимеризации с раскрытием цикла
Смесь из 22,61 г L-винной кислоты и 27,39 г бензольного 1,2,4,5-тетракарбонового диангидрида добавили в реакционный сосуд и погрузили в масляную ванну при 200^oC. После расплавления смеси температуру в сосуде повысили до 220^oC за 40 мин и выдерживали при этой температуре еще 30 мин при интенсивном перемешивании. После охлаждения до комнатной температуры было установлено путем кислотной титрации, что состав имел кислотное число 12,96 meq/g.

Пример 8
Синтез специального инициатора для реакции полимеризации с раскрытием цикла
Раствор 13,50 г L-винной кислоты в 200 мл ацетона (предварительно обезвоженный хлоридом кальция) нагрели для дефлегмации. 11,50 г 1,2,7,8-диэпоксиоктана добавляли каплями при использовании вводящей воронки в течение 30 мин. Раствор затем подвергали дефлегмации еще в течение 3 ч. Олигомеры были восстановлены выпариванием ацетона и затем обезвожены в вакууме. Измеренное кислотное число составило 4,03 meq/g.

Пример 9
Полимеризация с раскрытием цикла с обычным инициатором полимеризации
В стеклянный реактор емкостью 500 мл поместили 203,2 гликолида, 81,8 г L-лактида и 14,9 г инициатора в соответствии с примером 7. Затем применяли схему по примеру 1, за исключением того, что масляную ванну выдерживали при 220^oC и полимеризацию осуществляли в общей сложности 8 ч. Конечный сополимер имел только 8,5 мас.% остаточного L-лактида, имел кислотное число 0,77 meq/g и среднюю молекулярную массу 12900 г/мол.

Пример 10
Полимеризация с раскрытием цикла с обычным инициатором полимеризации.

В стеклянный реактор емкостью 500 мл поместили 129.4 г гликолида, 52,1 г L-лактида и 18,5 г инициатора в соответствии с примером 8. Применяли ту же схему, что и в примере 1, за исключением того, что масляную ванну выдерживали при 200^oC и полимеризацию осуществляли в общей сложности 5 ч. Конечный сополимер имел только 10,6 мас.% остаточного L- лактида, имел кислотное число 0,472 meq/g и среднюю молекулярную массу 30500 г/мол.

Пример 11
Полимеризация с раскрытием цикла при использовании полиолов
В стеклянный реактор емкостью 500 мл поместили при сухой атмосфере гликолид, L-лактид и различные полиоловые инициаторы для получения 300 г сополимера 66/33 PLGA с различной молекулярной массой. Смесь нагревали до температуры, обычно превышающей на 30^oC точку плавления используемого полиолового инициатора, и перемешивали в течение от 4 до 8 ч, в зависимости от кинетики полимеризации. Все условия реакции и характеристики полученных сополимеров представлены в таблице 4. Остаточные мономеры (мас.%) представляют собой весовые проценты остаточных мономеров (например, гликолида или лактида) в образце полимера.

Пример 12
Образование кислотного окончания с янтарным ангидридом
Каждый из сополимеров, синтезированных в соответствии с примером 11, дополнительно подвергали реакции с янтарным ангидридом (более чем в 1,5 раза превышающим количество гидроксильных групп, первоначально введенных в смесь для синтеза) при 150^oC в течение 30 мин и интенсивно перемешивали. Модифицированный сополимер затем растворяли в ацетоне. Затем добавили 2N водный раствор гидроксида натрия с превышением более чем в два раза кислотного числа сополимера. Затем сополимер осаждали из раствора медленным добавлением в холодную деионизированную воду. Суспензию окончательно осаждали (5000 об/мин) при 0^oC в течение 30 мин и подвергали сублимационной сушке. Посредством этой промывки удалялись остаточные мономеры из полимеризации, и излишек янтарного ангидрида преобразовывался в сукцинат натрия, который также удалялся при промывке. Эффективность промывки была подтверждена SEC. В таблице 5 представлены характеристики этих конечных сополимеров.

