СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДЕЗИНФИЦИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2001 года по МПК C08G73/00 A61L2/16 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к синтезу дезинфицирующих средств на основе водорастворимых производных гексаметиленгуанидинов, и может быть использовано в медицине, ветеринарии, сельском хозяйстве и отраслях переработки сельскохозяйственной продукции, при очистке воды и воздуха, жилищно-коммунальном хозяйстве, транспорте и т.д.

В последние два десятилетия нашли широкое применение дезинфицирующие средства на основе различных производных гексаметиленгуанидинов.

Известен, например, препарат "хлоргексидин" [1,6-бис(пара-хлорфенилгуанидо)гексан] [1] , действие которого направлено против грамотрицательных и грамположительных штаммов биокультур и грибковых возбудителей. Однако этот препарат неэффективен в отношении вирусов и спор. [1] - Машковский М.Д. Лекарственные средства, ч. 2, с. 450-451, М., Медицина, 1993.

Известен способ получения производных дигуанидинов, обладающих фунгицидными свойствами [2] - SU 847893, 1981.

Известен способ получения бактерицидного полимерного "метацида" (гидрохлорида полигексаметиленгуанидина (ПГМГГ)) [3] поликонденсацией в расплаве производных гексаметилендиамина (ГМДА) и гуанидиновых производных. Однако токсичность получаемого продукта, обусловленная наличием в конечном продукте непрореагировавших исходных соединений, например, высокотоксичного ГМДА, не позволяет использовать его в широком масштабе. [3] - SU 1616898, 1990.

Наиболее близким предлагаемому изобретению является способ получения дезинфицирующего средства, описанный в [4], предусматривающий конденсацию в расплаве ГМДА с производными гуанидина при мольном соотношении 1,0:(0,85-0,95) соответственно, в течение 2,5 часов при 180^oC с последующей выдержкой реакционной смеси в течение 5 часов при 240^oC с дальнейшей двухстадийной очисткой сырого продукта - водой, затем кислотой или ее солью. [4] - RU 2052453, 1996.

В качестве факультативного варианта в прототипе описан способ, в котором сырой продукт перед очисткой дополнительно обрабатывают избытком щелочи с целью перевода соли готового продукта в основание, которое дальнейшей реакцией замещения переводят в другую соль; щелочь дополнительно выполняет роль агента для очистки готового продукта от токсичных примесей.

И тем не менее наличие в готовом продукте примесей: во-первых, веществ - неорганических реагентов, во-вторых, непрореагировавшего полимера и побочных продуктов ограничивает область применения препарата для дезинфицирования пищевых продуктов и производств.

Экспериментально выяснено при реализации данного способа по прототипу [4] , что незначительные отклонения параметров технологического режима (скорости подачи реагентов, концентрации, интенсивности перемешивания) приводят к значительному разбросу свойств получаемого дезинфицирующего средства.

Задачей данного изобретения является получение производных гексаметиленгуанидинов с повышенными дезинфицирующими свойствами и пониженной токсичностью.

Еще одной задачей изобретения является разработка способов получения указанного дезинфицирующего средства, обеспечивающих получение продукта с более устойчивыми, воспроизводимыми свойствами и при этом позволяющих снизить объем сточных вод и воздушных выбросов.

Технический результат, получаемый при использовании данных изобретений, - получение производных гексаметиленгуанидинов с повышенными устойчивыми дезинфицирующими свойствами, пониженной токсичностью, и кроме того, пониженной коррозионной активностью. При этом предлагаемый способ технологически и экологически безопасен.

Предлагается способ (первый вариант) получения дезинфицирующего средства конденсацией в расплаве ГМДА и производного гуанидина с дальнейшей очисткой готового продукта, где, согласно изобретению, процесс проводят в течение 1-2 часов при температуре 160-200^oC при мольном соотношении ГМДА к производному гуанидина, равном 1:(1,2 - 2) соответственно. В качестве исходных соединений используют ГМДА или его соли, например, фосфатные, в качестве производных гуанидина применяют циангуанидин или соли, например, гидрохлорид, тригидрофосфат, причем, согласно изобретению, в виде соли должен быть использован в процессе конденсации только один из реагентов.

Проведение конденсации в таких "мягких" условиях - при избытке производных гуанидина, в ускоренном режиме выдержки (1-2 часа) с температурой, не превышающей 200^oC, обеспечивает получение более чистого продукта с выходом не менее 98% с минимальным количеством токсичных побочных продуктов и непрореагировавших исходных соединений. Как следствие вышеуказанного, сырой продукт по предлагаемому способу, в отличие от способа-прототипа, не нуждается в многостадийной очистке. Эту очистку, согласно изобретению, проводят либо перекристаллизацией, либо растиранием его в избытке неорганической кислоты с дальнейшей промывкой этиловым спиртом, причем для очистки используют ту же кислоту, соль ГМДА или гуанидина которой была использована при синтезе продукта.

