СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АУТОИММУННОГО АРТРИТА Российский патент 2001 года по МПК A61K31/45 A61K31/7008 A61K31/70 A61P9/02 

Изобретение относится к медицине и биологии и предназначено для консервативного лечения аутоиммунного артрита у млекопитающих.

Известен способ лечения ревматоидного артрита путем аппликаций лекарственной смеси, содержащей 33,3% Диметилсульфуксида в качестве проводника, 9,5% Оксибутирата натрия в качестве антигипоксанта и 4,8% гидрокортизона в качестве противовоспалительного агента (Патент РФ N 2088216 A 61 K 9/08).

Препарат Оксибутирата натрия - натриевая соль гамма-оксимасляной кислоты - повышает устойчивость организма к воздействию различных видов кислородной недостаточности, включая ее локальные формы. Его антигипоксический эффект обусловлен активизацией системы митохондриального окисления за счет повышения транспорта электронов в дыхательной цепи и ускорения высвобождения энергии. Выпускается "Оксибутират натрия" в виде 20% ампульного раствора для внутривенных инъекций, а также в виде 66,7% раствора и 5% сиропа для перорального применения (Лекарственные средства: Руководство для врачей / Под ред. М.Д. Машковского. - М.: Медицина, 1996. - 438 с.)
Этот способ позволяет, с одной стороны, снизить активность воспалительного процесса благодаря присутствию в лекарственной смеси гидрокортизона, а с другой - активизировать систему митохондриального окисления, блокируя тем самым разрушающее действие гипоксии благодаря присутствию оксибутирата натрия. Такая комбинация двух механизмов воздействия на различные звенья патологического процесса создает эффект торможения деструкции суставных тканей в условиях локальной тканевой гипоксии.

Недостатком известного способа является то, что введение лекарственной смеси через кожу путем аппликаций, во-первых, недостаточно полно доводит лекарственные препараты до суставных тканей, а, во-вторых, исключает воздействие этих препаратов на метаболические сдвиги в соединительной ткани организма в целом.

Известно, что ревматоидный артрит - хроническое системное аутоиммунное воспалительное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением периферических суставов по типу симметричного прогрессирующего эрозивно-деструктивного полиартрита (Ревматические болезни: Руководство для врачей / Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. - М.: Медицина, 1997. - 520 с.). Вследствие резко нарушенного метаболизма соединительной ткани возникает деструкция костей (остеопороз, псевдокисты, истончение и разрушения субхондральной костной пластинки), которая сопровождается ее патологической регенерацией. Результатом последней является образование фиброзного хряща, очагов остеосклероза и остеофитоза с возможностью последующего формирования костных анкилозов (Копьева Т.Н. и Веникова М.С. Клиническая морфология артритов при ревматических заболеваниях. - М.: Медицина, 1992. - 219 с.). В связи с вышеизложенным лечение этого заболевания должно быть комплексным и направлено как на местные, так и общие проявления патологического процесса.

Известен также способ лечения аутоиммунного артрита путем внутривенных введений церулоплазмина в дозе 2,5 мг/кг массы в количестве 5 инъекций на курс, проводимых через день в течение двух недель (Белова С.В. Перекисно-антиоксидантный дисбаланс в условиях ревматоидного воспаления и возможность его медикаментозной коррекции - Автореф. дис. канд. биол. наук. - Саратов, 1999. - 23 с.).

Однако использование ферментативного неклеточного антиоксиданта церулоплазмина позволяет корректировать лишь один из многих патогенетических механизмов аутоиммунного артрита - неклеточное звено антиоксидантной системы, поэтому может быть эффективно лишь в комплексе с другими лекарственными препаратами (Карякина Е.В. Эндогенная интоксикация и нарушение метаболизма соединительной ткани у больных ревматоидным артритом (патогенетические механизмы, диагностика, лечение). - Автореф. дис. д-ра мед. наук. - Москва, 1998. - 46 с.). Кроме того, при внутривенном использовании этот препарат, с одной стороны, действует кратковременно, т.к. период его активности в кровяном русле очень мал, а с другой стороны, оказывает свое воздействие на общие проявления патологического процесса, а не на выраженный моносиновит, являющийся основным проявлением аутоиммунного артрита.

