СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(2-ХЛОРФЕНИЛ)ДИФЕНИЛ-1H-ИМИДАЗОЛА Российский патент 2001 года по МПК C07D233/62 A61K31/4164 

Описание патента на изобретение RU2171804C1

Изобретение относится к области органического синтеза, а именно к способу - получения 1-(2-хлорфенил)дифенил-1H-имидазола (клотримазола), который используют в качестве антигрибкового препарата.

Наиболее близким по технической сущности является способ получения 1-(2-хлорфенил)дифенил-1H-имидазола(клотримазола), который включает хлорирование 2-хлорбензилхлорида (Cl2/PCl3), обработку полученного 2-хлорбензотрихлорида бензолом в присутствии катализатора треххлористого алюминия и последующую обработку полученного 2-хлортритилхлорида имидазолом в присутствии триэтиламина (см. J. G. Hoogerheide, В.Е. Wyka Anal. Profiles Drug Subst., 1982, vol. 11, p. 225-255).

Недостатками известного способа являются:
- использование в качестве катализатора на стадии получения 2-хлортритилхлорида треххлористого алюминия, который катализирует не только реакцию алкилирования, но и внутри- и межмолекулярную миграцию заместителей (в данном случае хлора) в бензольном кольце, что приводит к образованию побочных продуктов, от которых трудно освободиться;
- сложность отделения 2-хлортритилхлорида от катализатора;
- использование на стадии получения клотримазола токсичного триэтиламина, который требует дополнительной утилизации.

Задачей изобретения является разработка нового способа получения клотримазола с целью его упрощения и расширения ассортимента способов его получения.

Техническая задача решается способом получения клотримазола путем взаимодействия 2-хлорбензальдегида с бензолом в среде концентрированной серной кислоты до полного израсходования 2-хлорбензальдегида с последующим хлорированием в кипящем растворителе образующегося дифенил-(2-хлорфенил)метана в присутствии катализатора (2,2'-азо-бис-изобутиронитрила или перекиси бензоила), выделением 2-хлортритилхлорида и обработкой его при кипении растворителя имидазолом (см. схему в конце описания).

Решение технической задачи позволяет упростить способ получения клотримазола и расширить ассортимент способов его получения.

Дифенил-(2-хлорфенил)метан (II) получают взаимодействием 2-хлорбензальдегида с бензолом в среде концентрированной серной кислоты при кипении бензола. Процесс ведут до полного израсходования 2-хлорбензальдегида. Выход продукта составляет 85%. Дифенил-(2-хлорфенил)метан (II) представляет собой белые кристаллы с температурой плавления 76-77oC.

Способ получения дифенил-(2-хлорфенил)метана прост по исполнению, в нем используют выпускаемые промышленностью исходные органические реагенты, которые получают в одну стадию из доступного сырья.

При хлорировании (II) используются катализаторы -2,2'-азо-бис-изобутиронитрил или перекись бензоила, которые легко удаляются с помощью перекристаллизации из гексана. На конечной стадии получения клотримазола (стадия В) в качестве реагента, связывающего выделяющийся в ходе реакции хлористый водород, используют имидазол, который после соответствующей регенерации можно вновь использовать в процессе.

Данное изобретение иллюстрируют следующие примеры конкретного выполнения.

Пример 1. Стадия А: Смесь 41,7 г (0,3 моль) 2-хлорбензальдегида (I), 210 г (2,5 моль) бензола и 210 г (2 моль) концентрированной серной кислоты кипятят до полного израсходования 2-хлорбензальдегида (контроль осуществляют по спектру ЯМР 1H). Затем бензольный слой промывают водой, нейтрализуют. Избыток бензола отгоняют и выделяют 70,3 г (85%) дифенил-(2-хлорфенил)метана (II) в виде белых кристаллов с температурой плавления 77oC (лит. 76-77oC, см. Bradsher C.K., Smith A.S. J. Am. Chem. Soc., 1943, vol. 65, p.451-452). Спектр ЯМР 1H (в CCl4) ( δ м.д.): 5,9с (1H, C-H), 7,4- 6,8 (14H, м, аром.).

Данные элементного анализа (%):
Рассчитано: C 81,70; H 5,47; Cl 12,63.