Пример 13
Синтез специально полученного инициатора для полимеризации с раскрытием цикла
Различные гидроксильные группы, содержащиеся в инициаторах, подвергали кислотной функциализации с использованием сукцинового ангидрида путем плавления обоих реагентов и их интенсивного перемешивания в течение 30 минут. Помещенные в реактор вещества и температуры представлены в таблице 6.

Пример 14
Полимеризация с раскрытием цикла с обычным инициатором полимеризации.

В реактор емкостью 500 мл поместили при сухой атмосфере гликолид, L-лактид и три модифицированных инициатора в соответствии с примером 13 для получения 200 г сополимера с различной молекулярной массой. Смесь нагревали до температуры, обычно превышающей на 30^oC точку плавления используемого полиолового инициатора, и перемешивали в течение от 4 до 8 ч, в зависимости от кинетики полимеризации. Все условия реакции и характеристики полученных сополимеров представлены в таблице 7.

Пример 15
Полимеризация с раскрытием цикла при использовании гексадеканола и 1,2-пропандиола
Синтезировали два сополимера как описано в примере 11 при использовании гексадеканола или 1,2-пропандиола в качестве полиолового инициатора. Условия реакции и результаты показаны в таблице 8.

Пример 16
Поликонденсация с BTCDA
Два сополимера по примеру 15 или сополимер, полученный при использовании инициатора 1,2-пропандиола по примеру 15, смешивали в стеклянном реакторе емкостью 500 мл с бензольным 1,2,4,5-тетракарбоновым диангидридом (BTCDA). Сополимер, инициированный гексадеканолом, содержал только одну гидроксильную группу и таким образом действовал как ограничитель цепи при поликонденцации. В обоих экспериментах реакционную смесь перемешивали при 200^oC в течение 4 ч.Условия и характеристики представлены в таблице 9.

Пример 17
Синтез инициатора
В стеклянный реактор емкостью 500 мл поместили 36,13 г 1,2,4,5-бензолтетракарбонового диангидрида (BTCDA) и 13,87 г 1,2-пропандиола для получения декамера дикарбоксилата 1,2-пропиленбензолдикарбоновой кислоты с 1,2-пропандиоловой единицей на обоих концах. Смесь оставили при комнатной температуре при механическом перемешивании в течение 30 мин, чтобы мягко инициировать поликонденсацию. Затем смесь погрузили в масляную ванну при 160^oC до полного расплавления смеси. Затем температуру повысили и поддерживали на уровне 180^oC в течение 20 мин, пока вязкость смеси не стала слишком высокой для возможности перемешивания. Затем смесь охладили до комнатной температуры и подвергли анализу посредством SEC в ацетоне и титрования кислотной функции. Полученный полимер имел кислотное число 6,2 meq/g, среднюю молекулярную массу 3020 г/мол и точку плавления 240^oC.

Пример 18
Полимеризация с раскрытием цикла с обычным инициатором полимеризации
В стеклянный реактор емкостью 500 мл поместили 131,8 г гликолида, 53,1 г L-лактида и 15,1 г инициатора в соответствии с примером 17. Затем смесь нагревали до 220^oC и перемешивали в течение 5,5 ч. Окончательный сополимер имел только 8,7 мас.% остаточного L-лактида, кислотное число 0,77 meq/g и среднюю молекулярную массу 15200 г/мол.

Пример 19
Полимеризация с раскрытием цикла с гликолевой кислотой
В стеклянный реактор емкостью 500 мл поместили смесь гликолида, l-лактида и гликолевую кислоту инициатора полимеризации с раскрытием цикла при сухой атмосфере. 0,1 М толуоловый раствор 2-этилгексаноата олова использовали в качестве катализатора при молярном отношении 200 частей на миллион. Затем смесь обезвоживали в вакууме в течение одного часа для удаления толуола, а затем погрузили в масляную ванну. Полимеризацию проводили при интенсивном перемешивании в течение 6 ч. Условия реакции и характеристики конечного сополимера представлены в таблице X.

