СПОСОБ КОМПЛЕКСНОЙ ОЦЕНКИ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ОПУХОЛИ К ЭНДОКРИНОТЕРАПИИ У ЖЕНЩИН ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ВОЗРАСТА БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Российский патент 2001 года по МПК G01N33/74 

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии, и может быть использовано для лечения больных раком молочной железы.

Прототипом нашего способа, а точнее одним из его компонентов является определение чувствительности опухоли к эндокринотерапии путем исследования уровня эстроген- и (или) прогестерон-рецепторов в опухоли биохимическим и/или гистохимическим методом. Данная методика являлась до настоящего времени единственным методом для прогнозирования чувствительности опухоли у больных раком молочной железы постменопаузального возраста к эндокринотерапии, но не давала уверенности в эффективности проводимого лечения, т.к. общепринятым стандартом у женщин постменопаузального возраста, больных раком молочной железы, является назначение эндокринотерапии в адъювантном режиме при условии высокого содержания рецепторов эстрогенов и/или прогестерона.

Литературные данные подтверждают наши выводы о том, что ведущим в назначении эндокринотерапии является определение уровня рецепторов эстрогенов и/или прогестерона:
1. Goussard J. Paraffin section immunocytochemistry and cytosol-based ligand- binding assays for ER and PR detection in breast cancer: the time has come for more oblectivity // Cancer Letters. 1998. Vol. 132. P.61-62.

2. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. sects of adjuvant tamoxifen and of cytotoxic therapy on mortality in early breast cancer: an overview of 61 randomised trials among 28,896 women. NEngIgMed 1988; 319: 1681 - 92.

3. Clark GM, Harvey JM, Osborne CK, Allred DC. Estrogen receptor status determined by immuno-histochemistry is superior to biochemical ligand-binding assay for evaluating breast cancer patients. Proc ASCO 1997; 16:454 (abstr).

Анализ отдаленных результатов лечения больных раком молочной железы показал, что несмотря на положительные рецепторы к эстрогенам и/или прогестерону в клетках опухоли, в 30% случаев опухоль оказалась не чувствительна к назначенному лечению и не реагирует на любой вид эндокринотерапии. С другой стороны, 5-7% больных с отрицательными рецепторами (т.е. формально нечувствительные к эндокринотерапии) положительно реагируют на эндокринеотерапию.

Задачей изобретения является создание достоверного способа оценки чувствительности опухоли к проводимой эндокринотерапии и прогнозирования эффективности адъювантной (послеоперационной) эндокринотерапии у женщин, больных раком молочной железы с положительными эстроген и/или прогестерон рецепторами. Указанная задача достигается за счет комплексного подхода к оценке проводимой терапии, т.к. определив до начала лечения высокий уровень рецепторов стероидных гормонов в опухоли больной женщины в дальнейшем на этапе пробной гормонотерапии, мы имеем возможность следить за изменением объема опухоли с помощью ультразвукового, рентгеномаммографического методов, получение ее изображения в динамике. Большим преимуществом нашего метода является и тот факт, что в процессе динамического наблюдения мы имеем возможность своевременно внести коррективы в схему проводимого лечения, изменив ее на более адекватную в случае прогрессирования заболевания. Но в отличие от адъювантного лечения динамику развития опухолевого процесса мы имеем возможность оценивать по степени регресса или прогрессирования самой опухоли, не дожидаясь развития отдаленных метастазов или местного рецидива
Анализ известного уровня науки и техники показал новизну метода, т.к. до настоящего времени ответ опухолевого процесса на проводимую терапию мог оцениваться только ретроспективно, т.е. по наступлению конкретного факта появления рецидива или метастазирования, что практически означало многолетнее проведение фактически неэффективной эндокринотерапии. Это подтверждает соответствие решения условию "изобретательский уровень и новизна".

Изобретательский уровень предлагаемого изобретения подтверждается тем, что известные способы лечения рака молочной железы не могут ответить на самый главный вопрос: эффективно ли проводимое лечение. Оценка проводимого лечения в случаях, которые описаны у нас до настоящего времени, проводилась только на основании выявленного отдаленного метастаза или рецидива, или отсутствия последних.

Для лучшего понимания сущности заявленного изобретения, а также для подтверждения соответствия решения условию промышленной принимаемости приводим примеры конкретной реализации, которыми оно исчерпаться не может.

Больной Г. , 65 лет, после определения положительного уровня рецепторов эстрогена в опухоли была назначена "пробная" эндокринотерапия. В процессе проводимого лечения (4-месячный курс) объем опухоли постепенно уменьшался с 4 см в диаметре до 1,8 см в диаметре. После выполнения хирургической операции при исследовании макропрепарата подтверждено уменьшение объема опухоли до 1,5 см.

Больной М., 74 лет, после определения положительного уровня рецепторов в опухоли была назначена эндокринотерапия. В процессе проводимого лечения (4-месячный курс) объем опухоли постепенно уменьшался с 3 см до практически полного исчезновения опухоли, неопределяемого ни клинически, ни на УЗ исследовании. В месте локализации опухоли определялась только фиброзная ткань. После выполнения хирургического лечения, а объем операции с предполагаемой мастэктомии был ограничен органосохраняющей операцией при исследовании макропрепарата, было подтверждено уменьшение опухоли до 0,5 см.