Получено: C 81,75; H 5,45; Cl 12,65.

Стадия Б: 50 г (0,18 моль) (II) растворяют в 250 мл четыреххлористого углерода, добавляют 0,15 г (0,5 мол.%) катализатора (2,2'-азо-бис-изобутиронитрила). Доводят до кипения и пропускают энергичный ток хлора. Хлорирование продолжают до исчезновения соединения (II) (контроль по спектру ЯМР 1H). При охлаждении выпадает 53,9 г (96%) 2-хлортритилхлорида (III). После перекристаллизации из гексана получают (III) в виде белых кристаллов с температурой плавления 134oC (лит. 133-134oC, см. C.S. Marvel, F.C.Dietz. Ch.M. Himel J.Org.Chem., 1942, vol. 7, P.392).

Стадия В: (а). 50 г (0,16 моль) 2-хлортритилхлорида (III), 21,8 г (0,32 моль) имидазола в 100 мл сухого толуола кипятят в течение 1,5 часа. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают 0,5 М раствором щелочи до pH ~ 8, отделяют водный слой (используют в дальнейшем для выделения имидазола). Толуольный слой промывают водой, концентрируют и остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 49,5 г (90%) клотримазола (IV) в виде белых с желтоватым оттенком кристаллов с температурой плавления 144oС (лит. 143-144oC, см. J. G. Hoogerheide. B. E. Wyka Anal. Protiles Drug Subst, 1982, vol. 11, p. 225-255).

Данные элементного анализа (%): C22H17ClN2, М.в. 344,5.

Рассчитано: C 76,63; H 4,93; N 8,13.

Получено: C 76,61; H 4,93; N 8,12.

(б). Водный слой упаривают досуха, к остатку добавляют толуол, отфильтровывают осадок. Фильтрат концентрируют, выделяющийся кристаллический имидазол отфильтровывают, сушат и вновь используют в синтезе. Т.пл. 90oC. (лит. т.пл. 90oC)
Пример 2. Аналогично примеру 1, но на стадии Б вместо 2,2'-азо-бис-изобутиронитрила добавляют 0,5 мол.% перекиси бензоила. Выход: 85 %.

Примеры 3 и 4. В условиях примера 1 и 2 варьировалось количество катализатора в соотношении 0.3-1 мол.%. Выход при этом целевого продукта менялся в пределах 79-85%.

Пример 5. Аналогично примеру 1, но на стадии В вместо толуола берут ацетонитрил. Выход 75%.