Пример 20
Поликонденсация с янтарной кислотой или HCACH
Сополимер примера 19 смешали с янтарной кислотой или циклогексаном гексакарбоновой кислоты (HCACH) при стехиометрическом отношении соответственно 1: 1 и 3:2, расплавили при 200^oC и перемешивали в течение от 2 до 4 ч до тех пор, пока анализ SEC не переставал показывать пик элюирования для янтарной кислоты или HCACH. Условия и характеристики представлены в таблице 11.

Следует понять, что поскольку изобретение было описано в соответствии с его подробным описанием, предыдущее описание приводится в иллюстративных целях и не ограничивает объем изобретения, который определяется объемом прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации представлены в пределах формулы изобретения.

Пример 21
Синтез сополимера 66/33/1 RLGTA с молекулярной массой 12000 г/мол, инициированного винной кислотой
В реактор поместили мономеры: гликолид (Purac Biochem, Netherlands; 84,72 г), лактид (Purac Biochem; 210,41 г) и L(+)-винную кислоту (Riedel-de Haen, 3,74 г) и содержащий двухвалентное олово 2-этилгексаноат (Sigma, St. Louis, Missouri, USA, article number S-3252) в толуоловом (Riedel-de Haen) растворе (0,1043 M, 4,25 мл). L(+)- винная кислота была предварительно обезвожена силикогелем в сушильном устройстве Abderhalden в течение 9 ч. Реактор (соединенный с насосом посредством отделителя жидкого азота) затем поместили в вакуум (0,04 мбар) с перемешиванием (34 об/мин, мешалка Bioblock Scientific, Страсбург, Франция, модель 94412) приблизительно в течение 40 мин для удаления толуола. Затем реактор поместили в масляную ванну (с температурой примерно 40^oC) на 30 мин. Реактор в атмосфере кислорода без азота (газы BOC, содержание влаги 8VPM) затем погрузили в масляную ванну (с температурой 20^oC), и перемешивание усилили до примерно 125 об/мин. Перед погружением на крышку поместили ленточный нагревательный элемент (входной контроль термолина типа 45500, положение регулировки -4). Время, необходимое для полного расплавления содержимого реактора, составляло обычно 10 мин для реактора с содержимым в количестве 300 г при 200^oC. Образцы забирали во время реакции каждые 2 ч и подвергали анализу посредством GPC для определения процентного содержания остаточного мономера и получения значений среднечисленной молекулярной массы (Mn) и средневесовой молекулярной массы (Mw). Обычно время реакции составляло порядка 8 ч.

Получили аморфный сополимер, содержащий 66,29% единиц лактида, 33,15% единиц гликолида и 0,56% единиц винной кислоты (66/33/1 PLGTA). Было определено, что кислотное число титрования составляло 0,267 meq/g. Среднечисленная молекулярная масса сополимера составляла 12360, а средневесовая молекулярная масса сополимера составляла 14060, т.е. соотношение Mw/Mn составляло 1,37.

Пример 22
Образование кислотного окончания 66/33/1 PLGTA с молекулярной массой 12000 г/мол посредством глутарового ангидрида
В реактор поместили указанный сополимер PLGTA (19,01 г) и глутаровый ангидрид (Aldrich, 0,47 г). Реактор с содержимым продували до тех пор, пока показание давления не составило приблизительно 0,04 мбар. Реактор последовательно помещали в атмосферу азота без кислорода (газы BOC, содержание влажности 8VPM) и погружали в масляную ванну (температура = 160^oC) с ленточным нагревательным элементом на крышке (положение регулировки = 4, модель - та же, что в предыдущем случае) в удобное и указанное время. Содержимое реактора расплавилось через 10 мин при 160^oC. Реакцию проводили еще 30 мин. Конечное кислотное число глутарилированного PLGTA было 0,353 meq/g. Значения Mn, Mw и Mw/Mn были определены соответственно 11850, 12500 и 1,055. Процентное значение гидроксильных групп PLGTA, которые были глутарилированы, составило 69,7%.