Необходимость проведения такой очистки для получения дезинфицирующего средства связана с предполагаемой областью его применения в пищевой промышленности, где возникают требования не только к высоким дезинфицирующим свойствам средства, но и жесткие ограничения по токсичности используемых средств для человека и теплокровных животных, а также требование минимальной коррозии металлического оборудования и инструментария, контактирующих с растворами дезинфицирующего средства.

Полученные мономеры - производные гексаметиленгуанидинов - могут быть использованы как в качестве самостоятельного дезинфицирующего средства, так и в качестве исходного соединения для получения полимерного производного гексаметиленгуанидина.

Второй вариант способа, согласно изобретению, предусматривает использование полученного по первому способу дигидрохлорида гексаметилендигуанидина в качестве полупродукта для повторного взаимодействия с ГМДА. Процесс конденсации проводят в течение 1-2 часов при 180-200^oC при мольном соотношении гексаметилендиамина к производному гуанидина, равном 1:1,2 соответственно. Далее перед очисткой готового продукта осуществляют его обработку основаниями или неорганическими солями при температуре 20-120^oC, причем для достижения оптимального результата обработку ведут при мольном соотношении готового продукта к основанию или соли, равном 1,0:(0,5-4,0) соответственно.

В качестве оснований используют NaOH, KOH, в качестве солей - NaH₂PO₄, Na₂HPO₄, Na₃PO₄, (NH₄)₂HPO₄.

Обработанный таким образом продукт подвергают очистке водой.

В итоге получают производные гексаметиленгуанидинов следующей формулы:
,
где R₁ = H, (CH₂)₆ ⁺NH₃A^-, NH₂•C(=NH);
R₂ = NH₂, NHC(=⁺NH₂)NH₂•A^-, NH(C=NH)NH(C=⁺NH₂)NH₂•A^-,
A, B = OH^-, H₂PO₄ ^-, NaHPO₄ ^-, Na₂PO₄ ^-, NH₄HPO₄ ^-, Cl^-;
m = 1-90;
n = 0-90; m+n = 1-90.

Изобретение далее иллюстрируется примерами осуществления изобретения, которыми не исчерпываются все возможные варианты реализации данного изобретения.

Примеры 1-5 иллюстрируют предлагаемый по изобретению способ получения производных гексаметиленгуанидинов в расплаве, причем примеры 1, 2 - получение мономерных продуктов, примеры 3-5 - получение полимерных производных гексаметиленгуанидина.

Пример 1
Для получения дигидрохлорида гексаметилендигуанидина процесс конденсации ведут в расплаве с 16,13 г (0,17 моль) гидрохлорида гуанидина NH₂C(= NH)NH₂•HCl и 9,93 г (0,085 моль) ГМДА при 200^oC в течение 1 часа. Охлажденный расплав сырого продукта кристаллизуют из раствора HCl, затем промывают продукт этиловым спиртом и сушат. Выход 76,4%. T_пл = 172-176^oC.

Обнаружено в конечном продукте, %: C 34,30; H 7,94; Cl 24,79; N 30,19.

Вычислено, %: C 35,29; H 8,09; Cl 25,74; N 30,88. m = 1, n = 0, A = Cl^-, R₁ = H, R₂ = NHC(=⁺NH₂)NH₂•Cl^-.

Показатели токсичности и коррозионной агрессивности полученных дезинфицирующих средств представлены в табл. 1, а характеристики дезинфицирующих средств приведены в табл. 2.

Бактерицидные свойства определяют по общепринятой методике, разработанной ВНИИДИС "Инструкция по определению дезинфицирующих веществ" (1968 г.) В качестве биокультур используют бактерии (E.Coli), вирусы (колифаг MS-2), плесневые грибковые культуры (Pennicillium chrysogenum), споры (Bac. cereus).

Пример 2
Для получения ди[тригидрофофосфата] 1,6-дигуанидогексана смешивают 15,6 г (0,05 моль) безводного фосфата ГМДА и 8,5 г (0,10 моль) циангуанидина NH₂C(= NH)-NH•CN и при 160^oC процесс конденсации ведут в расплаве при перемешивании в течение 1 часа, затем поднимают температуру до 190-200^oC и перемешивают еще 0,5 часа. Расплав выливают, дают охладиться и растирают его с 15-20 мл 85% H₃PO₄. Далее фильтруют готовый продукт, промывают его спиртом и сушат. Выход 79,6%. Т разл > 250^oC.

Обнаружено в конечном продукте, %: C 25,00; H 6,20; N 29,10; P 12,54.