Известен также способ лечения болезней иммунных комплексов, к которым относится аутоиммунный артрит, путем парентерального, перорального и ректального введения препарата, активным ингредиентом которого является человеческий пепсин. В данном способе ежедневная доза этого препарата колеблется от 1 до 1000 мг и может изменяться в зависимости от метода введения (EP N 0100366, М. кл. A 61 K 37/54, публ. 15.02.84, Бюл. 84/7).

Однако один из протеолитических ферментов, каковым является человеческий пепсин, не в состоянии существенно повлиять на процесс ликвидации уже имеющихся метаболических изменений суставных тканей.

Наиболее близким к заявляемому является способ лечения аутоиммунного артрита путем перорального введения препарата "Вобензим" в количестве от 5 до 10 драже на прием три раза в день. Курс лечения - от 4 недель до 4 месяцев (Коваленко В.Н., Терзов А. И., Головацкий И.В., Маханькова О.Л. Вобензим: Стратегия и тактика в лечении ревматических заболеваний суставов // Системная энзимотерапия: Материалы II Международной конференции. - Санкт-Петербург, 1996. С. 43-46.

Лекарственный препарат, используемый в способе, - "Вобензим" - представляет из себя комбинацию высокоактивных ферментов животного и растительного происхождения. Выпускают его в таблетках или драже, каждая из которых содержит панкреатина 100 мг, папаина 60 мг, бромелаина 45 мг, трипсина 24 мг, химотрипсина 1 мг, амилазы 10 мг, липазы 10 мг, рутина 50 мг. Таким образом, 1 драже содержит 300 мг активного ингредиента. Выраженный терапевтический эффект "Вобензима" обусловлен комплексным влиянием на отдельные компоненты иммунопатологических процессов посредством воздействия на гуморальный (антитела, иммунные комплексы, комплемент) и клеточный (T-лимфоциты, цитокины) иммунитет, а также на фагоцитарную систему (макро- и микрофаги). "Вобензим" обладает выраженным противовоспалительным эффектом, улучшает реологические показатели (Денисов Л.Н. Немедикаментозные методы лечения в ревматологической практике // Ж. Российская ревматология. - 1998. - N 3. - С. 36-43).

Недостатком известного способа является то, что при его использовании исключается воздействие на нарушенный метаболизм основных структурных компонентов костной ткани - протеогликанов и коллагена, а также непосредственная ее защита от повреждающего действия регионарной тканевой гипоксии, что может привести к патологической регенерации костной ткани с формированием костных анкилозов.

Задача изобретения - удлинение ремиссии заболевания путем оптимизации репаративной регенерации суставных тканей.

Поставленная задача решается тем, что в способе лечения аутоиммунного артрита, включающем ежедневное пероральное введение препарата "Вобензим", наряду с ним ежедневно перорально вводят препарат "Дона" и внутрисуставно препарат "Оксибутират натрия".

Кроме того, в заявляемом способе предложена оптимальная доза введения препарата "Дона" из расчета суточной дозы 21,4 мг/кг массы, которую перед употреблением растворяют в 300 мл воды и вводят перорально 2 раз в сутки в течение 4-х недель.

Предложена также оптимальная доза препарата "Вобензим", из расчета суточной дозы 42,85 мг/кг массы, вводимая перорально 2 раза в сутки в течение 4 недель.

Патентуется режим введения и доза препарата "Оксибутират натрия", 20% ампульный раствор которого из расчета 5,7 мг/кг массы смешивают с 2 мл изотонического раствора хлорида натрия и вводят внутрисуставно 1 раз в сутки в течение 4-х недель.

