БИОРАЗРУШАЕМАЯ ЧАСТИЦА, ВЕЩЕСТВО ДЛЯ ВАСКУЛЯРНОЙ ЭМБОЛИЗАЦИИ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИОРАЗРУШАЕМЫХ ЧАСТИЦ Российский патент 2016 года по МПК A61L31/00 C08G81/00 C08G63/08 C08L101/14 C08L101/16 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к биоразрушаемой частице, веществу для васкулярной эмболизации и способу получения биоразрушаемой частицы.

Предпосылки создания изобретения

В целях гемостаза в разрезе пораженной зоны, блокирования подачи питательного вещества к опухоли, поддерживания концентрации противоракового лекарственного средства в опухоли, и т.п., сополимер поли(молочная кислота/гликолевая кислота) (патентный документ 1), блоксополимер на основе полиэтиленгликоля и полимолочной кислоты (патентные документы 2-5) или мультиблочный сополимер, получаемый путем сополимеризации молочной кислоты, полиэтиленгликоля, многоосновной карбоновой кислоты и т.п. (патентный документ 6) используют в качестве полимерных частиц для эмболизации кровеносных сосудов и т.п.

Такие полимерные частицы для эмболизации кровеносных сосудов и т.п. используют в форме сферических частиц для того, чтобы непроницаемо и надежно подвергать эмболизации кровеносные сосуды и т.п. Однако, так как частицы доставляются на место-мишень, как, например, кровеносный сосуд, через микрокатетер, или т.п., частицам присущи проблемы, как например недостаточная гибкость самих частиц, проявление агрегации, вызывающей закупоривание катетера, и необратимая деформация полимерных частиц до их достижения места-мишени.

Для того чтобы решить эти проблемы, были сделаны попытки предотвращения их агрегации, например, путем нанесения покрытия на поверхность полимерных частиц с помощью полиэтиленгликоля, и, следовательно, увеличения их способности проходить через катетер (патентный документ 7), путем смешения множества типов полимеров для контролирования гибкости полимерных частиц (патентный документ 8) или путем получения химически сшитых полимерных частиц (патентный документ 9).

Документы уровня техники

[Патентные документы]

[Патентный документ 1] заявка на патент Японии JP 5-969 A

[Патентный документ 2] заявка на патент Японии JP 5-17245 B

[Патентный документ 3] заявка на патент Японии JP 2004-167229 A

[Патентный документ 4] заявка на патент Японии JP 2005-312623 А

[Патентный документ 5] заявка на патент Японии JP 2007-291323 A

[Патентный документ 6] публикация заявки на патент США под номером 2009/0117033

[Патентный документ 7] заявка на патент Японии JP 2007-145826 А

[Патентный документ 8] заявка на патент Японии JP 2007-146146 А

[Патентный документ 9] заявка на патент Японии JP 2005-314535 А

Краткое изложение сущности изобретения

Проблемы, решаемые посредством изобретения

Однако, хотя увеличение способности прохождения через катетер и улучшение за счет контролирования гибкости полимерных частиц можно наблюдать в улучшенных способах, как, например, нанесение покрытия на поверхность полимерных частиц (патентный документ 7), смешение множества типов полимеров (патентный документ 8) и использование химически сшитых полимерных частиц (патентный документ 9), можно наблюдать недостаточное улучшение с точки зрения проблемы необратимой деформации полимерных частиц и, следовательно, необходимо дальнейшее улучшение для достижения эффекта хорошей эмболизации в случае кровеносных сосудов и т.п. То есть, необходимо усовершенствование вещества для эмболизции кровеносных сосудов и т.п., где усилена способность полимерных частиц восстанавливать свою первоначальную форму после прохождения через катетер (в дальнейшем упоминают как «способность восстановления формы частицы»).

Принимая это во внимание, настоящее изобретение направлено на получение биоразрушаемого вещества для васкулярной эмболизации, которое менее склонно к коагуляции и имеет улучшенную гибкость, и форма частицы которого восстанавливается после ее прохождения через катетер, или т.п.

Способы решения проблем

То есть, настоящее изобретение относится к биоразрушаемой частице, веществу для васкулярной эмболизации и способам получения ее, описываемым ниже в пп.(1)-(9).

(1) Биоразрушаемая частица, включающая блоксополимер, получаемый путем сополимеризации: биоразрушаемого сополимера, имеющего структуру, состоящую из, по меньшей мере, гидроксикарбоновой кислоты а1 и гидроксикарбоновой кислоты а2; водорастворимого полимера, включающего функциональную группу, выбираемую из группы, состоящей из гидроксильной группы, аминогруппы и карбоксильной группы, у каждого из обоих концов; и поливалентного соединения, включающего 2 или более функциональных групп, каждая, выбираемая из группы, состоящей из гидроксильной группы, аминогруппы и карбоксильной группы; где гомополимер, получаемый путем гомополимеризации гидроксикарбоновой кислоты а1 имеет температуру стеклования не менее чем 40°С, гомополимер, получаемый путем гомополимеризации гидроксикарбоновой кислоты а2 имеет температуру стеклования не более чем -40°С, и массовая пропорция структуры, состоящей из гидроксикарбоновой кислоты а2, в биоразрушаемом сополимере составляет от 30% масс. до 90% масс.

(2) Биоразрушаемая частица по п.(1), где блоксополимер представляет собой мультиблочный сополимер, включающий повторяющееся звено нижеприводимой общей формулы (I):

[Химическая формула I]

где А означает блок, образованный биоразрушаемым сополимером или сополимером, получаемым путем ковалентного связывания 2 или более биоразрушаемых сополимеров; В означает блок, образованный водорастворимым полимером; С означает одинарную связь или структуру, образованную поливалентным соединением; и n означает целое число 1 или более.

(3) Биоразрушаемая частица по п.(1) или (2), где сжимающая на 40% нагрузка в насыщенном водой состоянии составляет не более чем 500 мН, и, когда степень сжатия в насыщенном водой состоянии составляет 10%, степень восстановления сжатия составляет не менее чем 40%.

(4) Биоразрушаемая частица по любому одному из пп.(1)-(3), где средневесовая молекулярная масса блоксополимера составляет от 3000 до 300000.

(5) Биоразрушаемая частица по любому одному из пп.(1)-(4), где средневесовая молекулярная масса водорастворимого полимера составляет от 200 до 50000.

(6) Биоразрушаемая частица по любому одному из пп.(1)-(5), где гидроксикарбоновая кислота а1 представляет собой молочную кислоту.

(7) Биоразрушаемая частица по любому одному из пп.(1)-(6), где гидроксикарбоновая кислота а2 представляет собой 6-гидроксикапроновую кислоту.

(8) Вещество для васкулярной эмболизации, образованное из биоразрушаемых частиц по любому из пп.(1)-(7).

(9) Способ получения стерилизованной биоразрушаемой частицы, включающий:

стадию сополимеризации:

биоразрушаемого сополимера, имеющего структуру, образованную из, по меньшей мере, гидроксикарбоновой кислоты а1 и гидроксикарбоновой кислоты а2, где гомополимер, получаемый путем гомополимеризации гидроксикарбоновой кислоты а1 имеет температуру стеклования не менее чем 40°С, гомополимер, получаемый путем гомополимеризации гидроксикарбоновой кислоты а2 имеет температуру стеклования не более чем -40°С, и массовая пропорция структуры, образованной гидроксикарбоновой кислотой а2, в биоразрушаемом сополимере составляет 30-90% масс.;

водорастворимого полимера, включающего функциональную группу, выбираемую из группы, состоящей из гидроксильной группы, аминогруппы и карбоксильной группы, у каждого из обоих концов; и

поливалентного соединения, включающего 2 или более функциональных групп, каждая, выбираемая из группы, состоящей из гидроксильной группы, аминогруппы и карбоксильной группы,

для получения блоксополимера;

стадию грануляции блоксополимера для получения биоразрушаемой частицы; и

стадию радиационного облучения биоразрушаемой частицы с помощью излучения для получения стерилизованной биоразрушаемой частицы.

Эффект изобретения

Биоразрушаемые частицы согласно настоящему изобретению могут быть подходящим образом использованы в качестве вещества для васкулярной эмболизации, так как агрегация частиц происходит менее вероятно и частицы могут быть легко доставлены на место-мишень, как например кровеносный сосуд, не вызывая закупоривания внутренней стороны катетера или т.п. Далее, так как биоразрушаемые частицы согласно настоящему изобретению обладают повышенной способностью восстановления формы частицы после прохождения через катетер или т.п., место-мишень может быть эффективно подвергнуто эмболизации, используя минимально необходимое количество частиц.

Наилучший вариант осуществления изобретения

Термины, используемые в настоящем описании, представляют собой нижеприводимые термины, если не указано ничего другого.

Баоразрушаемая частица согласно настоящему изобретению включает блоксополимер, получаемый путем сополимеризации: биоразрушаемого сополимера, имеющего структуру, образованную, по меньшей мере, гидроксикарбоновой кислотой а1 и гидроксикарбоновой кислотой а2; водорастворимого полимера, включающего функциональную группу, выбираемую из группы, состоящей из гидроксильной группы, аминогруппы и карбоксильной группы, у каждого из обоих концов; и поливалентного соединения, включающего 2 или более функциональных групп, каждая, выбираемая из группы, состоящей из гидроксильной группы, аминогруппы и карбоксильной группы; где гомополимер, получаемый путем гомополимеризации гидроксикарбоновой кислоты а1 имеет температуру стеклования не менее чем 40°С, гомополимер, получаемый путем гомополимеризации гидроксикарбоновой кислоты а2, имеет температуру стеклования не более чем -40°С, и массовая пропорция структуры, образованной гидроксикарбоновой кислотой а2, в биоразрушаемом сополимере составляет 30-90% масс.