Описывается новый биоразрушаемый сложный полиэфир, содержащий единицы молочной кислоты, единицы гликолевой кислоты и, по меньшей мере, одну единицу гидроксиполикарбоновой кислоты, выбранную из группы, состоящей из винной кислоты, памовой кислоты, сложного эфира винной кислоты и сложного эфира памовой кислоты. Описывается также способ его получения (варианты). Биоразрушаемые полимеры используют как эксипиенты в составах непрерывных выделений для лекарственных средств. Так как основное лекарственное средство ионно конъюгируется с кислотным полимером, повышение кислотности полимера важно для облегчения образования конъюгата. 13 с. и 21 з.п. ф-лы, 11 табл.

1. Биоразрушаемый сложный полиэфир, содержащий единицы молочной кислоты, единицы гликолевой кислоты и, по меньшей мере, одну единицу гидроксиполикарбоновой кислоты, выбранную из группы, состоящей из винной кислоты, памовой кислоты, сложного эфира винной кислоты и сложного эфира памовой кислоты. 2. Биоразрушаемый сложный полиэфир по п.1, отличающийся тем, что указанный сложный полиэфир преимущественно содержит 65 мол.% единиц молочной кислоты, 33 мол.% единиц гликолевой кислоты и 2 мол.% единиц винной кислоты. 3. Биоразрушаемый сложный полиэфир, содержащий единицы молочной, гликолевой кислот и, по меньшей мере, одну единицу гидроксиполикарбоновой кислоты, содержащей от 2 до 20 гидроксильных групп и от 2 до 20 карбоксильных групп. 4. Биоразрушаемый сложный полиэфир, содержащий единицы молочной кислоты, единицы гликолевой кислоты и обычный инициатор полимеризации. 5. Биоразрушаемый сложный полиэфир по п.4, отличающийся тем, что указанный инициатор содержит единицы винной кислоты и единицы 1,2,4,5-бензолтетракарбоновой кислоты. 6. Биоразрушаемый сложный полиэфир по п.4, отличающийся тем, что указанный инициатор содержит единицы винной кислоты и единицы 1,2,7,8-диэпоксиоктана. 7. Биоразрушаемый сложный полиэфир по п.4, отличающийся тем, что указанный инициатор содержит единицы янтарной кислоты и единицы полиола, причем указанный полиол выбирают из группы, состоящей из глюкозы, лактозы и маннитола. 8. Биоразрушаемый сложный полиэфир, содержащий единицы молочной кислоты, единицы гликолевой кислоты и инициатор, содержащий гексадеканол. 9. Биоразрушаемый сложный полиэфир, содержащий единицы молочной кислоты, единицы гликолевой кислоты и инициатор, содержащий 1,2-пропандиол. 10. Биоразрушаемый сложный полиэфир по п.9, отличающийся тем, что он дополнительно содержит единицы 1,2,4,5-бензолтетракарбоновой кислоты. 11. Биоразрушаемый сложный полиэфир по п.10, отличающийся тем, что он дополнительно содержит единицы гексадеканола. 12. Инициатор для полимеризации, содержащий единицы 1,2,4,5-бензолтетракарбоновой кислоты и единицы 1,2-пропандиола. 13. Биоразрушаемый сложный полиэфир, содержащий единицы молочной кислоты, единицы гликолевой кислоты и единицы циклогексангексакарбоновой кислоты или обычный инициатор, содержащий единицы 1,2,4,5-бензолтетракарбоновой кислоты и единицы 1,2-пропандиола. 14. Биоразрушаемый сложный полиэфир, содержащий единицы молочной кислоты, единицы гликолевой кислоты и единицы винной кислоты, и он ацилирован с глутаровым ангидридом. 15. Способ получения биоразрушаемого сложного полиэфира или его производного, заключающийся в том, что осуществляют реакцию гидроксиполикарбоновой кислоты с молочной кислотой или лактидом и гликолевой кислотой или гликолидом, причем указанную гидроксиполикарбоновую кислоту выбирают из группы, состоящей из винной кислоты, памовой кислоты, сложного эфира винной кислоты и сложного эфира памовой кислоты. 16. Способ по п.15, отличающийся тем, что дополнительно проводят этерификацию гидроксильных групп в указанном полученном сложном полиэфире со второй поликарбоновой кислотой или ангидридом или алкилирование с полиэпоксидом. 