Препарат "Дона" - лекарственное средство, активным ингредиентом которого является глюкозамин сульфат, относящийся к аминосахаридам с молекулярной массой 456,42. В норме он присутствует в организме человека и используется им для биосинтеза гиалуроновой кислоты синовиальной жидкости. Повреждение данных путей биосинтеза является основным патогенетическим звеном при остеоартритах, дисметаболических дегенеративных процессах, мишенью которых является суставной хрящ. Глюкозамин сульфат способен стимулировать биосинтез протеогликанов и подавлять образование супероксидных радикалов и ферментов, разрушающих коллаген. Используют препарат "Дона" для лечения дегенеративных заболеваний суставов. Выпускают препарат "Дона" в виде кристаллического порошка, расфасованного в пакетики, содержащие по 1500 мг глюкозамин сульфата. Содержимое одного пакетика растворяют в стакане воды и принимают один раз в день в течение 6-8 недель (Лекарственные препараты в России: Справочник ВИДАЛЬ. - М.: АстраФартСервис, 1998. - 1600 с.).

Сочетания в предложенном способе перорального введения двух препаратов: ферментативного препарата "Вобензим", подавляющего иммунопатологические процессы, и препарата "Дона", стимулирующего биосинтез протеогликанов и коллагена, а также внутрисуставного введения препарата "Оксибутират натрия", блокирующего разрушающее действие тканевой гипоксии, создает эффект оптимизации процесса репаративной регенерации хрящевой и костной ткани, что предотвращает образование их патологических разрастаний в условиях аутоиммунного воспаления.

Способ осуществляют следующим образом. Порошок препарата "Дона", содержащий 1500 мг активного ингредиента - глюкозамин сульфата, растворяют в 300 мл воды или обеспечивают заливание водой. Полученный раствор препарата принимают перорально в два приема, при этом его суточная доза составляет 21,4 мг/кг массы. Препарат "Вобензим" принимают по 10 драже 2 раза в день, суточная доза его равна 42,85 мг/кг массы. При этом возможен как раздельный, так и совместный прием двух препаратов. Непосредственно перед инъекцией "Оксибутирата натрия" 2 мл его 20% ампульного раствора смешивают с 2 мл ампульного изотонического раствора хлорида натрия. Полученную смесь вводят в пораженный сустав, предварительно обработанный йодом и спиртом. Инъекции осуществляют один раз в неделю в течение 4 недель. Суточная доза его равна 5,7 мг/кг массы.

ПРИМЕР 1.

Кролик N 15/0.

Животное со сформированным аутоиммунным артритом правого коленного сустава. Длительность заболевания с момента введения полного адъюванта Фрейнда - 14 дней.

При внешнем осмотре выявляются клинические признаки заболевания в виде вялости, ограничения движений в пораженном коленном суставе, болезненности при пальпации. Шерсть тусклая и местами мокрая. Объем пораженного сустава увеличен по сравнению с контрольным, локальная температура повышена, кожа гиперемирована. Животное передвигается по клетке на трех лапах, щадя больную.

Масса кролика 2,0 кг.

Общий анализ крови: СОЭ 9 мм/ч, лейкоцитов 8,9•10⁹/л, палочкоядерных 8, сегментов 60.

Кролику проведен курс лечения по указанному способу, включающий ежедневный пероральный прием водной смеси препаратов "Вобензим" и "Дона", а также внутрисуставное введение 20% ампульного раствора препарата "Оксибутират натрия", смешанного с изотоническим раствором хлорида натрия.

После лечения отмечено улучшение клинической картины: животное активно, передвигается на четырех ногах, шерсть гладкая и блестящая. Движения в пораженном суставе свободные и безболезненные, объем его равен объему контрольного сустава. Локальная температура снизилась до нормальной. Масса кролика увеличилась до 2,6 кг.

Имелась положительная динамика лабораторных показателей: уровень СОЭ снизился до 6 мм/ч, количество лейкоцитов уменьшилось до 7,9•10⁹/л.

При макроскопическом исследовании пораженных коленных суставов патологических изменений не выявлено. Мыщелки обеих костей, образующих сустав, имели обычную форму, костные наросты и наплывы отсутствовали. Кортикальная поверхность кости в периартикулярных отделах гладкая.