Термин «биоразрушаемость» означает свойство частицы, образованной из конкретного блоксополимера или биоразрушаемого сополимера, разрушаться, растворяться, абсорбироваться или метаболизироваться в живом организме, или свойство частицы или сополимера выводиться из организма наружу.

Термин «гидроксикарбоновая кислота» включает галоидангидриды гидроксикарбоновых кислот, ангидриды гидроксикарбоновых кислот, эфиры гидроксикарбоновых кислот и циклические соединения, как, например, циклические димеры гидроксикарбоновых кислот. Далее, с точки зрения гидроксикарбоновой кислоты, имеющей оптические изомеры, как например яблочная кислота или винная кислота, гид-роксикарбоновая кислота включает все из своих D-изомеров и L-изомеров и их смеси. Далее, гидроксикарбоновая кислота включает сополимеры, получаемые путем сополимеризации этих гидроксикарбоновых кислот. Примеры гидроксикарбоновой кислоты включают гликолевую кислоту, молочную кислоту, глицериновую кислоту, гидроксимасляную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, гидроксивалериановую кислоту, 3-гидроксигексановую кислоту и 6-гидроксикапроновую кислоту. Примеры циклического соединения, образованного из гидроксикарбоновой кислоты, включают гликолид, который представляет собой циклический димер гликолевой кислоты, лактид, который представляет собой циклический димер молочной кислоты, и ε-капролактон, который соответствует 6-гидроксикапроновой кислоте. Примеры сополимера, получаемого путем сополимеризации гидроксикарбоновых кислот, включают сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты и сополимеры 6-гидроксикапроновой кислоты и гликолевой кислоты. Среди них примеры «гидроксикарбоновой кислоты а1», гомополимер которой, получаемый путем гомополимеризации, имеет температуру стеклования не менее чем 40°С, включают молочную кислоту, сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, сополимеры молочной кислоты и терефталевой кислоты и сополимеры молочной кислоты и изофталевой кислоты; и примеры «гидроксикарбоновой кислоты а2», гомополимер которой, получаемый путем гомополимеризации, имеет температуру стеклования не более чем -40°С, включают 6-гидроксикапроновую кислоту, сополимеры 6-гидроксикапроновой кислоты и гликолевой кислоты и сополимеры 6-гидроксикапроновой кислоты и полибутиленсукцината (сополимер 1,4-бутандиола и янтарной кислоты). В частности, гидроксикарбоновая кислота а1 предпочтительно представляет собой молочную кислоту, а гидроксикарбоновая кислота а2 предпочтительно представляет собой 6-гидроксикапроновую кислоту. Термин «гомополимер» означает полимер, получаемый путем полимеризации одного типа мономеров как, например, полимолочная кислота, которую получают путем полимеризации одной молочной кислоты, однако, термин «гомополимер, получаемый путем гомополимеризации», согласно настоящему изобретению, также включает полимеры, получаемые путем полимеризации одного типа сополимеров, как например сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты.

Хотя макромолекулярное соединение с высокой температурой стеклования имеет низкую мобильность полимерной молекулярной цепи вследствие ее массивности, высокой жесткости и низкой подвижности, гомополимер, получаемый путем гомополимеризации гидроксикарбоновой кислоты а1 имеет температуру стеклования, предпочтительно, не менее чем 50°С, более предпочтительно, не менее чем 55°С. Гомополимер, получаемый путем гомополимеризации гидроксикарбоновой кислоты а2, имеет температуру стеклования, предпочтительно, не более чем -50°С, более предпочтительно, не более чем -55°С.

Термин «биоразрушаемый сополимер» означает сополимер, обладающий биоразрушаемостью. Термин «сополимер», как используется в данном контексте, означает макромолекулярное соединение, получаемое путем сополимеризации 2 или более типов мономеров, то есть, сополимеризованный продукт, имеющий структуру, образованную из 2 или более типов мономеров. Биоразрушаемому сополимеру согласно настоящему изобретению необходимо иметь структуру, образованную из, по крайней мере, гидроксикарбоновой кислоты а1 и гидроксикарбоновой кислоты а2, то есть, включать гидроксикарбоновую кислоту а1 и гидроксикарбоновую кислоту а2 в качестве исходных мономеров, однако, биоразрушаемый сополимер может иметь структуру, образованную из мономеров (в дальнейшем упоминают как «мономер а3»), других, чем гидроксикарбоновая кислота а1 или гидроксикарбоновая кислота а2. Примеры соединения, которое соответствует мономеру а3, включают диолы, как например гликолевая кислота или гликолид, этиленгликоль, пропиленгликоль, триметиленгликоль, диэтиленгликоль и 1,4-бутандиол; дикарбоновые кислоты, как например щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, адипиновая кислота, пимелиновая кислота, субериновая кислота, азелаиновая кислота, себациновая кислота, яблочная кислота, винная кислота и додекандиовая кислота; и их галогенангидриды, ангидриды и сложные эфиры. Предпочтительным в качестве мономеров является гликолевая кислота или гликолид или полибутиленсукцинат.

Каждая из гидроксикарбоновой кислоты а1 и гидроксикарбоновой кислоты а2 может быть смесью из 2 или более типов гидроксикарбоновых кислот. Мономер а3 также может представлять собой смесь из 2 или более типов соединений.

Массовая пропорция структуры, образованной гидроксикарбоновой кислотой а2, в биоразрушаемом сополимере должна составлять 30-90% масс. и, для достижения соответствующей гибкости полученной биоразрушаемой частицы, массовая пропорция составляет, предпочтительно, 50-85% масс., более предпочтительно, 70-80% масс.

В случаях, где мономер а3 представляет собой гликолевую кислоту или гликолид, массовая пропорция структуры, образованной мономером а3, в биоразрушаемом сополимере составляет, предпочтительно, не менее чем 5% масс., предпочтительно, не менее чем 10% масс., для дальнейшего повышения биоразрушаемости. С другой стороны, массовая пропорция составляет, предпочтительно, не более чем 35% масс., более предпочтительно, не более чем 30% масс., для избежания снижения растворимости в органическом растворителе.

В случаях, где средневесовая молекулярная масса биоразрушаемого сополимера является очень незначительной, получаемая биоразрушаемая частица желирует и прилипает к внутренней стороне катетера. С другой стороны, в случаях, где средневесовая молекулярная масса является очень большой, биоразрушаемость получаемой биоразрушаемой частицы является низкой. Следовательно, средневесовая молекулярная масса биоразрушаемого сополимера составляет, предпочтительно, от 200 до 100000, более предпочтительно, от 1000 до 80000. Средневесовая молекулярная масса биоразрушаемого сополимера может быть измерена посредством гельпроникающей хроматографии (в дальнейшем упоминают как «GPC-метод» при следующих условиях:

[Условия измерения]

Аппаратура (колонка): TSK gel GMH_HR-M (выпускается фирмой Toso Corporation; внутренний диаметр 7,8 мм; длина 30 см; две колонки расположены линейно)

Элюент: хлороформ

Температура колонки: 35°С

Объемная скорость потока: 1,0 мл/мин.

Метод детектирования: показатель преломления

Калибровочная кривая: получаемая при использовании стандартных образцов полистирола

Примеры «водорастворимого полимера, включающего функциональную группу, выбираемую из группы, состоящей из гидроксильной группы, аминогруппы и карбоксильной группы, у каждого из обоих концов» включают полиалкиленгликоли, как например полиэтиленгликоль (в дальнейшем упоминают как «ПЭГ») и полипропиленгликоль и их производные; и сополимеры алкиленгликоля и избыточного количества дикарбоновой кислоты. Водорастворимые полимеры, имеющие гидроксильную группу у обоих концов, являются предпочтительными, и, вследствие своей высокой биосовместимости и биоразрушаемости, более предпочтительным является ПЭГ. Карбоксильная группа может быть превращена в галогенангидридную структуру, сложноэфирную структуру или ангидридную структуру.

В случаях, где средневесовая молекулярная масса водорастворимого полимера является очень незначительной, гидрофильность получаемой биоразрушаемой частицы является низкой и, следовательно, не может быть достигнута равномерная биоразрушаемость. С другой стороны, в случаях, где средневесовая молекулярная масса является очень большой, экскрекция водорастворимого полимера в виде продукта разложения получаемой биоразрушаемой частицы из организма является затруднительной. Следовательно, средневесовая молекулярная масса водорастворимого полимера составляет, предпочтительно, от 200 до 50000, более предпочтительно, от 1000 до 40000. Средневесовая молекулярная масса водорастворимого полимера может быть измерена посредством GPC-метода.

Примеры «поливалентного соединения, включающего 2 или более функциональных групп, каждая, выбираемая из группы, состоящей из гидроксильной группы, аминогруппы и карбоксильной группы» включают дикарбоновые кислоты, как например щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, адипиновая кислота, пимелиновая кислота, субериновая кислота, азелаиновая кислота, себациновая кислота, яблочная кислота, винная кислота и додекандиовая кислота; лимонная кислота; и мультиразветвленные полимеры, как например гиперразветвленные полимеры и дендримеры, которые имеют 2 или более функциональных групп, каждая, выбираемая из группы, состоящей из гидроксильной группы, аминогруппы и карбоксильной группы, у концов ответвлений; и их галогенангидриды, ангидриды и сложные эфиры. То есть, карбоксильная группа может быть превращена в галогенангидридную структуру, сложноэфирную структуру или ангидридную структуру.