Похожие патенты RU2171804C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИФЕНИЛ-(2-ХЛОРФЕНИЛ)МЕТАНА 2000
  • Гусейнов Ф.И.
  • Рыжикова Т.Я.
RU2180655C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРИСАДКИ К СМАЗОЧНЫМ МАСЛАМ 2001
  • Зиненко С.А.
  • Гришина И.Н.
RU2203931C1
НОВЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N,N'-БИС[2-(1Н-ИМИДАЗОЛ-4-ИЛ)ЭТИЛ]МАЛОНАМИДА 2018
  • Небольсин Владимир Евгеньевич
  • Кромова Татьяна Александровна
RU2679636C1
Способ получения красителя Изосульфан синий (4-{ [4-диэтиламино)фенил](2,5-дисульфофенил)метилиден} -N,N-диэтилциклогекса-2,5-диен-1-иминий) 2023
  • Искандарова Валентина Николаевна
  • Блинников Александр Николаевич
  • Никитин Сергей Витальевич
  • Семенов Виктор Владимирович
  • Семенова Марина Николаевна
  • Крылов Сергей Сергеевич
  • Сахаров Алексей Михайлович
  • Каприн Андрей Дмитриевич
  • Шегай Петр Викторович
  • Нюшко Кирилл Михайлович
  • Панкратов Андрей Александрович
RU2821634C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТА-ФЕНОКСИФЕНОЛА 2005
  • Мильто Владимир Ильич
  • Орлов Владимир Юрьевич
RU2287516C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИХЛОР- ИЛИ ДИБРОМПИНАКОЛИНА 2001
  • Струнин Б.П.
  • Масленников Е.И.
  • Калашник В.Н.
  • Хаев Е.А.
  • Набиулин Г.Н.
  • Саттаров Р.Ф.
  • Анохина Л.В.
  • Ковалев В.Г.
RU2206561C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТИМУЛЯТОРА АПОПТОЗА АВТ-263 2009
  • Франчик Таддеуш С. Ii
  • Хилл Дэвид Р.
  • Хэйт Энтони Р.
  • Маклолин Морин Энн
  • Шекхар Шашанк
  • Юй Су
  • Мэй Цзяньчжан
  • Ван Лэй
RU2514935C2
СПОСОБ ИЗВЛЕЧЕНИЯ ПЛАТИНЫ ИЗ ОТРАБОТАННЫХ КАТАЛИЗАТОРОВ 1996
  • Бучихин Е.П.
  • Кузнецов А.Ю.
  • Чекмарев А.М.
  • Лаврентьев И.П.
  • Лаврентьева Е.А.
RU2103395C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМЕТАКРИЛАТНОЙ ДЕПРЕССОРНОЙ ПРИСАДКИ И ДЕПРЕССОРНАЯ ПРИСАДКА, ПОЛУЧЕННАЯ ЭТИМ СПОСОБОМ 2009
  • Чугунов Михаил Александрович
  • Рыбин Александр Геннадьевич
  • Меджибовский Александр Самойлович
  • Колокольников Аркадий Сергеевич
  • Дементьев Александр Владимирович
RU2402571C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХЛОРИРОВАННЫХ ПОЛИМЕРОВ И СОПОЛИМЕРОВ ВИНИЛХЛОРИДА 2007
  • Гордон Елена Петровна
  • Коротченко Алла Витальевна
  • Митрохин Анатолий Михайлович
  • Николенко Валерий Сергеевич
  • Поддубный Игорь Сергеевич
RU2337924C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 171 804 C1

Реферат патента 2001 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(2-ХЛОРФЕНИЛ)ДИФЕНИЛ-1H-ИМИДАЗОЛА

1-(2-Хлорфенил)дифенил-1H-имидазол получают взаимодействием 2-хлортритилхлорида с имидазолом в присутствии связывающего кислоту реагента, причем 2-хлортритилхлорид получают взаимодействием 2-хлорбензальдегида с бензолом в присутствии серной кислоты, полученный дифенил-(2-хлорфенил)метан хлорируют при нагревании в присутствии 2,2'-азо-бис-изобутиронитрила или перекиси бензоила в качестве катализатора, в качестве связывающего кислоту реагента используют имидазол и взаимодействие 2-хлортритилхлорида с имидазолом осуществляют при нагревании. Технический результат - упрощение процесса. 1 з.п.ф-лы.

Формула изобретения RU 2 171 804 C1

1. Способ получения 1-(2-хлорфенил)дифенил-1Н-имидазола взаимодействием 2-хлортритилхлорида с имидазолом в присутствии связывающего кислоту реагента, отличающийся тем, что 2-хлортритилхлорид получают взаимодействием 2-хлорбензальдегида с бензолом в присутствии серной кислоты, полученный дифенил-(2-хлорфенил)-метан хлорируют при нагревании в присутствии 2,2'-азо-бис-изобутиронитрила или перекиси бензоила в качестве катализатора, в качестве связывающего кислоту реагента используют имидазол и взаимодействие 2-хлортритилхлорида с имидазолом осуществляют при нагревании. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадии хлорирования и взаимодействия 2-хлортритилхлорида с имидазолом проводят при кипении растворителя.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2001 года RU2171804C1

Фунгицидное средство 1976
  • Карл Гейнц Бюхель
  • Пауль-Эрнст Фробергер
  • Гельмут Касперс
SU577934A3
УСТРОЙСТВО для ТЕЛЕСИГНАЛИЗАЦИИ ОТКЛЮЧЕНИЯ СЕКЦИОНИРУЮЩЕГО АППАРАТА 0
SU352352A1

RU 2 171 804 C1

Авторы

Гусейнов Ф.И.

Рыжикова Т.Я.

Даты

2001-08-10Публикация

2000-07-11Подача