17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что проводят этерификацию гидроксильных групп в указанном сложном полиэфире с глутаровым ангидридом и кислотным катализатором. 18. Способ получения биоразрушаемого сложного полиэфира, заключающийся в том, что осуществляют реакцию полиола с молочной кислотой или лактидом и этерификацию свободных гидроксильных групп указанного полученного сложного полиэфира с поликарбоновой кислотой или ангидридом. 19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что проводят реакцию полиола с молочной кислотой или лактидом и с гликолевой кислотой или гликолидом. 20. Способ по п. 18 или 19, отличающийся тем, что указанный полиол представляет собой глюкозу, сорбит, лактозу, маннитол или глюконовую кислоту. 21. Способ по пп.18 - 20, отличающийся тем, что указанная поликарбоновая кислота является янтарной кислотой, а указанный ангидрид является янтарным ангидридом или 1,2,4,5-бензолтетракарбоновым диангидридом. 22. Способ получения биоразрушаемого сложного полиэфира, заключающийся в том, что осуществляют реакцию полиола с поликарбоновой кислотой или ангидридом для получения гидроксиполикарбоновой кислоты, где указанный полиол имеет, как минимум, три гидроксильные группы, и реакцию указанной полученной гидроксиполикарбоновой кислоты с молочной кислотой или лактидом. 23. Способ по п.22, отличающийся тем, что проводят реакцию указанной гидроксиполикарбоновой кислоты с гликолевой кислотой или гликолидом. 24. Способ по п.22 или 23, отличающийся тем, что указанный полиол представляет собой глюкозу, сорбит, лактозу, маннитол или глюконовую кислоту. 25. Способ по пп.22 - 24, отличающийся тем, что осуществляют этерификацию гидроксильных групп в указанном сложном полиэфире со второй поликарбоновой кислотой или со вторым ангидридом или алкилируют со вторым полиэпоксидом. 26. Способ по п.25, отличающийся тем, что указанная поликарбоновая кислота является янтарной кислотой, а указанный второй ангидрид является янтарным ангидридом или 1,2,4,5-бензолтетракарбоновым диангидридом или указанный второй полиэпоксид является 1,2,7,8-диэпоксиоктаном. 27. Способ связи сложных полиэфиров, содержащих единицы молочной кислоты, заключающийся в том, что осуществляют этерификацию свободной гидроксильной группы на каждом из указанных сложных полиэфиров с поликарбоновой кислотой или ангидридом или этерификацию свободной гидроксильной группы на указанных сложных полиэфирах с полиэпоксидом. 28. Способ по п.27, отличающийся тем, что указанная поликарбоновая кислота является янтарной кислотой, указанный ангидрид является янтарным ангидридом или 1,2,4,5-бензолтетракарбоновым диангидридом, и указанный полиэпоксид является 1,2,7,8-диэпоксиоктаном. 29. Способ по п.27 или 28, отличающийся тем, что осуществляют этерификацию указанной свободной гидроксильной группы с янтарной кислотой при пониженном давлении. 30. Способ по пп.27 - 29, отличающийся тем, что указанный сложный полиэфир дополнительно содержит единицы гликолевой кислоты. 31. Способ по п.27, отличающийся тем, что указанная свободная гидроксильная группа этерифицирует с 1,2,4,5-бензолтетракарбоновым диангидридом. 32. Способ увеличения свободных карбоксильных групп биоразрушаемого сложного полиэфира, содержащего единицы молочной кислоты, заключающийся в том, что осуществляют этерификацию указанного сложного полиэфира поликарбоновой кислотой или ангидридом, причем указанная поликарбоновая кислота или ангидрид расщепляет сложноэфирную связь в указанном сложном полиэфире и этерифицирует полученную гидроксильную группу на указанном расщепленном сложном полиэфире. 33. Способ по п.32, отличающийся тем, что указанный сложный полиэфир дополнительно содержит единицы гликолевой кислоты. 34. Способ по п.32, отличающийся тем, что указанная поликарбоновая кислота является янтарной кислотой, а указанный ангидрид является янтарным ангидридом или 1,2,4,5-бензолтетракарбоновым диангидридом.