При гистоморфометрическом исследовании мыщелков бедренной и большеберцовой костей опытных коленных суставов установлено, что гиалиновый хрящ сохранен на всем протяжении, имелись лишь небольшие участки разволокнения его поверхностного слоя. Микроструктура периартикулярных и субхондральных отделов обоих мыщелков изменена мало. Периост кортикальной пластинки вблизи сустава "спокоен", пролиферации его фибробластов не выявлено. Костно-мозговой паннус отсутствует. Целостность субхондральной костной пластинки сохранена на всем протяжении. Выявлялось лишь незначительное ее истончение в местах, соответствующих узурации хряща паннусом, который не проникал на всю глубину суставного хряща, оставляя интактной его основную зону. Участков склероза и остеофитоза не обнаружено. Костные балочки в субхондральных отделах патологически не изменены.

Таким образом, использование курса предлагаемого способа лечения позволило значительно улучшить клинические и лабораторные показатели и оптимизировать процесс репаративной регенерации хряща и костной ткани, предотвратив образование патологических костных разрастаний на ранних стадиях развития аутоиммунного воспаления.

ПРИМЕР 2. Приведен для сравнения - лечение способом, включающим только препарат "Вобензим".

Кролик N 8/0.

Аутоиммунный артрит сформирован введением полного адъюванта Фрейнда в периартикулярные ткани правого коленного сустава. Длительность заболевания - 14 дней.

При осмотре: животное вялое, шерсть тусклая, местами взъерошена. Передвигается на трех лапах, щадя пораженную. Визуально и при измерении отмечается значительная отечность в области пораженного коленного сустава, пальпация его болезненная, локальная температура повышена.

Масса кролика 2,4 кг.

Общий анализ крови: СОЭ 8 мм/ч, лейкоцитов 9,1•10⁹/л палочкоядерных 8, сегментоядерных 60.

Кролику проведен курс лечения только препаратом "Вобензим".

После лечения отмечалось некоторое улучшение общего состояния животного и клинической картины, заключавшихся в повышении общей активности и подвижности, а также уменьшении отека и локальной температуры пораженного коленного сустава. Однако при передвижении животное продолжало щадить правую заднюю конечность, а объем пораженного коленного сустава и локальная температура были выше, чем аналогичные показатели контрольного сустава.

Масса тела осталась прежней 2,4 кг.

Выявлялась лишь незначительная положительная динамика общего анализа крови: СОЭ 7 мм/ч, лейкоцитов 8,8•10⁹/л, палочкоядерных 7, сегментоядерных 60. Кролики выведены из опыта сразу после окончания курса лечения (через 4 недели).

Макроскопически суставной хрящ мыщелков бедренной и большеберцовой костей был сохранен на всем протяжении, однако поверхность его была местами тусклая, шероховатая. По краям мыщелков большеберцовой кости обнаружены незначительные разрастания, имеющие костную плотность. При микроскопическом исследовании выявлено наличие участков суставного хряща с потерей поверхностного слоя, ортохромазия его поверхностной и основной зон, а также наличие признаков патологической регенерации с формированием клонов хондроцитов, располагающихся в малоклеточном матриксе. В костной ткани имелись участки истончения и нарушения целостности субхондральной костной пластинки и балочек без наличия костно-мозгового паннуса. Выявлены разрастания костной ткани по краю внутреннего мыщелка большеберцовой кости.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о недостаточном эффекте лечения только препаратом "Вобензим", который не в состоянии затормозить патологическую регенерацию костной и хрящевой ткани сустава в условиях аутоиммунного воспаления.