Термин «блоксополимер» означает сополимер, имеющий молекулярную структуру, где 2 или более типов полимеров с различными свойствами связаны вместе через ковалентную(ные) связь(связи) с образованием длинной цепи, и термин «блок» означает каждый из «2 или более типов полимеров с разными свойствами», образующих блоксополимер. Блоксополимер согласно настоящему изобретению получают путем сополимеризации биоразрушаемого сополимера, водорастворимого полимера и поливалентного соединения, как описано выше, и предпочтительно представляет собой мультиблоксополимер, имеющий повторяющееся звено, представленное ниже общей формулой (I):

[Химическая формула 2]

где А означает блок, образованный из биоразрушаемого сополимера или сополимера, получаемого путем ковалентного связывания 2 или более биоразрушаемых сополимеров; В означает блок, состоящий из водорастворимого полимера; С означает одинарную связь или структуру, состоящую из поливалентного соединения; и n означает целое число 1 или более.

Ковалентная связь может быть образована между концевой гидроксильной группой или аминогруппой водорастворимого полимера и карбоксильной группой поливалентного соединения. Далее, ковалентная связь может быть образована между терминальной карбоксильной группой водорастворимого полимера и гидроксильной группой или аминогруппой поливалентного соединения. Карбоксильная группа каждого из них может быть превращена в галогенангидридную структуру, сложноэфирную структуру или ангидридную структуру.

Величина Х, которую рассчитывают в соответствии с нижеприводимым уравнением 1 из: значения Nb, которое представляет собой число молей водорастворимого полимера; значения m, которое представляет собой число гидроксильных групп, аминогрупп и карбоксильных групп в поливалентном соединении; и значения Nc, которое представляет собой число молей поливалентного соединения; составляет, предпочтительно, от 0,8 до 1,2, более предпочтительно, от 0,9 до 1,1.

Х=(2×Nb)/(m×Nc)…Уравнение 1

В этом уравнении, Nb и Nc рассчитывают в соответствии с нижеприводимыми уравнением 2 и уравнением 3, соответственно.

Nb=Wb/Mwb…Уравнение 2

Wb: масса (г) водорастворимого полимера, используемого в реакции сополимеризации

Mwb: средневесовая молекулярная масса (г/моль) водорастворимого полимера, используемого в реакции сополимеризации

Nc=Wc/Mwc…Уравнение 3

Wc: масса (г) поливалентного соединения, используемого в реакции сополимеризации

Mwc: молекулярная масса (г/моль) поливалентного соединения, используемого в реакции сополимеризации

В случаях, где средневесовая молекулярная масса блоксополимера является очень незначительной, получаемая биоразрушаемая частица желирует и прилипает к внутренней стороне катетера. С другой стороны, в случае, где средневесовая молекулярная масса является очень большой, биоразрушаемость получаемой биоразрушаемой частицы является низкой. Следовательно, средневесовая молекулярная масса блоксополимера составляет, предпочтительно, от 3000 до 300000, более предпочтительно, от 4000 до 200000. Средневесовая молекулярная масса блоксополимера может быть измерена посредством GPC-метода.

Для достижения соответствующей растворимости в воде или в органическом растворителе, массовое соотношение блока А к блоку В в мультиблоксополимере составляет, предпочтительно, от 100% масс. до 600% масс., более предпочтительно, от 150% масс. до 550% масс., еще более предпочтительно, от 200% масс. до 500% масс.

Массовая пропорция конкретной структуры в биоразрушаемом сополимере, массовое соотношение блока А к блоку В в мультиблоксополимере и т.п. могут быть рассчитаны на основании результата измерения посредством спектроскопии протонного ядерного магнитного резонанса (в дальнейшем упоминают как «¹Н-ЯМР») при следующих условиях. Например, в случаях, где гидроксикарбоновой кислотой а1 является молочная кислота, характерным является атом водорода в α-положении, который имеется в метиновой группе (величина химического сдвига примерно 5,2 м.д.). В случаях, где гидроксикарбоновой кислотой а2 является 6-гидроксикапроновая кислота, характерным является атом водорода α-положении, который имеется в метиленовой группе (величина химического сдвига примерно 2,3 м.д.). В случаях, где мономер а3 представляет собой гликолевую кислоту, характерным является атом водорода в α-положении, который имеется в метиленовой группе (величина химического сдвига примерно 4,8 м.д.). Далее, в случаях, где водорастворимым полимером является ПЭГ, характерными являются 4 атома водорода в этиленовой группе (величина химического сдвига примерно 3,5 м.д.). Базируясь на интегрированной величине сигнала, который появляется при химическом сдвиге для каждого из этих характерных атомов водорода, может быть рассчитана массовая пропорция каждого.

[Условия измерения]

Аппаратура: JNM-EX270 (выпускается фирмой JEOL, 270 МГц)

Растворитель: дейтерированный хлороформ (содержащий 0,05% об. тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта)

Температура измерения: 20°С

В случае биоразрушаемой частицы согласно настоящему изобретению, сжимающая на 40% нагрузка в насыщенном водой состоянии составляет не более чем 500 мН, и, когда степень сжатия в насыщенном водой состоянии составляет 10%, степень восстановления сжатия составляет не менее чем 40%.

Термин «насыщенное водой состояние» означает состояние, где, когда примерно 20 мг биоразрушаемых частиц погружено в 10 мл забуференного фосфатом соляного раствора при температуре 37°С (в то время, как пробирка в качестве контейнера вращается при использовании ротатора со скоростью 0,5 поворотов в секунду для перемешивания содержимого пробирки), содержание воды в биоразрушаемой частице является постоянным. Термин «постоянное содержание воды», как используется в данном контексте, означает состояние, где, когда массу биоразрушаемых частиц, погруженных в забуференный фосфатом соляной раствор при температуре 37°С, измеряют каждую минуту, степень ее изменения со временем составляет не более чем 10%. Степень изменения со временем представляет собой величину Rw (%), которая может быть рассчитана в соответствии с нижеприводимым уравнением 4.

Rw={W(t)-W(t-1)}/W(t)×100…Уравнение 4

W(t): масса (г) биоразрушаемой частицы после погружения в воду на t минут

W(t-1): масса (г) биоразрушаемой частицы после погружения в воду на (t-1) минут

Выражение «сжимающая на 40% нагрузка» представляет собой показатель, представляющий гибкость биоразрушаемой частицы, и означает нагрузку, необходимую для сжатия одной биоразрушаемой частицы на 40% диаметра исходной частицы. В случаях, где сжимающая на 40% нагрузка является очень незначительной, форма биоразрушаемой частицы не может сохраняться, тогда как в случаях, где сжимающая на 40% нагрузка является очень большой, стойкость во время прохождения через катетер или т.п. является высокой, так что, сжимающая на 40% нагрузка биоразрушаемой частицы согласно настоящему изобретению в насыщенном водой состоянии составляет, предпочтительно, 5-500 мН, более предпочтительно, от 10 мН до 450 мН.

Сжимающая на 40% нагрузка биоразрушаемой частицы согласно настоящему изобретению может быть измерена, используя испытательный прибор на микросжатие при следующих условиях. Более конкретно, нагрузку прикладывают к частице до установленного затем тест-усилия в целях определения нагрузки, необходимой для сжатия частицы на 40% диаметра исходной частицы.

[Условия измерения]

Название теста: тест на сжатие

Аппаратура: МСТ-510 (выпускается фирмой Shimadzu Corporation)

Установленное тест-усилие: 4903 мН

Скорость нагружения: 207 мН/с

Время удерживания нагрузки: 0 с

Показатель верхней опрессовки: плоскость, 500 мкм (диаметр).

Выражение «степень восстановления сжатия» означает способность биоразрушаемой частицы восстанавливаться после прохождения через катетер, имеющий небольшой внутренний диаметр, или т.п., и становиться свободной от сжатия, принимающей первоначальную форму, которая сохранялась до сжатия. То есть, степень восстановления сжатия означает показатель, представляющий собой способность восстановления формы частицы. В случаях, где степень восстановления сжатия очень незначительная, биоразрушаемая частица проходит место-мишень кровеносного сосуда, который должен быть эмболизован, и «стекает» в нисходящем направлении. Следовательно, степень восстановления сжатия биоразрушаемой частицы согласно настоящему изобретению при степени сжатия 10% в насыщенном водой состоянии составляет, предпочтительно, не менее чем 40%, более предпочтительно, не менее чем 50%.

Степень восстановления сжатия биоразрушаемой частицы согласно настоящему изобретению при степени сжатия 10% в насыщенном водой состоянии также измеряют, используя тестер микросжатия при следующих условиях, и соответствует величине Rr (%), рассчитываемой в соответствии с уравнениями 5-7, приводимыми ниже. Более конкретно, нагрузку прикладывают к каждой частице до установленного тест-усилия, получаемого в тесте на сжатие, при степени сжатия 10% (то есть, максимальное тест-усилие), и нагрузку затем удаляют до минимального тест-усилия.

