СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА Российский патент 2006 года по МПК A61K38/29 A61P19/02 

Изобретение относится к медицине, в частности к ревматологии, предназначено для лечения ревматоидного и аутоиммунного артрита, осложненного остеопорозом.

Одним из следствий прогрессирования ревматоидного артрита является остеопороз, проявляющийся как околосуставной, так и генерализованной потери костной массы (Jones S.M., Bhalla А.К., 1993; Насонов Е.Л., 2000). Причем околосуставной остеопороз является одним из ранних и существенных диагностических критериев ревматоидного артрита (Насонова В.А., Бунчук Н.В., 1997, 2001; Мазуров В.И., 2001).

Известен способ лечения псориатического артрита с помощью препарата кальцитонина лосося "Миакальцик", включающий применение назального аэрозоля ежедневно в дозе 200 ME 1 раз в день в течение одного месяца; внутримышечное введение "Миакальцика" по 100 ME через день, 15-20 инъекций на курс. Дополнительно все больные получали ежедневно 4 г глюконата кальция и 400 ЕД витамина Д или кальция-Д3, а также гипосенсибилизирующую и местную терапию для лечения кожного процесса (Никулин Н.К., Шебашова Н.В., Курников Г.Ю. и др. Применение миакальцика (кальцитонина лосося) в лечении псориатического артрита. Остеопороз и остеопатии, 2000, - № 3. - C.13-16).

Известен способ лечения остеопороза путем внутримышечного введения "Миакальцика" по 50 ME через день или 3 раза в неделю. Продолжительность лечения 2-3 месяца, затем 3 месяца перерыв. Длительное лечение препаратом должно сопровождаться приемом кальция (600-1200 мг в день) (Насонов Е.Л. Остеопороз и остеоартроз: взаимоисключающие или взаимодополняющие заболевания. Консилиум, 2000. - № 2. - С.248-250).

Недостатками данного способа лечения являются:

- высокая стоимость лечения дорогостоящим препаратом "Миакальцик";

- пониженная эффективность способа при внутримышечном введении;

- необходимость многократного введения для обеспечения терапевтической концентрации в организме;

- необходимость применения больших доз препарата для получения необходимой концентрации кальцитонина в пораженных остеопорозом суставных поверхностях.

Наиболее близким по назначению и совокупности существенных признаков является способ лечения больных ревматоидным артритом (Трухина А.А., Лещинский Л.А. К вопросу о внутрисуставном применении миакальцика при ревматоидном артрите // Научно-практическая ревматология. - М., 2001. - №3. - С.116), включающий внутрисуставное введение в коленный сустав миакальцика по 50-100 ME 1-2 раза в неделю, общим курсом в 2-9 инъекций и повторяемостью курса 1-2 раза в год.

Недостатками данного способа лечения являются:

- высокая стоимость лечения дорогостоящим препаратом "Миакальцик";

- отсутствие возможности обеспечения терапевтической концентрации кальцитонина в организме в виду пониженной активности введенного локально препарата;

- повышенная травматичность лечения из-за большой кратности внутрисуставных инъекций препарата;

- неоптимальность введения доз препарата для обеспечения необходимой терапевтической концентрации кальцитонина в пораженных остеопорозом суставных поверхностях.

Задачи, решаемые изобретением:

- снижение травматичности лечения;

- снижение стоимости лечения;

- оптимизация локальной терапии путем повышения активности вводимого однократно препарата (оптимизация введения доз);

- обеспечения поддержания (пролонгированного действия) необходимой терапевтической концентрации кальцитонина в пораженных остеопорозом суставных поверхностях в течение курса лечения.

В предлагаемом способе лечения больных ревматоидным артритом проводят внутрисуставное введение миакальцика по 200 ME 1 раза в неделю, общим курсом в 4 инъекции 1 раз в год.

Предлагаемый способ лечения отличается от прототипа:

- введением оптимальных доз кальцитонина (повышением активности до 200 ME);

- уменьшением кратности введения кальцитонина до 1 раза в неделю;

- уменьшение продолжительности общего курса до 4 инъекций.

Предлагаемый способ лечения позволяет перейти на новый уровень и качество лечения больных за счет повышения активности (концентрации до 200 ME) и пролонгированного действия при внутрисуставном введении препарата и обеспечении оптимальной терапевтической концентрации "Миакальцика" в пораженных остеопорозом суставных поверхностях, при уменьшении кратности введения до 1 раза в неделю общим курсом в 4 инъекции. Оптимальная концентрация пептидного гормона (кальцитонина) позволяет провести коррекцию гормонального статуса организма на системном уровне, что способствует улучшению процессов метаболизма костной ткани и восстановлению кальция в пораженных суставах. Нормализация гормонального статуса, в свою очередь, предотвращает развитие гиперкальциемии и повреждение скелета, стимулирует синтез белкового матрикса кости и подавляет распад коллагена.