В лаборатории патоморфологии СаpHИИТО была произведена серийная экспериментальная апробация предложенного способа на 20 взрослых кроликах с воспроизведенным аутоиммунным артритом правых коленных суставов (Сигидин Я.А., Гусева Н. Г. , Иванова М.М. Диффузные болезни соединительной ткани. - М.: Медицина, 1994. - 541 с.) Кролики распределялись по 2-м сериям (по 10 штук в каждой). Животных 1-й серии лечили только "Вобензимом". Животных 2-й серии - предлагаемым способом. Лечение начинали через 14 дней после введения полного адъюванта Фрейнда. Кроликов выводили из опыта сразу же после окончания курса лечения - через 4 недели введением воздуха в ушную вену. Было произведено гистоморфометрическое исследование стандартных участков суставного хряща и кости пораженных коленных суставов. При этом наряду с морфологическими признаками поражения суставных тканей учитывались параметры, характеризующие процессы убыли и новообразования костной ткани и суставного хряща применительно к условиям аутоиммунного воспаления.

Установлено, что у всех экспериментальных животных имелось повреждение суставного хряща, типичное для аутоиммунного артрита. Это повреждение характеризовалось очаговой узурацией наружных слоев поверхностной зоны, ортохромазией поверхностной и частично основной зон, уменьшением количества хондроцитов, дистрофией части имеющихся хондроцитов. Величина суммы баллов признаков поражения суставного хряща у кроликов 1-й серии была значительно выше (8,56±1,20 баллов), чем у животных 2-й серии (4,26±0,50 баллов; P<0,05). При этом клонирование хондроцитов, являющееся признаком патологической регенерации, отсутствовало во 2-й серии опытов, но было выявлено в 60% случаев 1-й серии. У этих же кроликов выявлены зоны склероза субхондральной костной пластинки и близлежащих трабекул, а также разрастания костной ткани по краям мыщелков в виде остеофитов. У животных 2-й серии признаки патологической регенерации костной ткани отсутствовали, а из признаков ее деструкции имелось лишь истончение субхондральной костной пластинки в 50% случаев.

Таким образом, экспериментальное исследование показало, что использование предложенного способа для лечения аутоиммунного артрита предупреждает развитие патологической регенерации в костной ткани и гиалиновом хряще пораженных суставов.

Медико-клиническая эффективность предлагаемого способа заключается в нормализации процесса репаративного остеогенеза и профилактики костных анкилозов в условиях аутоиммунного воспаления.

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения аутоиммуного артрита у млекопитающих. Способ включает ежедневное пероральное введение препарата "Вобензим", наряду с ним ежедневно перорально вводят препарат "Дона" и внутрисуставно препарат "Оксибутират натрия". "Дона" вводят из расчета суточной дозы 21,4 мг/кг массы, которую перед употреблением растворяют в 300 мл воды и вводят 2 раза в сутки в течение 4-х недель. "Вобензим" вводят из расчета суточной дозы 42,85 мг/кг массы 2 раза в сутки в течение 4 недель. 20%-ный раствор препарата "Оксибутират натрия" вводят из расчета суточной дозы 5,7 мг/кг массы, смешивая с 2 мл изотонического раствора хлорида натрия и вводят 1 раз в сутки в течение 4-х недель. Способ приводит к удлинению ремиссии заболевания путем оптимизации репаративной регенерации суставных тканей. 3 з.п. ф-лы.

1. Способ лечения аутоиммунного артрита, включающий ежедневное пероральное введение препарата "Вобензим", отличающийся тем, что наряду с ним ежедневно перорально вводят препарат "Дона" и внутрисуставно вводят препарат "Оксибутират натрия". 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что препарат "Дона" из расчета суточной дозы 21,4 мг/кг массы перед употреблением растворяют в 300 мл воды, и введение перорально осуществляют 2 раза в сутки в течение 4 недель. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что препарат "Вобензим" из расчета суточной дозы 42,85 кг/кг массы вводят перорально 2 раза в сутки в течение 4 недель. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что 20%-ный ампульный раствор препарата "Оксибутират натрия" из расчета суточной дозы 5,7 мг/кг массы соединяют с 2 мл изотонического раствора хлорида натрия, а введение внутрисуставно проводят 1 раз в неделю в течение 4 недель.