СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 15-(ПАРА-ЙОДФЕНИЛ)-3-МЕТИЛПЕНТАДЕКАНОВОЙ КИСЛОТЫ, МЕЧЕННОЙ ЙОДОМ-123 Российский патент 2001 года по МПК C07B59/00 C07C57/58 

Изобретение относится к области радиохимической технологии, а именно к способам получения радиофармацевтических препаратов, меченных радиоактивным изотопом йода - йодом-123. В связи с коротким периодом полураспада йода-123, составляющим 13,3 часа, существенным является сокращение длительности процесса получения и очистки целевого продукта, а применение его в качестве фармацевтического препарата предъявляет высокие требования к чистоте продукции.

15-(п-[¹²³I] йодфенил)-3-метилпентадекановая кислота (далее ¹²³I-ФМПК) используется в качестве диагностического радиофармацевтического препарата для определения метаболизма в тканях сердечной мышцы.

Известен способ получения ¹²³I-ФМПК через таллиевые производные [J. Nucl. Med. 38, 1434 (1997)]. По этому способу 15-фенил-3-метилпентадекановую кислоту обрабатывают трифторацетатом таллия в трифторуксусной кислоте и проводят реакцию полученных соединений с раствором Na¹²³I. При этом получается смесь орто-, мета- и пара-изомеров 15-йодфенил-3-метилпентадекановой кислоты, которую далее разделяют методом высокоэффективной жидкостной хроматографии для выделения целевого пара-изомера. Данный способ можно рассматривать в качестве прототипа.

Недостатками этого способа являются использование токсичных (соединения таллия) и коррозионноактивных (трифторуксуcня кислота) веществ, длительность процесса (от 3 до 15 часов), потери дорогостоящего изотопа ¹²³I, который расходуется на образование побочных продуктов (орто- и мета-изомеров), необходимость применения дорогостоящего оборудования для высокоэффективной хроматографии.

Задача данного изобретения состоит в уменьшении затрат времени на производство ¹²³I-ФМПК, исключении из процесса токсичных реагентов и увеличении выхода целевого продукта по ¹²³I.

По предлагаемому способу ¹²³I-ФМПК получают по реакции каталитического изотопного обмена атомов йода между 15-(п-йодфенил)-3-метилпентадекановой кислотой и Na¹²³I. Реакцию проводят в этаноле, катализатором служит азотнокислая медь в концентрации 0,02 - 0,04 мг/мл, восстанавливаемая до одновалентного состояния аскорбиновой кислотой в концентрации 3,0 - 6,0 мг/мл. Реакцию проводят в герметично закрытом сосуде при температуре 130-150^oC в течение 18-20 минут. По окончании реакции проводят очистку ¹²³I-ФМПК. Для этого реакционную смесь разбавляют водой и пропускают сквозь слой обращеннофазного сорбента с длиной углеродной цепи 16 или 18 атомов углерода. Для очистки продукта удобно использовать одноразовые концентрирующие патроны "Диапак C16". Суть очистки состоит в том, что ¹²³I-ФМПК удерживается сорбентом, а все примеси (аскорбиновая кислота, непрореагировавший Na¹²³I и др. ) проходят сквозь слой сорбента не удерживаясь. Нерастворимая соль одновалентной меди механически отфильтровывается слоем сорбента. Десорбируют ¹²³I-ФМПК с сорбента 96%-ным этанолом. Радиохимическая чистота получаемого продукта не менее 98%. Длительность процедуры очистки составляет не более 20 минут, а получаемый этанольный раствор ¹²³I-ФМПК является конечным продуктом, готовым к применению. Процедура очистки гарантирует отсутствие в препарате примеси Na¹²³I. Радиохимический выход по йоду-123 (с учетом его распада за время производства) составляет 85 - 92%.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет сократить время производства, по меньшей мере, в 5 раз, сократить потери короткоживущего изотопа йода-123 за счет исключения его потерь на образование побочных продуктов, исключить из производства токсичные и коррозионноактивные вещества.

Примеры осуществления способа
Подготовка реакционной смеси и проведение реакции. Готовят запасной раствор смеси кислот в этаноле, содержащий 5 мг/мл ФМПК и 10 мг/мл аскорбиновой кислоты. Готовят запасной раствор катализатора в этаноле, содержащий 0,8 мг/мл Cu(NO₃)₂•3H₂O. Растворы сохраняют в закрытых флаконах.