[Условия измерения]

Название теста: тест нагрузка/удаление нагрузки

Аппаратура: МСТ-510 (выпускается фирмой Shimadzu Corporation)

Установленное тест-усилие: тест-усилие, получаемое в тесте на сжатие, когда степень сжатия каждой частицы составляет 10%

Скорость нагружения: 4,5 мН/с

Время удерживания нагрузки: 2 с

Показатель верхней опрессовки: диаметр плоскости, 500 мкм (диаметр)

L1=L1_b-L1_a …Уравнение 5

L1_a: изменение диаметра частицы (мкм) во время нагрузки минимального тест-усилия

L1_b: изменение диаметра частицы (мкм) во время нагрузки максимального тест-усилия

L2=L2_b-L1_a …Уравнение 6

L2_b: изменение диаметра частицы (мкм) во время нагрузки максимального тест-усилия, затем путем удаления нагрузки до минимального тест-усилия

Rr={(L1-L2)/L1}×100…Уравнение 7

Термин «степень сжатия» означает соотношение диаметра частицы после сжатия биоразрушаемой частицы к ее исходному диаметру, и соответствует величине Cr (%), рассчитываемой в соответствии с уравнением 8, приводимым ниже.

Cr=(L1/d)×100…Уравнение 8

d: средний диаметр (мкм) биоразрушаемой частицы

Принимая во внимание диаметр кровеносного сосуда в случае основного места-мишени эмболизации, средний диаметр биоразрушаемой частицы согласно настоящему изобретению составляет, предпочтительно, 5-2000 мкм, более предпочтительно, 10-1500 мкм. Диаметр лекарственной биоразрушаемой частицы согласно настоящему изобретению может быть измерен посредством метода светорассеяния.

Вещество для васкулярной эмболизации согласно настоящему изобретению состоит из биоразрушаемой частицы согласно настоящему изобретению.

В случаях, где биоразрушаемую частицу согласно настоящему изобретению используют в качестве вещества для васкулярной эмболизации, биоразрушаемая частица может быть использована такой, какая есть, или может быть использована в виде дисперсии в контрастной или дисперсионной среде. Примеры контрастной среды, согласно данному контексту, включают водорастворимые контрастные среды, как, например, инъекционный раствор иопамидола, инъекционный раствор иогексола и инъекционный раствор иоксагликолевой кислоты; и масляные контрастные среды, как, например, иодированное маковое масло. Предпочтительны водорастворимые контрастные среды. Примеры дисперсионной среды включают водные инъекционные растворы и растительные масла, как, например, кунжутное масло и кукурузное масло, содержащие диспергатор, такой как полиоксисорбитановый эфир жирной кислоты, консервант, такой как метилпарабен, или изотонический агент, такой как хлорид натрия. Вещество для васкулярной эмболизации также может содержать антисептик, стабилизатор, солюбилизатор, наполнитель и/или эффективный компонент, такой как противоопухолевый агент.

Способ получения стерилизованной биоразрушаемой частицы согласно настоящему изобретению включает: стадию сополимеризации биоразрушаемого сополимера, водорастворимого полимера и поливалентного соединения для получения блоксополимера; стадию грануляции блоксополимера для получения биоразрушаемой частицы; и стадию радиационного облучения биоразрушаемой частицы с помощью излучения для получения стерилизованной биоразрушаемой частицы.

«Стадия сополимеризации» представляет собой стадию получения блоксополимера путем сополимеризации биоразрушаемого сополимера, водорастворимого полимера и поливалентного соединения. Для контролирования массовой пропорции и т.п. каждой конкретной структуры в биоразрушаемом сополимере, соответственно, предпочтительным является предварительное получение биоразрушаемого сополимера и затем сополимеризация полученного биоразрушаемого сополимера с водорастворимым полимером и поливалентным соединением. Альтернативно, смесь из: гидроксикарбоновой кислоты а1 и гидроксикарбоновой кислоты а2 (и, при необходимости, мономера 3); и водорастворимого полимера и поливалентного соединения; может быть немедленно подвергнута сополимеризации. Альтернативно, только гидроксикарбоновая кислота а1 и гидроксикарбоновая кислота а2 могут быть предварительно сополимеризованы, затем добавляют мономер а3, когда осуществляют сополимеризацию с водорастворимым полимером и поливалентным соединением.

В случаях, где гидроксикарбоновая кислота а1, гидроксикарбоновая кислота а2 и мономер а3 представляют собой молочную кислоту, 6-гидроксикапроновую кислоту и гликолевую кислоту или т.п., соответственно, реакция сополимеризации на стадии сополимеризации предпочтительно является поликонденсацией. С другой стороны, в случаях, где гидроксикарбоновая кислота а1, гидроксикарбоновая кислота а2 и мономер а3 представляют собой циклические соединения, например, лактид, ε-капролактон и гликолид, соответственно, предпочтительной является полимеризация с раскрытием цикла.

В случаях, где биоразрушаемый сополимер получают предварительно, растворитель для реакции представляет собой хороший растворитель для гидроксикарбоновой кислоты а1 и гидроксикарбоновой кислоты а2 (и, когда необходимо, мономера а3). Примеры хорошего растворителя включают дихлорметан, хлороформ и тетрагидрофуран, и смешанные растворители на их основе. Температуру реакции устанавливают такой, чтобы хороший растворитель находился в состоянии кипения с обратным холодильником. Давление реакции может быть пониженным давлением, однако, для простоты операции, предпочтительным является нормальное давление. Время реакции составляет, предпочтительно, 2-24 часа, более предпочтительно, 4-20 часов, для подходящим образом контролирования молекулярной массы получаемого биоразрушаемого сополимера.

С другой стороны, в случаях, где гидроксикарбоновая кислота а1, гидроксикарбоновая кислота а2 и мономер а3 представляют собой циклические соединения, например, лактид, ε-капролактон и гликолид, соответственно, то есть, в случаях, где реакция сополимеризации представляет собой полимеризацию с раскрытием цикла, предпочтительно не использовать растворитель для реакции и устанавливать температуру реакции 100-180°С, более предпочтительно, 110-160°С, для повышения реакционной способности.

В случаях, где биоразрушаемый сополимер получают предварительно, общая концентрация гидроксикарбоновой кислоты а1 и гидроксикарбоновой кислоты а2 (и, когда необходимо, мономера а3) составляет, предпочтительно, 10-100% масс., более предпочтительно, 50-100% масс., хотя общая концентрация изменяется в зависимости от типа гидроксикарбоновых кислот и т.п. С точки зрения концентрации катализатора в растворителе для реакции, если концентрация является очень высокой, удаление катализатора после реакции является затруднительным, тогда как, если концентрация является очень низкой, реакция едва протекает, так что концентрация катализатора составляет, предпочтительно, 0,01-0,5% масс., более предпочтительно, 0,1-0,3% масс.

Предварительно полученный биоразрушаемый сополимер может быть однократно очищен, однако, также биоразрушаемый сополимер без очистки можно подвергать дополнительной реакции сополимеризации для получения блоксополимера.

В качестве растворителя для реакции, в случае реакции сополимеризации путем поликонденсации предварительно полученного биоразрушаемого сополимера с водорастворимым полимером и поливалентным соединением (и, когда необходимо, мономером а3), используют хороший растворитель для биоразрушаемого сополимера, водорастворимого полимера и поливалентного соединения (и, когда необходимо, мономера а3). Примеры такого хорошего растворителя включают дихлорметан, хлороформ и тетрагидрофуран, и смешанные растворители на их основе. Температуру реакции и реакционное давление устанавливают такими, чтобы хороший растворитель находился в состоянии кипения с обратным холодильником. В качестве хорошего растворителя также предпочтительно используют дифениловый эфир, который имеет высокую температуру кипения. В случаях, где используют дифениловый эфир, температура реакции составляет, предпочтительно, 150-200°С, более предпочтительно, 160-190°С, для предоставления возможности реакции протекать соответствующим образом, тогда как происходит удаление воды в качестве побочного продукта и избегают испарения самого дифенилового эфира. По той же самой причине, реакционное давление составляет, предпочтительно, 1-5 кПа, более предпочтительно, 2-4 кПа. Время реакции составляет, предпочтительно, 10-30 часов, более предпочтительно, 15-25 часов, для соответствующим образом контролирования молекулярной массы получаемого биоразрушаемого сополимера. Хотя реакция сополимеризации может быть осуществлена в воздушной атмосфере, реакцию проводят, предпочтительно, в атмосфере инертного газа, как, например, аргон, гелий или азот, более предпочтительно, в атмосфере азота, который является недорогостоящим.

В случае реакции сополимеризации предварительно полученного биоразрушаемого сополимера с водорастворимым полимером и поливалентным соединением (и, когда необходимо, мономером а3), общая концентрация биоразрушаемого сополимера, водорастворимого полимера и поливалентного соединения (и, когда необходимо, мономера а3) составляет, предпочтительно, 30-70% масс., более предпочтительно, 40-60% масс., для соответствующим образом контролирования реакции сополимеризации. С точки зрения концентрации катализатора в растворителе для реакции, если концентрация является очень высокой, удаление катализатора после реакции является затруднительным, тогда как, если концентрация является очень низкой, реакция едва протекает, так что концентрация катализатора составляет, предпочтительно, 0,01-0,5% масс., более предпочтительно, 0,1-0,3% масс.