Больной А. , 72 лет, после определения положительного уровня рецепторов эстрогена и прогестерона в опухоли была назначена эндокринотерапия. В процессе динамического наблюдения за больной уже через 2 месяца от начала лечения был отмечен быстрый рост опухоли более чем на 25% от первоначального объема, что послужило основанием для отмены эндокринотерапии и назначения телегамматерапии по стандартной методике. В последующем больная была подвергнута хирургическому лечению.

Более показательный случай был отмечен у больной Р., 54 лет, у которой после определения высокого уровня эстроген- и прогестерон-рецепторов в опухоли была назначена эндокринотерапия. В процессе динамического наблюдения состояние опухоли оценивалось как стабилизация. Однако к концу 3 месяца проводимого лечения был отмечен быстрый рост опухоли более чем на 25% от первоначального объема. Больная была госпитализирована в отделение химиотерапии, где по стандартной методике было проведено 6 курсов химиотерапии в различных комбинациях. Несмотря на проводимое лечение положительного эффекта отмечено не было и больная в связи с угрозой распада опухоли была подвергнута хирургическому лечению.

Конкретные примеры эффективности комплексной оценки назначаемого лечения могут быть дополнены более объемным и многолетним наблюдением. В наших исследованиях мы показали, что в группе больных РМЖ (34 наблюдения) с положительными рецепторами к эстрогенам и/или прогестерону применен тест пробной гормонотерапии, показавшей уменьшение размера опухоли как минимум на 50%. Такая же гормонотерапия проведена после хирургического удаления опухоли в течение 5 лет. Все больные из первой группы живы в течение этого срока, лишь у 8% развился рецидив заболевания. Во второй группе больных РМЖ (25 случаев наблюдения) был использован традиционный метод определения чувствительности к эндокринотерапии, т.е. все они характеризовались как и в первой группе наличием положительных рецепторов эстрогенов и/или прогестерона. На основании этого традиционного теста (но без предварительной "пробной терапии") они получали такое же гормональное лечение в течение 5 лет. У 26% больных возник рецидив заболевания, а 19% больных погибли от прогрессирования заболевания.

Сущность нашего изобретения состоит в том, что мы предлагаем 2-этапный метод определения чувствительности опухоли молочной железы к эндокринотерапии. На 1-м этапе с помощью традиционного биохимического (декстранового) или гистохимического метода определяются содержание и уровень рецепторов к эстрогенам и прогестерону. В случаях их высокого содержания (выше 10 фмоль/мг по биохимическому методу или более 10% окрашенных клеток по гистохимическому методу), что наблюдается приблизительно у 45-50% больных первичным РМЖ назначается т. н. пробная эндокринотерапия этой категории больных с динамической оценкой с помощью пальпаторного измерения опухоли, рентгеномаммографии и ультразвуковым исследованием, и определяется степень регрессии опухоли на фоне проводимой эндокринотерапии. Больным, у которых получали объективный ответ на "пробную" эндокринотерапию, в дальнейшем после хирургического удаления опухоли назначается адъювантная (профилактическая гормонотерапия в течение 5 лет) ранее подобранным препаратом. Таким образом, уже на 1-м отборочном этапе почти половина больных РМЖ отсеивается с помощью определения рецепторов эстрогенов и прогестерона как заведомо нечувствительных к эндокринотерапии. А на 2-м этапе ("пробная" эндокринотерапия) отбираются те 70% больных с ЭР и ПР- положительными опухолями, которые действительно высокочувствительны к гормонотерапии и которым она рекомендуется в послеоперационном периоде с профилактической целью на многие годы. Остальным 30% больных РМЖ, также с высокими рецепторами к эстрогенам и прогестерону, но нечувствительным к пробной эндокринотерапии, рекомендуется химиотерапия или лучевая терапия, которые у них значительно эффективней.

Способ может быть использован в медицине, а именно в онкологии. Определяют уровень содержания в опухоли рецепторов к эстрогенам и/или прогестерону. При высоком уровне назначают пробную эндокринотерапию в течениие 1 - 4 месяцев с динамической оценкой размеров опухоли. При объективно положительном ответе больные подвергаются хирургическому лечению с последующей адъювантной эндокринотерапией препаратом, наиболее эффективным на этапе пробного лечения. Способ обеспечивает увеличение общей и безрецидивной выживаемости.

Способ комплексной оценки чувствительности опухоли у больных раком молочной железы к эндокринотерапии, включающий биохимический и/или гистохимический метод определения уровня ЭР и ПР, отличающийся тем, что после определения высокого содержания в опухоли уровня рецепторов к эстрогенам и/или прогестерону больным назначают пробную эндокринотерапию в течение 1 - 4 месяцев с динамической оценкой размеров опухоли, после чего больные, у которых получен объективный положительный ответ на пробную эндокринотерапию, подвергаются хирургическому лечению с последующей адъювантной эндокринотерапией тем препаратом, который был наиболее эффективен на этапе пробного лечения.