Заявляемый способ был экспериментально обоснован в лаборатории "Биохимии" СарНИИТО на 40 кроликах породы "Шиншилла русская" с индуцированным аутоиммунным артритом, которым проведена локальная терапия путем внутрисуставного введения препарата кальцитонина лосося - "Миакальцика".

Проведено 3 серии экспериментальных исследований:

1 серия - обследование 10 интактных кроликов (контрольная группа);

2 серия - обследование 10 кроликов с аутоиммунным артритом, которым внутрисуставно вводился изотонический раствор хлорида натрия (группа сравнения);

3 серия - обследование 20 кроликов с аутоиммунным артритом, которым проведено внутрисуставное введение препарата "Миакальцик".

Срок выведения экспериментальных животных через 1 месяц после начала лечения.

У кролика формировался аутоиммунный артрит путем внутрикожного введения 4 мг овальбумина в 1 мл полного адъюванта Фрейнда, реиммунизирован подобным же образом через 14 дней. Через 5 дней после повторной иммунизации в правый (опытный) коленный сустав вводилась разрешающая доза антигена (5 мг овальбумина в 1 мл стерильного физиологического раствора). В коллатеральный сустав вводился 1 мл стерильного физиологического раствора.

Через 28 дней после начала иммунизации было проведено лечение:

- животным 2-ой серии вводили изотонический раствор хлорида натрия 1 раз в неделю, 4 иньекции - в течение месяца;

- 10 животным 3-ей серии было проведение внутрисуставное введение в область правого коленного сустава препарата "Миакальцик" в дозе 200 ME 1 раз в неделю, кратностью 4 иньекции, в течение 1 месяца;

- 5 животным 3-ей серии было проведение внутрисуставное введение в область правого коленного сустава препарата "Миакальцик" в дозе 150 ME 1 раз в неделю;

- 5 животным 3-ей серии было проведение внутрисуставное введение в область правого коленного сустава препарата "Миакальцик" в дозе 300 ME 1 раз в неделю.

Все животные были обследованы как до лечения препаратом, так и после. Было проведено тщательное клинико-лабораторное обследование: определяли СОЭ, косвенные показатели минерального обмена (кальций, фосфор в крови), показатели обмена соединительной ткани (гликозаминогликаны), показатели метаболических нарушений: активация процессов перекисного окисления липидов - малоновый диальдегид, несостоятельность антиоксидантной системы - сывороточный ферментный антиоксидант церулоплазмин). А также проводили морфометрическое исследование.

В опытной группе животных после внутрисуставных инъекций "Миакальцика" на фоне улучшения клинической картины отмечались положительные сдвиги в результатах лабораторных анализов (результаты представлены в виде таблицы).

Также было произведено макро- и микроскопическое исследование тканей опытного коленного сустава, включая параартикулярные ткани и субхондральную кость.

Макроскопически установлено, что у всех животных 2-й серии после внутрисуставного введения физиологического раствора в исследуемых тканях имелись значительные патологические изменения: параартикулярные ткани были утолщены и разрыхлены. Суставной хрящ на значительном протяжении имел тусклую дистрофическую поверхность. У всех животных зафиксирована порозность суставных поверхностей, что отмечалось повышенной прозрачностью на рентгенограммах. У некоторых животных по краям наружных мыщелков большеберцовой кости имелись костные разрастания в виде остеофитов.

У животных 3-й серии с внутрисуставным введением "Миакальцика" в дозе 200МЕ патологические изменения параартикулярных тканей в виде незначительного утолщения были зафиксированы в 2-х случаях, суставной хрящ у 2-х животных имел небольшие шероховатые участки в краевых зонах мыщелков. Патологические изменения костной ткани у всех животных этой серии отсутствовали.

Для экспериментального обоснования оптимальности доз внутрисуставного введения препарата "Миакальцик" 5 кроликам введено 300 ME и еще 5 кроликам введено 150 ME.

Повышение активности кальцитонина свыше 200 ME (300 ME) не привело к существенному ускорению процессов кальцификации и нормализации метаболизма костной ткани, а снижение активности (до 150 ME) ухудшало минеральный обмен, что было зафиксировано на рентгенограммах суставных поверхностей и по данным биохимического и морфометрического анализа.

Введение препарата как 1 раза в неделю, так и 2-х раз, не привело к существенным различиям биохимических и морфометрических показателей. Однако двухкратное введение повышало травматичность лечения, и риск осложнений в виде инфекций при внутрисуставном введении препарата "Миакальцик".

Повышение продолжительности общего курса свыше 4 инъекций не привело к улучшению процессов минерального обмена суставных концов (по данным биохимического и морфометрического анализа), но повысило стоимость проводимого лечения. Снижение количества инъекций ниже 4 существенно замедлило процесс восстановления уровня кальция.