Примеры катализатора включают катализаторы на основе металлов. Катализаторы на основе металлов включают алкоксиды металлов, галогениды металлов, соли органических карбоновых кислот, соли угольной кислоты, соли серной кислоты и оксиды олова, титана, свинца, цинка, кобальта, железа, лития или редкоземельного металла. С точки зрения реакционной способности в отношении реакции полимеризации, предпочтительны соединения олова. Примеры соединений олова включают олово в виде порошка, хлорид олова(II), хлорид олова(IV), бромид олова(II), бромид олова(IV), этоксид олова(II), трет-бутоксид олова(IV), изопропоксид олова(IV), ацетат олова(II), ацетат олова(IV), октилат олова(II), лаурат олова(II), миристат олова(II), пальмитат олова(II), стеарат олова(II), олеат олова(II), линолеат олова(II), ацетилацетонат олова(II), оксалат олова(II), лактат олова(II), тартрат олова(II), пирофосфат олова(II), п-фенолсульфонат олова(II), бис(метансульфонат) олова(II), сульфат олова(II), оксид олова(II), оксид олова(IV), сульфид олова(II), сульфид олова(IV), диметилоксид олова(IV), метилфенилоксид олова(IV), дибуктилоксид олова(IV), диоктилоксид олова(IV), дифенилоксид олова(IV), трибутилоксид олова, триэтилгидроксид олова(IV), трифенилгидроксид олова(IV), трибутилгидрид олова, монобутилоксид олова(IV), тетраметилолово(IV), тетраэтилолово(IV), тетрабутилолово(IV), дибутилдифенилолово(IV), тетрафенилолово(IV), трибутилацетат олова(IV), триизобутилацетат олова(IV), трифенилацетат олова(IV), дибутилдиацетат олова, дибутилдиоктоат олова, дибутилдилаурат олова(IV), дибутилмалеат олова(IV), дибутилбис(ацетилацетонат) олова, трибутилхлорид олова(IV), дибутилдихлорид олова, монобутилтрихлорид олова, диоктилдихлорид олова, трифенилхлорид олова(IV), трибутилсульфид олова, трибутилсульфат олова, метансульфонат олова(II), этансульфонат олова(II), трифторметансульфонат олова, аммонийгексахлорстаннат(IV), дибутилсульфид олова, дифенилсульфид олова, триэтилсульфат олова и фталоцианинолово(II). Катализатором в случае реакции полимеризации с раскрытием цикла предпочтительно является октилат олова(II), а катализатором в случае поликонденсации предпочтительно является оксид олова(II).

Хотя блоксополимер, получаемый на стадии сополимеризации, может быть подвергнут стадии грануляции без очистки, очистка может быть осуществлена для удаления не прореагировавших соединений, растворителя и катализатора. Примеры способа такой очистки включают фракционное осаждение. Фракционное осаждение представляет собой способ, где полученный блоксополимер растворяют в хорошем растворителе, и полученный раствор по каплям добавляют к перемешиваемому плохому растворителю, получая очищенный блоксополимер в виде осадка. Термин «хороший растворитель», как используется в данном контексте, означает органический растворитель, где могут быть растворены, как биоразрушаемый сополимер, так и водорастворимый полимер, а термин «плохой растворитель» означает органический растворитель, где не могут быть растворены как один из биоразрушаемых полимеров, так и растворимый полимер.

Примеры хорошего растворителя, используемого в случае фракционного осаждения, включают дихлорметан, хлороформ и тетрагидрофуран и смешанные растворители на их основе. Количество хорошего растворителя изменяется в зависимости от состава получаемого блоксополимера и т.п. и концентрация растворенного блоксополимера составляет, предпочтительно, 1-50% масс., более предпочтительно, 10-40% масс. Примеры плохого растворителя, используемого в случае фракционного осаждения, включают органические растворители на основе спиртов, как, например, метанол и этанол; органические растворители на основе простых эфиров, как, например, диметиловый эфир, этилметиловый эфир и диэтиловый эфир; органические растворители на основе углеводородов, как, например, пентан, гексан, гептан и октан; и смешанные растворители на их основе. Количество плохого растворителя опять изменяется в зависимости от состава получаемого блоксополимера и т.п. и составляет, предпочтительно, 2-100% масс., более предпочтительно, 5-50% масс., в расчете на хороший растворитель. Более конкретно, способ, где блоксополимер, полученный на стадии сополимеризации, растворяют в хлороформе, и полученный раствор по каплям добавляют к перемешиваемой смеси диэтиловый эфир/гексан=1/1 (массовое соотношение), является предпочтительным с точки зрения контролирования молекулярно-массового распределения.

«Стадия грануляции» представляет собой стадию, где блоксополимер, полученный на стадии сополимеризации, гранулируют для получения биоразрушаемой частицы. Примеры способа грануляции в случае стадии грануляции включают грануляцию во вращающемся барабане, грануляцию в псевдоожиженном слое, грануляцию в распыляемом слое, грануляцию перемешиванием, грануляцию путем дезинтеграции, грануляцию путем прессования, грануляцию путем экструзии и грануляцию путем капельного затвердевания. Для эффективного контролирования формы частицы, диаметра частицы и т.п., предпочтительной является грануляция путем капельного затвердевания. В особенности, более предпочтителен известный способ высушивания-в-жидкости типа масло/вода (в дальнейшем упоминают как «O/W-тип») или способ высушивания-в-жидкости типа вода/масло/вода, в случае которого блоксополимер, полученный на стадии сополимеризации, растворяют в органическом растворителе, который несовместим с водой, и затем диспергируют в перемешиваемом водном слое (содержащем эмульгатор).

Примеры органического растворителя, который несовместим с водой, включают дихлорметан, хлороформ, этилацетат и диизопропиловый эфир и смешанные растворители на их основе. Примеры эмульгатора включают анионогенные поверхностно-активные вещества, как, например, олеат натрия, стеарат натрия и лаурат натрия; неионогенные поверхностно-активные вещества, как, например, полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирной кислоты и полиоксиэтиленовые производные касторового масла; поливиниловый спирт (в дальнейшем упоминают как «PVA»); поливинилпирролидон; сополимеры винилпирролидона и винилацетата; сополимеры винилпирролидона и винилкапролактама; карбоксицеллюлоза; лецитин; и желатин; и смеси на их основе. Для получения стабильной эмульсии O/W-типа предпочтительны PVA, карбоксицеллюлоза и желатин.

Количество эмульгатора в водном слое изменяется в зависимости от соотношения состава блоксополимера, подвергаемого грануляции, и концентрация составляет, предпочтительно, 0,01-80% масс., более предпочтительно, 0,05-60% масс., еще более предпочтительно, 0,1-40% масс., для соответствующим образом контролирования формы частицы, диаметра частицы и т.п.

Для того чтобы более точно контролировать форму частицы, диаметр частицы и т.п., в дополнение к эмульгатору в водный слой может быть добавлен водорастворимый органический растворитель. Примеры такого водорастворимого органического растворителя включают метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, трет-бутиловый спирт, ацетонитрил, этиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, ацетон, метилэтилкетон, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диметилформамид и диметилацетамид. Предпочтительны метанол, этанол и ацетон, и более предпочтительны метанол и этанол, так как они имеют высокую летучесть и менее вероятно остаются в полученной частице.

Концентрация водорастворимого органического растворителя в водном слое составляет, предпочтительно, 0,1-80% масс., более предпочтительно, 1-70% масс., для сохранения баланса гидрофобность/гидрофильность водного слоя. Далее, принимая во внимание также стабильность получения, концентрация составляет, предпочтительно, 5-60% масс., более предпочтительно, 10-50% масс.

Биоразрушаемая частица, получаемая путем грануляции капельным затвердеванием на стадии грануляции, представляет собой частицу, которая является обычно сферической, то есть, сферическую частицу, однако, диаметр частицы имеет отклонение, и в некоторых случаях могут содержаться частицы, имеющие другие формы. Следовательно, когда необходимо, частицы, имеющие желательную форму или диаметр частицы, могут быть отобраны из биоразрушаемых частиц, полученных на стадии грануляции. Примеры способа для такого отбора включают просеивание. При просеивании, дисперсионной средой для диспергирования биоразрушаемых частиц предпочтительно является органический растворитель, который не вызывает растворения или набухания биоразрушаемых частиц в нем, или вода. Дисперсионная среда более предпочтительно представляет собой воду.

Биоразрушаемые частицы, получаемые на стадии грануляции, могут быть подвергнуты стадии нанесения покрытия, когда необходимо, для предотвращения агрегации биоразрушаемых частиц. Стадия нанесения покрытия, как используется в данном контексте, представляет собой стадию, где на поверхность биоразрушаемых частиц, полученных на стадии грануляции, наносят покрытие с помощью гидрофильного полимера. Нанесение покрытия означает состояние, где гидрофильный полимер прикрепляют к или адсорбируют на поверхности биоразрушаемых частиц. Примеры способа нанесения покрытия на поверхность биоразрушаемых частиц с помощью гидрофильного полимера включают нанесение покрытия механическим путем, нанесение покрытия мокрым путем, распылительная сушка, сахарное покрытие и нанесение покрытия из порошкового материала. Среди них предпочтительным является нанесение покрытия мокрым путем. В особенности, более предпочтителен способ, где биоразрушаемые частицы погружают в перемешиваемый раствор гидрофильного полимера.

Примеры гидрофильного полимера на стадии нанесения покрытия включают биоразрушаемые вещества, как, например, полиалкиленгликоли, включая ПЭГ и полипропиленгликоль, и их производные; полигидроксиэтилметакрилат; акриловая кислота; метакриловая кислота; поливинилпирролидон; сополимеры винилпирролидона и винилацетата; и сополимеры винилпирролидона и винилкапролактама. Гидрофильным полимером предпочтительно является полиалкиленгликоль или его производное и, более предпочтительно, ПЭГ, так как он имеет высокую биосовместимость.