Вычислено, %: C 24,98; H 6,24; N 29,17; P 12,92; m = 1, n = 0, A = H₂PO₄ ^-; R₁ = NH₂C(=NH), R₂ = NHC(=⁺NH₂)NHC(=NH)NH₂•H₂PO₄ ^-.

Исходный продукт - фосфат ГМДА можно получить предварительно взаимодействием ГМДА с H₃PO₄.

Пример 3
Для получения олигомера - тригидрофосфата полигексаметиленгуанидина (далее - ПГМГ) смешивают 4,24 г (0,05 моль) циангуанидина и 16,5 г (0,12 моль) диаммонийгидрофосфата (NH₄)₂HPO₄, нагревают при перемешивании при 170-180^oC в течение 2 часов. К смеси прибавляют 11,6 г (0,10 моль) ГМДА в течение 0,5 часа и продолжают перемешивать реакционную смесь при 180-200^oC в течение 1 часа. Расплав выгружают и далее растирают с 15-20 мл 85% H₃PO₄. Осадок фильтруют, промывают 5-10 мл холодной воды, далее 10-15 мл спирта и сушат готовый продукт в вакууме при 60^oC до постоянного веса. Выход 60,1%.

Обнаружено в конечном продукте, %: C 34,98; H 7,49; N 17,61; P 12,81.

Вычислено для мономерного звена, %: C 35,15; H 7,52; N 17,56; P 13,00. Средневязкостная молекулярная масса (далее - СВММ) соответствует m = 40±5; n = 0; A = H₂PO₄ ^-.

В табл. 3 показано влияние дезинфицирующего средства, полученного по данному примеру, на биокультуры при различных температурах и различных концентрациях средства. Судя по данным этой таблицы, повышение температуры усиливает дезинфицирующие свойства полученного средства; что касается оптимальной концентрации применяемых дезинфицирующих средств, то данные табл. 3 свидетельствуют, что уже при введении в воду малых концентраций средства (0,05%) достигается полная инактивация исследованных бактерий, вирусов и грибковых культур, а споры полностью инактивируются 1%-ным раствором средства.

Пример 4
Дигидрохлорид гексаметилендигуанидина используют в качестве исходного соединения для получения полимерного производного гуанидина, а именно основания ПГМГ, повторным взаимодействием дигидрохлорида гексаметилендигуанидина с ГМДА при тех же параметрах конденсации, описанных в примерах 1-3, с дальнейшим замещением солевой хлоридной формы ПГМГ на его основание.

Для этого к 24,0 г (0,089 моль) дигидрохлорида гексаметилендигуанидина добавляют при перемешивании 8,60 г (0,074 моль) ГМДА, поддерживая температуру смеси около 180^oC в течение получаса, после чего смесь выдерживают 1 час при 190-200^oC. Выход гидрохлорида ПГМГ равен 98,2%. СВММ соответствует m = 55±5; n = 0; A = Cl^-.

Далее получаемый в результате поликонденсации гидрохлорид ПГМГ перед очисткой водой обрабатывают избытком щелочи при 20^oC для перевода его в основание ПГМГ.

Для этого к 50 г 40% водного раствора полученного гидрохлорида ПГМГ при интенсивном перемешивании добавляют по каплям раствор 22,0 г (0,55 моль, ≈ 4 эквивалента) NaOH или эквивалентное количество KOH в 25 мл воды. Основание ПГМГ всплывает на поверхность после 30 минут отстаивания смеси.

При обработке раствором щелочи происходит одновременно очистка сырого продукта от примесей. Дополнительно основание ПГМГ промывают водой порциями по 20-30 мл, добиваясь максимального удаления маточного раствора. Полученные основания ПГМГ сушат в вакууме при 50-60^oC до постоянного веса. Выход 84,3%. Судя по данным элементного анализа, 8-10% гидрохлоридных звеньев в исходном полимере остаются незамещенными.

Обнаружено в конечном продукте, %: C 59,01; H 11,03; N 28,69.

Вычислено для мономерного звена, %: C 59,62%; H 10,57; N 29,81. СВММ (для 10% раствора HCl) соответствует m = 55±5; n = 0; A = OH^-.

Полная (100%) инактивация исследованных биокультур раствором дезинфицирующего средства, полученного по данному примеру, при 20^oC достигается за 1 минуту для вирусов и грибковых культур, а для бактерий и спор - за 10 минут.

Дезинфицирующие свойства средства, полученного по данному примеру, а именно, влияние 1%-ного раствора средства на биокультуры при 20^oC при различном времени воздействия приведены в табл. 4.

Данное средство обладает самым высоким и универсальным дезинфицирующим действием среди средств, полученных по предлагаемому способу, по обоим вариантам.

Кроме того, при увеличении времени воздействия на биокультуры до одних суток (1440 минут) не происходит регенерации инактивированных биокультур, что свидетельствует об устойчивом дезинфицирующем действии предлагаемого средства.