В герметично закрывающийся реакционный сосуд (стальной сосуд с завинчивающейся пробкой и фторопластовым вкладышем, исключающим контакт реакционной смеси с металлом) емкостью 3 мл помещают 1,0 мл этанольного раствора Na¹²³I, содержащего 1000 - 10000 МБк по йоду-123. Добавляют 0,5 мл запасного раствора смеси кислот и 0,05 мл запасного раствора катализатора. Сосуд герметично закрывают и помещают на 20 минут в нагреватель, нагретый до 130-150^oC. В качестве нагревателя может использоваться воздушный термостат с принудительной вентиляцией или массивный металлический блок с ячейкой для реакционного сосуда. По окончании реакции реакционный сосуд охлаждают в проточной воде 1 - 2 минуты и вскрывают.

Проведение очистки. В реакционную смесь добавляют 0,38 мл воды и пропускают полученный раствор через концентрирующий патрон объемом 1 мл, заполненный сорбентом "Диапак C16" (производитель АО "Биохиммак", Москва) с длиной углеродных цепей 16 атомов или сорбентом "Octadecyl=Si100" фирмы "Serva" (США) с длиной углеродных цепей 18 атомов. Промывают сорбент 1 мл 80%-ного этанола для удаления из него остатков реакционной смеси. Сменив приемный сосуд, промывают сорбент 2 мл 96%-ного этанола, смывая чистую ¹²³I-ФМПК. Длительность хроматографической очистки не более 20 минут.

Радиохимическую чистоту полученного продукта определяют методом тонкослойной хроматографии на пластинах "Silufol" (Чехия) в системе хлороформ - этанол - уксусная кислота (9 : 0,5 : 0,5). Активность на хроматограммах определяют радиометрически в сканирующем счетчике или разрезая хроматограмму на участки по 1 см и измеряя активность каждого участка на гамма-спектрометре. Величина R^f123I-ФМПК составляет 0,65±0,05.

Результаты нескольких опытов, проведенных по предлагаемому способу, представлены в таблице. Опыты 1 - 5 доказывают применимость заявляемых диапазонов концентраций. Существенность заявляемых режимов продемонстрирована в опытах 6 - 9, в которых получены худшие результаты - снижение выхода или радиохимической чистоты конечного продукта.

Для проверки эффективности предлагаемого способа очистки на сорбентах C16 и C18 проводили определение содержания в конечном продукте меди (методом спектрального анализа с предварительным концентрированием) и аскорбиновой кислоты (по методике, рекомендуемой Государственной Фармакопеей XI издания, выпуск 2, стр. 55). Результаты этих анализов также приведены в таблице.

Изобретение относится к радиохимической технологии, а именно к способам получения радиофармацевтических препаратов, меченных радиоактивным изотопом йода - йодом-123. Реакцию предложенного каталитического изотопного обмена атомов йода проводят между 15-(пара-йодфенил)-3-метилпентадекановой кислотой и Na¹²³I в среде этанола в присутствии аскорбиновой кислоты и соли меди при 130-150°С в течение 18-22 мин. Целевой продукт выделяют из реактивной смеси за счет селективной сорбции на обращеннофазном сорбенте. Длительность процесса получения и очистки сокращается, по меньшей мере, в 5 раз и не превышает 40-50 мин, и сокращаются потери короткоживующего изотопа иода-123. Конечный продукт представляет собой раствор 15-(пара-йодфенил)-3-метилпентадекановой кислоты, меченной йодом-123 - ¹²³I-ФМПК в этаноле с радиохимической чистотой не ниже 98%. При этом исключается использование токсичных и коррозионно-активных веществ. 1 табл.

Способ получения 15-(пара-йодфенил)-3-метилпентадекановой кислоты, меченной йодом-123-¹²³I-ФМПК, включающий введение изотопа йод-123 и хроматографическую очистку целевого продукта, отличающийся тем, что ¹²³I-ФМПК получают методом гетерогенного каталитического изотопного обмена между I-ФМПК и Na ¹²³I, проводимого в среде этанола при концентрациях: I-ФМПК 1,3 - 2,0 мг/мл, аскорбиновой кислоты 3,0 - 6,0 мг/мл, азотнокислой меди трехводной 0,02 - 0,04 мг/мл, при 130 - 150^oC в течение 18 - 22 мин, после чего проводят хроматографическую очистку на обращеннофазном сорбенте с длиной углеродной цепи 16 или 18 атомов за счет селективной сорбции 15-(пара-йодфенил)-3-метилпентадекановой кислоты, меченной йодом-123, с последующей десорбцией ее этанолом.