Примеры растворителя для получения раствора гидрофильного полимера, где гидрофильный полимер однородно растворяется, включают воду, органические растворители на основе спирта, как, например, метанол, органические растворители на основе кетона, как, например, ацетон, органические растворители на основе галогена, как, например, дихлорметан и хлороформ. Предпочтительной является вода, так как она является недорогостоящей и в высокой степени безопасной. Концентрация гидрофильного полимера в растворе гидрофильного полимера изменяется в зависимости от типа биоразрушаемой частицы и т.п. и составляет, предпочтительно, 0,1-50% масс., более предпочтительно, 1-10% масс.

Биоразрушаемая частица, получаемая на стадии грануляции, или биоразрушаемая частица, получаемая на стадии грануляции и затем подвергнутая стадии нанесения покрытия, может быть подвергнута стадии высушивания, если необходимо. Стадия высушивания, согласно данному контексту, представляет собой стадию, где удаляется жидкость, как, например, вода, содержащаяся в биоразрушаемой частице, полученной на стадии грануляции или т.п. Способы удаления жидкости, как, например, вода, включают распылительную сушку; конвекционную сушку с теплопереносом, как, например, термическая сушка и сушка в псевдоожиженном слое; кондукционную сушку с теплопереносом, как, например, вакуумная сушка и сушка во вращающемся барабане; радиационную сушку с теплопереносом; индукционную сушку; и сверхкритическую сушку. Кондукционная сушка с теплопереносом является предпочтительной, вследствие ее простоты.

Термин «стадия радиационного облучения» представляет собой стадию, где биоразрушаемая частица, получаемая на стадии грануляции, или биоразрушаемая частица, получаемая на стадии грануляции и затем подвергнутая стадии нанесения покрытия и/или стадии высушивания, подвергается облучению с помощью излучения для получения стерилизованной биоразрушаемой частицы. Примеры излучения для облучения включают α-излучение, β-излучение, γ-излучение, рентгеновское излучение, ультрафиолетовое и электронное излучение. В случаях, где доза излучения является очень низкой, стерилизация может быть недостаточной, тогда как в случаях, где доза ионизирующего излучения является очень высокой, высокоэнергетическое облучение может вызывать сверхсшивку или деструкцию блоксополимера, приводящую не только к изменению молекулярной массы, но и также к очень высокой или очень низкой температуре стеклования. Для достижения подходящей гибкости и способности восстановления формы в случае биоразрушаемой частицы, получаемой на стадии грануляции, доза излучения составляет, предпочтительно, 5-100 кГр, более предпочтительно, 10-50 кГр, еще более предпочтительно, 20-35 кГр.

Примеры

Настоящее изобретение описывается ниже подробно с помощью примеров и сравнительных примеров, однако, настоящее изобретение не ограничено ими.

Пример 1

В колбу типа «баклажана» помещают 75,0 г лактида (PURASORB L, выпускается фирмой PURAC) в качестве гидроксикарбоновой кислоты а1 и 75,0 г ε-капролактона (выпускается фирмой Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) в качестве гидроксикарбоновой кислоты а2. Их смешивают при расплавлении в атмосфере азота при температуре 120°С и к полученной смеси добавляют 0,34 г октилата олова(II) (выпускается фирмой Sigma Aldrich) в качестве катализатора, затем осуществляют сополимеризацию, проводимую при нормальном давлении в течение 4 часов, получая неочищенный биоразрушаемый сополимер 1. Температура стеклования гомополимера, получаемого путем гомополимеризации лактида в качестве гидроксикарбоновой кислоты а1, составляет 58°С, а температура стеклования гомополимера, получаемого путем гомополимеризации ε-капролактона в качестве гидроксикарбоновой кислоты а2, составляет -61°С.

В колбу типа «баклажана» помещают 8,0 г неочищенного биоразрушаемого сополимера, 4,0 г ПЭГ (SUNBRIGHT (зарегистрированный товарный знак) DKH-20T, выпускается фирмой NOF Corporation; средняя молекулярная масса 20000) в качестве водорастворимого полимера с гидроксильной группой у обоих концов, 0,046 г додекандиовой кислоты (выпускается фирмой Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) в качестве поливалентного соединения с 2 или более карбоксильными группами, 0,013 г оксида олова (выпускается фирмой Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) в качестве катализатора и 12 мл дифенилового эфира (выпускается фирмой Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) в качестве растворителя. Все смешивают при расплавлении при температуре 180°С и затем проводят реакцию сополимеризации при давлении 4 кПа в течение 20 часов, получая сырой блоксополимер 1.

Полученный сырой блоксополимер 1 растворяют в 40 мл хлороформа, и полученный раствор по каплям добавляют к 640 мл перемешиваемой смеси диэтиловый эфир/гексан=1/1 (массовое соотношение), получая осадок, то есть, очищенный блоксополимер 1.

Полученный очищенный блоксополимер 1 высушивают при пониженном давлении и растворяют в дихлорметане в концентрации 5% масс. и полученный раствор собирают в шприц с иглой для инъекции калибра 14-G. С другой стороны, 2,8 г PVA, 120,0 г метанола и 277,2 г дистиллированной воды смешивают вместе, получая 400 мл водного (PVA/метанол) раствора, содержащего 0,7% масс. PVA (фирма Sigma Aldrich Japan; средняя молекулярная масса 9000-10000), и 30% масс. метанола. К водному (PVA/метанол) раствору, перемешиваемому со скоростью 1,3 с^-1 при температуре 5°С, по каплям, с объемной скоростью потока 1 мл/мин, добавляют раствор очищенного блоксополимера, собранного в шприц с иглой для инъекции. После завершения прикапывания, скорость перемешивания изменяют до 1,7 с^-1 и перемешивание продолжают при температуре не более чем 25°С, в течение 21 часа, после чего осуществляют высушивание-в-жидкости типа O/W, получая сферические биоразрушаемые частицы.

Полученные сферические биоразрушаемые частицы подвергают селекции путем просеивания, получая биоразрушаемые частицы, имеющие средний диаметр частицы 550 мкм. Более конкретно, собирают биоразрушаемые частицы, которые могут проходить через сито с размером ячейки 600 мкм, но не могут проходить через сито с размером ячейки 500 мкм. Далее, собирают сферические частицы, которые могут проходить через сито с размером ячейки 500 мкм, но не могут проходить через сито с размером ячейки 350 мкм, получая биоразрушаемые частицы со средним диаметром частицы 400 мкм.

Аликвоту 0,3 г каждой из отобранных биоразрушаемых частиц, имеющих средний диаметр частицы 550 мкм, и биоразрушаемых частиц, имеющих средний диаметр частицы 300 мкм, погружают в 200 мл 5% масс. водного раствора ПЭГ (SUNBRIGHT (зарегистрированный товарный знак) DKH-10H, выпускается фирмой NOF Corporation; средняя молекулярная масса 1000) на 30 часов и высушивают при температуре 25°С в течение 24 часов, получая биоразрушаемые частицы, имеющие поверхность с нанесенным покрытием из гидрофильного полимера.

Каждую из биоразрушаемых частиц со средним диаметром частицы 550 мкм и биоразрушаемых частиц со средним диаметром частицы 400 мкм, имеющих поверхность с нанесенным покрытием из гидрофильного полимера, облучают γ-излучением кобальта-60, так, чтобы минимальная доза составляла 25 кГр, получая биоразрушаемые частицы 1 с соответствующими средними диаметрами частицы.

Биоразрушаемые частицы 1, имеющие средний диаметр частицы 550 мкм, растворяют в хлороформе, и пропускают через шприц-фильтр 0,2 мкм (Puradisc 13 mm Syringe Filters; выпускается фирмой Whatman) для удаления загрязнений, затем осуществляют измерение GPC-методом для расчета средневесовой молекулярной массы биоразрушаемых частиц 1. Результаты представлены в таблице 2.

Стерилизованные биоразрушаемые частицы 1, имеющие средний диаметр частицы 550 мкм, растворяют в дейтерированном хлороформе, и подвергают измерению посредством ¹Н-ЯМР для расчета каждого массового соотношения в биоразрушаемых частицах 1. Результаты представлены в таблице 2.

Исследовали, можно или нет дисперсию, приготовленную путем диспергирования 200 мг стерилизованных биоразрушаемых частиц 1 (средний диаметр частицы 550 мкм) в 2 мл инъекционного раствора, гладко инъецировать из шприца в микрокатетер (RENEGADE, выпускается фирмой Boston Scientific; общая длина примерно 1500 мм; внутренний диаметр у конца 530 мкм). Далее, осуществляли визуальное наблюдение для исследования, прилипают или нет биоразрушаемые частицы 1 к внутренней стенке шприца после инъекции, и остаются или нет биоразрушаемые частицы 1 на внутренней поверхности микрокатетера, продольно рассеченной, после инъекции. Далее, также осуществляли визуальное наблюдение в отношении исследования деформации и дезинтеграции биоразрушаемых частиц 1 до и после их прохождения через катетер.

Стерилизованные биоразрушаемые частицы 1 со средним размером частицы 400 мкм доводили до насыщенного водой состояния, и определяли сжимающую на 40% нагрузку и скорость восстановления сжатия при степени сжатия 10%. Результаты представлены в таблице 2.

Как видно из таблицы 2, биоразрушаемая частица 1 имеет низкую, сжимающую на 40%, нагрузку и высокую степень восстановления сжатия при степени сжатия 10%. Далее, биоразрушаемая частица 1 обладает хорошей способностью проходить через катетер.