Пример 5
При длительном хранении основания ПГМГ (более 3 месяцев), полученного по примеру 4, может происходить потеря стабильности дезинфицирующих свойств продукта. Для придания готовому продукту стабильности дезинфицирующих свойств полученный поликонденсат по примеру 4 целесообразно переводить из хлоридной формы не в основание, а в форму другой соли, например, фосфатную.

Для этого гидрохлорид ПГМГ получают аналогично примеру 4, а замещение хлоридной формы полученного поликонденсата осуществляют взаимодействием его водных растворов с солями неорганических кислот, например фосфорной кислоты, при температуре 115-120^oC в течение 0,5 часов в гомогенных водных растворах (35-55%). Используют соотношение сырого продукта к соли, равное 1 экв. к 0,7-2,2 моль соли, соответственно. Далее реакционную смесь охлаждают до 20^oC, выделяют смешанную соль ПГМГ за счет меньшей растворимости ее при низкой температуре, которая, однако, обеспечивает полную растворимость в маточном растворе примесей, прежде всего, высокотоксичного ГМДА. В качестве солей используются NaH₂PO₄, Na₂HPO₄, Na₃PO₄, (NH₄)₂HPO₄, при этом происходит частичное замещение анионов хлора сырого продукта на фосфат-анионы. Для окончательной очистки на 30-40 г выделенной соли используют 10-20 мл воды.

Для более полного замещения анионов производных гексаметиленгуанидинов операции замещения и очистки, описанные выше, целесообразно осуществлять многократно.

Основные параметры, при которых проводится реакция замещения, и некоторые характеристики полученных образцов даны в табл. 5. При анализе показателей токсичности и коррозионной агрессивности (см. табл. 1) выявлено, что замена гидрохлоридной формы ПГМГ на гидрофосфатную значительно понижает эти показатели, причем в разной степени. Например, у образца 5г снижена степень замещения, однако он обладает меньшей токсичностью и коррозионной агрессивностью (см. табл. 1).

Применяемые для реакции замещения неорганические соли также играют одновременно роль очищающих агентов.

Предлагаемый способ промышленно применим, он предусматривает применение выпускаемых в промышленности исходных веществ, а также применение стандартного технологического оборудования.

Описывается способ получения дезинфицирующего средства конденсацией в расплаве гексаметилендиамина и производного гуанидина с дальнейшей очисткой готового продукта, процесс проводят в течение 1 - 2 ч при 160 - 200^oC при мольном соотношении гексаметилендиамина к производному гуанидина, равном 1 : (1,2 - 2) соответственно, причем один из реагентов используют в виде его соли, а дальнейшую очистку готового продукта проводят сначала растиранием или перекристаллизацией в избытке той неорганической кислоты, соль гексаметилендиамина или производного гуанидина которой была использована в реакции конденсации, а затем продукт промывают этиловым спиртом. Согласно второму варианту способ получения дезинфицирующего средства конденсацией в расплаве гексаметилендиамина и производного гуанидина с дальнейшей очисткой готового продукта в качестве производного гуанидина используют дигидрохлорид гексаметилендигуанидина, а процесс конденсации проводят в течение 1 - 2 ч при 180 - 200^oC при мольном соотношении гексаметилендиамина к производному гуанидина, равном 1 : 1,2 соответственно, и далее готовый продукт подвергают перед очисткой обработке основанием или неорганической солью при 20 - 120^oC, а очистку производят водой. Способ позволяет получить дезинфицирующее средство с повышенными дезинфицированными свойствами и пониженной токсичностью. 2 с.п. ф-лы, 5 табл.

1. Способ получения дезинфицирующего средства конденсацией в расплаве гексаметилендиамина и производного гуанидина с дальнейшей очисткой готового продукта, отличающийся тем, что процесс проводят в течение 1 - 2 ч при 160 - 200^oC при мольном соотношении гексаметилендиамина к производному гуанидина, равном 1 : (1,2 - 2) соответственно, причем один из реагентов используют в виде его соли, а дальнейшую очистку готового продукта проводят сначала растиранием или перекристаллизацией в избытке той неорганической кислоты, соль гексаметилендиамина или производного гуанидина которой была использована в реакции конденсации, а затем продукт промывают этиловым спиртом. 2. Способ получения дезинфицирующего средства конденсацией в расплаве гексаметилендиамина и производного гуанидина с дальнейшей очисткой готового продукта, отличающийся тем, что в качестве производного гуанидина используют дигидрохлорид гексаметилендигуанидина, а процесс конденсации проводят в течение 1 - 2 ч при 180 - 200^oC при мольном соотношении гексаметилендиамина к производному гуанидина, равном 1 : 1,2 соответственно, и далее готовый продукт подвергают перед очисткой обработке основанием или неорганической солью при 20 - 120^oC, а очистку производят водой.