Сравнительный анализ результатов морфометрического исследования суставных тканей животных двух серий подтвердил вышеизложенное. У животных, не получавших лечение (2-я серия), показатели суммы баллов признаков поражения параартикулярных тканей (5,40±0,11 баллов), синовиальной оболочки (6,13±0,72 балла) и суставного хряща (8,12±0,28 баллов) были значительно выше аналогичных показателей животных 2-й серии, леченных предлагаемым способом (2,17±0,11 балла, Р<0,001; 3,68±0,22 балла, Р<0,001; 3,47±0,14 балла, Р<0,001 соответственно).

Пример. У кролика № 27, массой 3,2 кг был сформирован аутоиммунный артрит с помощью полного адъюванта Фрейнда, содержащего убитые нагреванием микобактерии в растительном масле, в качестве антигена использовали овальбумин.

У кролика имелись выраженные метаболические нарушения, заключавшиеся в активации процессов перекисного окисления липидов (повышение уровня малонового диальдегида) и несостоятельности антиоксидантной системы (повышение активности фермента церулоплазмина). Параллельно с этим были выявлены воспалительно-деструктивные процессы в пораженных суставах, заключавшиеся в повышении содержания гликозаминогликанов в сыворотке крови - показателей обмена соединительной ткани. Обнаружены выраженные изменения в минеральном обмене, состоящие из повышения уровня общего и ионизированного кальция, неорганического фосфора.

Кролику проведена внутрисуставная терапия введением препарата "Миакальцик" в дозе 200 ME, 4 инъекции 1 раз в неделю.

После проведенного лечения отмечалось улучшение общего состояния животного на фоне улучшения клинической картины, выражавшееся в уменьшении отека и температуры пораженного сустава, отмечались положительные сдвиги в результатах лабораторных анализов. Зафиксировано улучшение морфометрических.

Таким образом, экспериментальное исследование показало предупреждение развития воспалительно-деструктивных процессов в суставах, выраженный антирезорбтивный эффект препарата, модифицирующий метаболизм костной ткани. Экспериментально обоснована эффективность данного способа на животных, частным представителем которых явились кролики. Однако механизм коррекции метаболизма костной ткани и полученные закономерности восстановления уровня кальция в суставных поверхностях одинаковы для всех высокоорганизованных животных.

Поскольку аутоиммунный артрит животных является аналогом ревматоидного артрита человека, они имеют единые закономерности развития ревматоидного воспаления и коррекции. Поэтому была проведена экстраполяция полученных экспериментальных данных в клинику. В настоящее время в СарНИИТО проходит клиническая апробация предлагаемого способа коррекции метаболизма костной ткани и лечения ревматоидного артрита.

Способ осуществляют в следующей последовательности.

Больному с ревматоидным артритом, осложненным остеопорозом, проводят внутрисуставное введение миакальцика по 200 ME 1 раза в неделю, общим курсом в 4 инъекций 1 раз в год.

Медико-социальная эффективность способа заключается:

- в создании технологии лечения ревматоидного артрита, осложненного остеопорозом;

- в снижении стоимости лечения и обеспечении доступности для разных слоев населения;

- в избавлении пациентов от болевого синдрома при ревматоидном артрите.

Таблица
Сравнительный анализ изменений биохимических показателей по группам животныхГруппы кроликовКальций ионизир., ммоль/лКальций общий, ммоль/лФосфор неорган., ммоль/лМалоновый диальдегид, мкмоль/лЦерулоплазмин, у.е.СОЭ, мм/часНорма (интактные)1,44±0,032,74±0,062,34±0,073,58±0,1527,77±1,033,1±0,2Аутоиммунный артрит (до лечения)2,32±0,063,48±0,120,39±0,194,23±0,15*46,97±2,06*6,5±0,3*Опытная группа (после течения)1,52±0,02*2,91±0,081,9±0,273,21±0,14**34,28±2,52**5,1±0,7Группа сравнения (без лечения)2,47±0,063,53±0,050,30±0,165,27±0,29***45,38±2,47***7,6±0,4***Примечание: * - достоверная разница показателей (Р<0,05) между нормой (интактными кроликами) и кроликами с аутоиммунным артритом,
** - достоверная разница показателей (Р<0,05) между кроликами с аутоиммунным артритом до лечения и после,
*** - достоверная разница показателей (Р<0,05) между леченными и нелеченными животными.

Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии, и может быть использовано для лечения ревматоидного и аутоиммунного артрита, осложненного остеопорозом. Для этого осуществляют внутрисуставное введение препарата кальцитонина лосося «Миакальцик» в разовой дозе 200 ME 1 раз в неделю общим курсом 4 инъекции 1 раз в год. Данный способ обеспечивает эффективность лечения за счет оптимизации дозы: увеличения разовой внутрисуставной дозы и уменьшения кратности введения препарата и общей продолжительности курса. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ лечения ревматоидного артрита, включающий внутрисуставное введение препарата кальцитонина лосося «Миакальцик» 1 раз в неделю, отличающийся тем, что «Миакальцик» вводят разовой дозой в 200 ME.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что общий курс лечения составляет 4 инъекции 1 раз в год.