Пример 2

Осуществляют такие же операции, как в примере 1, за исключением того, что массу лактида заменяют на 37,5 г и массу ε-капролактона заменяют на 112,5 г, для получения неочищенного биоразрушаемого сополимера 2.

Осуществляют такие же операции, как в примере 1, за исключением того, что вместо неочищенного биоразрушаемого сополимера 1 используют неочищенный биоразрушаемый сополимер 2 для получения очищенного блоксополимера 2. Далее, такие же операции, как в примере 1, осуществляют в случае очищенного блоксополимера 2, получая стерилизованные биоразрушаемые частицы 2 с соответствующими диаметрами частиц. Эти очищенный блоксополимер 2 и биоразрушаемую частицу 2 оценивают таким же образом, как в примере 1. Результаты представлены в таблице 2.

Как видно из таблицы 2, биоразрушаемая частица 2 имеет низкую, сжимающую на 40%, нагрузку и высокую степень восстановления сжатия при степени сжатия 10%. Далее, биоразрушаемая частица 2 обладает хорошей способностью прохождения через катетер.

Пример 3

Осуществляют такие же операции, как в примере 1, за исключением того, что массу лактида заменяют на 25,0 г и массу ε-капролактона заменяют на 125,0 г, для получения неочищанного биоразрушаемого сополимера 3.

Осуществляют такие же операции, как в примере 1, за исключением того, что вместо неочищенного биоразрушаемого сополимера 1 используют неочищенный биоразрушаемый сополимер 3 для получения очищенного блоксополимера 3. Далее, такие же операции, как в примере 1, осуществляют в случае очищенного блоксополимера 3, получая стерилизованные биоразрушаемые частицы 3 с соответствующими диаметрами частиц. Эти очищенный блоксополимер 3 и биоразрушаемую частицу 3 оценивают таким же образом, как в примере 1. Результаты представлены в таблице 2.

Как видно из таблицы 2, биоразрушаемая частица 3 имеет низкую, сжимающую на 40%, нагрузку и высокую степень восстановления сжатия при степени сжатия 10%. Далее, биоразрушаемая частица 3 обладает хорошей способностью прохождения через катетер.

Пример 4

Осуществляют такие же операции, как в примере 1, за исключением того, что вместо 8,0 г неочищенного биоразрушаемого сополимера 1 используют 9,0 г неочищенного биоразрушаемого сополимера 2, массу ПЭГ заменяют на 3,0 г, и массу додекандиовой кислоты заменяют на 0,035 г для получения очищенного блоксополимера 4. Далее, такие же операции, как в примере 1, осуществляют в случае очищенного блоксополимера 4, получая стерилизованные биоразрушаемые частицы 4 с соответствующими диаметрами частиц. Эти очищенный блоксополимер 4 и биоразрушаемую частицу 4 оценивают таким же образом, как в примере 1. Результаты представлены в таблице 2.

Как видно из таблицы 2, биоразрушаемая частица 4 имеет низкую, сжимающую на 40%, нагрузку и высокую степень восстановления сжатия при степени сжатия 10%. Далее, биоразрушаемая частица 4 обладает хорошей способностью прохождения через катетер.

Пример 5

Осуществляют такие же операции, как в примере 1, за исключением того, что массу лактида заменяют на 37,5 г, массу ε-капролактона заменяют на 112,5 г и сополимеризацию осуществляют при нормальном давлении в течение 16 часов, получая неочищенный биоразрушаемый сополимер 5.

Осуществляют такие же операции, как в примере 1, за исключением того, что вместо 8,0 г неочищенного биоразрушаемого сополимера 1 используют 9,0 г неочищенного биоразрушаемого сополимера 5, массу ПЭГ заменяют на 3,0 г, и массу додекандиовой кислоты заменяют на 0,035 г для получения очищенного блоксополимера 5. Далее, такие же операции, как в примере 1, осуществляют в случае очищенного блоксополимера 5, получая стерилизованные биоразрушаемые частицы 5 с соответствующими диаметрами частиц. Эти очищенный блоксополимер 5 и биоразрушаемую частицу 5 оценивают таким же образом, как в примере 1. Результаты представлены в таблице 2.

Как видно из таблицы 2, биоразрушаемая частица 5 имеет низкую, сжимающую на 40%, нагрузку и высокую степень восстановления сжатия при степени сжатия 10%. Далее, биоразрушаемая частица 5 обладает хорошей способностью прохождения через катетер.

Пример 6

Осуществляют такие же операции, как в примере 1, за исключением того, что массу лактида заменяют на 30,0 г, массу ε-капролактона заменяют на 90,0 г и добавляют 30,0 г гликозида (PURASORB G, выпускается фирмой PURAC) в качестве мономера а3, получая неочищенный биоразрушаемый сополимер 6. Температура стеклования гомополимера, получаемого путем гомополимеризации гликозида в качестве мономера а3, составляет 36°С.

Осуществляют такие же операции, как в примере 1, за исключением того, что вместо 8,0 г неочищенного биоразрушаемого сополимера 1 используют 9,0 г неочищенного биоразрушаемого сополимера 6, массу ПЭГ заменяют на 3,0 г, и массу додекандиовой кислоты заменяют на 0,035 г для получения очищенного блоксополимера 6. Далее, такие же операции, как в примере 1, осуществляют для очищенного блоксополимера 6, получая стерилизованные биоразрушаемые частицы 6 с соответствующими диаметрами частиц. Эти очищенный блоксополимер 6 и биоразрушаемую частицу 6 оценивают таким же образом, как в примере 1. Результаты представлены в таблице 2.

Как видно из таблицы 2, биоразрушаемая частица 6 имеет низкую, сжимающую на 40%, нагрузку и высокую степень восстановления сжатия при степени сжатия 10%. Далее, биоразрушаемая частица 6 обладает хорошей способностью прохождения через катетер.

Пример 7

Осуществляют такие же операции, как в примере 1, за исключением того, что вместо 0,046 г додекандиовой кислоты используют 0,059 г октакарбоновой кислоты, вместо 8,0 г неочищенного биоразрушаемого сополимера 1 используют 9,0 г неочищенного биоразрушаемого сополимера 2 и массу ПЭГ заменяют на 3,0 г для получения очищенного блоксополимера 7. Далее, осуществляют такие же операции, как в примере 1, в случае очищенного блоксополимера 7, получая стерилизованные биоразрушаемые частицы 7 с соответствующими диаметрами частиц. Эти очищенный блоксополимер 7 и биоразрушаемую частицу 7 оценивают таким же образом, как в примере 1. Результаты представлены в таблице 2.

Как видно из таблицы 2, биоразрушаемая частица 7 имеет низкую, сжимающую на 40%, нагрузку и высокую степень восстановления сжатия при степени сжатия 10%. Далее, биоразрушаемая частица 7 обладает хорошей способностью прохождения через катетер.

Сравнительный пример 1

В колбу типа «баклажана» помещают только 30,0 г лактида в качестве гидроксикарбоновой кислоты а1 и нагревают в атмосфере азота до температуры 160°С, затем осуществляют реакцию полимеризации, следуя программе повышения давления, представленной в таблице 1, в течение 4 часов, получая неочищенный биоразрушаемый сополимер W.

Таблица 1 Время
[мин] 0 до 20 20 до 40 40 до 60 60 до 120 120 до 240 Давление
[кПа] 50 34 17 4,6 1,0

Осуществляют такие же операции, как в примере 1, за исключением того, что вместо неочищенного биоразрушаемого сополимера 1 используют неочищенный биоразрушаемый сополимер W, получая очищенный блоксополимер W. Далее, осуществляют такие же операции, как в примере 1, в случае очищенного блоксополимера W, получая стерилизованные биоразрушаемые частицы W с соответствующими диаметрами частиц. Эти очищенный блоксополимер W и биоразрушаемую частицу W оценивают таким же образом, как в примере 1. Результаты представлены в таблице 2.

Как видно из таблицы 2, биоразрушаемая частица W имеет высокую, сжимающую на 40%, нагрузку и низкую степень восстановления сжатия при степени сжатия 10%. Вследствие недостаточной гибкости, способность биоразрушаемой частицы W проходить через катетер не является хорошей. После прохождения частицы через катетер, ее сферическая форма не может быть сохранена и происходит деформация.

Сравнительный пример 2

Осуществляют такие же операции, как в примере 1, за исключением того, что вместо неочищенного биоразрушаемого сополимера 1 используют ε-капролактон для получения очищенного блоксополимера Х. Далее, осуществляют такие же операции, как в примере 1, в случае очищенного блоксополимера Х, получая стерилизованные биоразрушаемые частицы Х с соответствующими диаметрами частиц. Эти очищенный блоксополимер Х и биоразрушаемую частицу Х оценивают таким же образом, как в примере 1. Результаты представлены в таблице 2.

Как видно из таблицы 2, хотя биоразрушаемая частица Х имеет высокую степень восстановления сжатия при степени сжатия 10%, сжимающая на 40% нагрузка превышает 500 мН. Следовательно, способность биоразрушаемой частицы Х проходить через катетер не является хорошей. Далее, так как биоразрушаемая частица Х имеет очень большую гибкость, биоразрушаемая частица Х не может сохранять свою сферическую форму после прохождения через катетер и происходит деформация.

Сравнительный пример 3

Осуществляют такие же операции, как в примере 1, за исключением того, что массу лактида заменяют на 112,5 г и массу ε-капролактона заменяют на 37,5 г для получения неочищенного биоразрушаемого сополимера Y.

Осуществляют такие же операции, как в примере 1, за исключением того, что вместо неочищенного биоразрушаемого сополимера 1 используют неочищенный биоразрушаемый сополимер Y, получая очищенный блоксополимер Y. Далее, осуществляют такие же операции, как в примере 1, в случае очищенного блоксополимера Y, получая стерилизованные биоразрушаемые частицы с соответствующими диаметрами частиц. Эти очищенный блоксополимер Y и биоразрушаемую частицу Y оценивают таким же образом, как в примере 1. Результаты представлены в таблице 2.

Как видно из таблицы 2, биоразрушаемая частица Y имеет высокую, сжимающую на 40%, нагрузку и низкую степень восстановления сжатия при степени сжатия 10%. Далее, вследствие недостаточной гибкости, способность биоразрушаемой частицы Y проходить через катетер не является хорошей. После прохождения биоразрушаемой частицы Y через катетер, ее сферическая форма не может сохраняться и происходит деформация.

Сравнительный пример 4

Осуществляют такие же операции, как в примере 1, за исключением того, что вместо ε-капролактона используют 3-гидроксимасляную кислоту и массу лактида заменяют на 37,5 г, для получения неочищенного блоксополимера Z. Температура стеклования гомополимера, получаемого путем гомополимеризации 3-гидроксимасляной кислоты в качестве гидроксикарбоновой кислоты а2, составляет 15°С.

Осуществляют такие же операции, как в примере 1, за исключением того, что вместо неочищенного биоразрушаемого сополимера 1 используют неочищенный биоразрушаемый сополимер Z, получая очищенный блоксополимер Z. Далее, осуществляют такие же операции, как в примере 1, в случае очищенного блоксополимера Z, получая стерилизованные биоразрушаемые частицы Z с соответствующими диаметрами частиц. Эти очищенный блоксополимер Z и биоразрушаемую частицу Z оценивают таким же образом, как в примере 1. Результаты представлены в таблице 2.

Как видно из таблицы 2, биоразрушаемая частица Z имеет высокую, сжимающую на 40%, нагрузку и низкую степень восстановления сжатия при степени сжатия 10%. Далее, вследствие недостаточной гибкости, способность биоразрушаемой частицы Z проходить через катетер не является хорошей. После прохождения биоразрушаемой частицы Z через катетер, ее сферическая форма не может сохраняться и происходит деформация.

Таблица 2 Биоразрушаемая частица Средне-весовая молекулярная масса Массовое соотношение [%масс.] Сжимающая нагрузка [мН] Степень восстановления сжатия [%] А/В а1/А а2/А а3/А Пример 1 55000 175 50 50 - 250 42 Пример 2 44000 182 25 75 - 445 43 Пример 3 42000 170 15 85 - 150 51 Пример 4 86000 264 23 77 - 278 65 Пример 5 122000 266 24 76 - 139 55 Пример 6 72000 260 20 61 19 410 42 Пример 7 55000 269 25 75 - 117 43 Сравнительный пример 1 30000 128 100 - - 761 8 Сравнительный пример 2 28000 110 - 100 - 510 52 Сравнительный пример 3 66000 179 75 25 - 619 36 Сравнительный пример 4 56000 181 26 74 - 550 21 А/В: массовое соотношение блока А (блок, образованный сополимером, где биоразрушаемый(мые) сополимер(ы) является(являются) ковалентно связанным(ми)) к блоку В (блок, образованный водорастворимым полимером) в биоразрушаемой частице (мультиблочный сополимер)
I/A: массовое соотношение структуры, образованной гидроксикарбоновой кислотой а1, в блоке А
2/А: массовое соотношение структуры, образованной гидроксикарбоновой кислотой а2, в блоке А
а3/А: массовое соотношение структуры, образованной мономером а3, в блоке А

Промышленная применимость

Биоразрушаемая частица согласно настоящему изобретению может быть использована в области медицины для эмболизации кровеносных сосудов.

Изобретение относится к медицине, а именно к эндоваскулярной хирургии, и раскрывает биоразрушаемую частицу для эмболизации и способ получения стерилизованной биоразрушаемой частицы. Биоразрушаемая частица включает блоксополимер, получаемый путем сополимеризации биоразрушаемого сополимера, образованного из гидроксикарбоновых кислот a1 и a2, гомополимеры которых имеют температуру стеклования не менее 40°C не более -40°C соответственно, водорастворимого полимера, включающего аминогруппу, гидроксильную или карбоксильную группу у каждого из обоих концов указанного водорастворимого полимера, и поливалентного соединения, включающего дикарбоновую кислоту, ее галогенангидрид, кислотные ангидриды или сложный эфир. Способ включает стадию сополимеризации биоразрушаемого сополимера, водорастворимого полимера и поливалентного соединения для получения блоксополимера, стадии грануляции, нанесения покрытия и радиационного облучения вышеуказанной биоразрушаемой частицы. Группа изобретений позволяет получать биоразрушаемые частицы для васкулярной эмболизации, которые менее склонны к коагуляции, имеют улучшенную гибкость, форма которых восстанавливается после прохождения через катетер. 3 н. и 6 з.п ф-лы, 7 пр., 2 табл.

1. Биоразрушаемая частица для эмболизации, включающая блоксополимер, получаемый путем сополимеризации:
биоразрушаемого сополимера, имеющего структуру, образованную гидроксикарбоновой кислотой a1, гомополимер которой, получаемый путем гомополимеризации, имеет температуру стеклования не менее чем 40°C, и гидроксикарбоновой кислотой a2, гомополимер которой, получаемый путем гомополимеризации, имеет температуру стеклования не более чем -40°C, при этом гидроксикарбоновая кислота a2 представляет собой 6-гидроксикапроновую кислоту, а средневесовая молекулярная масса биоразрушаемого сополимера составляет от 200 до 100000;
водорастворимого полимера, включающего функциональную группу, выбираемую из группы, состоящей из гидроксильной группы, аминогруппы и карбоксильной группы, у каждого из обоих концов указанного водорастворимого полимера; и
поливалентного соединения, включающего дикарбоновую кислоту, ее галогенангидрид, кислотные ангидриды или сложный эфир;
где соотношение массы вышеуказанной структуры, образованной гидроксикарбоновой кислотой a2, к массе вышеуказанного биоразрушаемого сополимера составляет 30-90% масс, и
при этом биоразрушаемые частицы облучают дозой излучения, составляющей от 5 до 100 кГр.

2. Биоразрушаемая частица по п. 1, где вышеуказанным блоксополимером является мультиблочный сополимер, включающий повторяющееся звено, представленное нижеприводимой общей формулой (I):

где А означает блок, образованный из вышеуказанного биоразрушаемого сополимера или сополимера, получаемого путем ковалентного связывания 2 или более вышеуказанных биоразрушаемых сополимеров; В означает блок, образованный указанным водорастворимым полимером; С означает структуру, образованную указанным поливалентным соединением; и n означает целое число 1 или более.

3. Биоразрушаемая частица по п. 1 или 2, где сжимающая на 40% нагрузка в насыщенном водой состоянии составляет не более чем 500 мН, и, когда степень сжатия в насыщенном водой состоянии составляет 10%, степень восстановления сжатия составляет не более чем 40%.

4. Биоразрушаемая частица по любому одному из пп. 1 или 2, где средневесовая молекулярная масса вышеуказанного блоксополимера составляет от 3000 до 300000.

5. Биоразрушаемая частица по любому одному из пп. 1 или 2, где средневесовая молекулярная масса вышеуказанного водорастворимого полимера составляет от 200 до 50000.

6. Биоразрушаемая частица по любому одному из пп. 1 или 2, где вышеуказанная гидроксикарбоновая кислота a1 представляет собой молочную кислоту.

7. Биоразрушаемая частица по любому одному из пп. 1 или 2, где вышеуказанная гидроксикарбоновая кислота a2 представляет собой 6-гидроксикапроновую кислоту.

8. Композиция для васкулярной эмболизации, содержащая биоразрушаемую частицу по любому одному из пп. 1 или 2.

9. Способ получения стерилизованной биоразрушаемой частицы, включающий:
стадию сополимеризации:
биоразрушаемого сополимера, имеющего структуру, образованную гидроксикарбоновой кислотой a1, гомополимер которой, получаемый путем гомополимеризации, имеет температуру стеклования не менее чем 40°C, и гидроксикарбоновой кислотой a2, гомополимер которой, получаемый путем гомополимеризации, имеет температуру стеклования не более чем -40°C, при этом гидроксикарбоновая кислота a2 представляет собой 6-гидроксикапроновую кислоту, а средневесовая молекулярная масса биоразрушаемого сополимера составляет от 200 до 100000, где соотношение массы вышеуказанной структуры, образованной гидроксикарбоновой кислотой a2, к массе вышеуказанного биоразрушаемого сополимера составляет 30-90 мас.%;
водорастворимого полимера, включающего функциональную группу, выбираемую из группы, состоящей из гидроксильной группы, аминогруппы и карбоксильной группы, у каждого из обоих концов указанного водорастворимого полимера; и
поливалентного соединения, включающего дикарбоновую кислоту, ее галогенангидрид, кислотные ангидриды или сложный эфир
для получения блоксополимера;
стадию грануляции вышеуказанного блоксополимера для получения биоразрушаемой частицы;
стадию нанесения покрытия для нанесения на поверхность биоразрушаемой частицы покрытия из гидрофильного полимера; и
стадию радиационного облучения вышеуказанной биоразрушаемой частицы с помощью излучения для получения стерилизованной биоразрушаемой частицы, при этом доза излучения, которой облучают частицу, составляет от 5 до 100 кГр.