СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(2-ХЛОРФЕНИЛ)ДИФЕНИЛ-1H-ИМИДАЗОЛА Российский патент 2001 года по МПК C07D233/62 A61K31/4164 

Изобретение относится к области органического синтеза, а именно к способу - получения 1-(2-хлорфенил)дифенил-1H-имидазола (клотримазола), который используют в качестве антигрибкового препарата.

Наиболее близким по технической сущности является способ получения 1-(2-хлорфенил)дифенил-1H-имидазола(клотримазола), который включает хлорирование 2-хлорбензилхлорида (Cl₂/PCl₃), обработку полученного 2-хлорбензотрихлорида бензолом в присутствии катализатора треххлористого алюминия и последующую обработку полученного 2-хлортритилхлорида имидазолом в присутствии триэтиламина (см. J. G. Hoogerheide, В.Е. Wyka Anal. Profiles Drug Subst., 1982, vol. 11, p. 225-255).

Недостатками известного способа являются:
- использование в качестве катализатора на стадии получения 2-хлортритилхлорида треххлористого алюминия, который катализирует не только реакцию алкилирования, но и внутри- и межмолекулярную миграцию заместителей (в данном случае хлора) в бензольном кольце, что приводит к образованию побочных продуктов, от которых трудно освободиться;
- сложность отделения 2-хлортритилхлорида от катализатора;
- использование на стадии получения клотримазола токсичного триэтиламина, который требует дополнительной утилизации.

Задачей изобретения является разработка нового способа получения клотримазола с целью его упрощения и расширения ассортимента способов его получения.

Техническая задача решается способом получения клотримазола путем взаимодействия 2-хлорбензальдегида с бензолом в среде концентрированной серной кислоты до полного израсходования 2-хлорбензальдегида с последующим хлорированием в кипящем растворителе образующегося дифенил-(2-хлорфенил)метана в присутствии катализатора (2,2'-азо-бис-изобутиронитрила или перекиси бензоила), выделением 2-хлортритилхлорида и обработкой его при кипении растворителя имидазолом (см. схему в конце описания).

Решение технической задачи позволяет упростить способ получения клотримазола и расширить ассортимент способов его получения.

Дифенил-(2-хлорфенил)метан (II) получают взаимодействием 2-хлорбензальдегида с бензолом в среде концентрированной серной кислоты при кипении бензола. Процесс ведут до полного израсходования 2-хлорбензальдегида. Выход продукта составляет 85%. Дифенил-(2-хлорфенил)метан (II) представляет собой белые кристаллы с температурой плавления 76-77^oC.

Способ получения дифенил-(2-хлорфенил)метана прост по исполнению, в нем используют выпускаемые промышленностью исходные органические реагенты, которые получают в одну стадию из доступного сырья.

При хлорировании (II) используются катализаторы -2,2'-азо-бис-изобутиронитрил или перекись бензоила, которые легко удаляются с помощью перекристаллизации из гексана. На конечной стадии получения клотримазола (стадия В) в качестве реагента, связывающего выделяющийся в ходе реакции хлористый водород, используют имидазол, который после соответствующей регенерации можно вновь использовать в процессе.

Данное изобретение иллюстрируют следующие примеры конкретного выполнения.

Пример 1. Стадия А: Смесь 41,7 г (0,3 моль) 2-хлорбензальдегида (I), 210 г (2,5 моль) бензола и 210 г (2 моль) концентрированной серной кислоты кипятят до полного израсходования 2-хлорбензальдегида (контроль осуществляют по спектру ЯМР ¹H). Затем бензольный слой промывают водой, нейтрализуют. Избыток бензола отгоняют и выделяют 70,3 г (85%) дифенил-(2-хлорфенил)метана (II) в виде белых кристаллов с температурой плавления 77^oC (лит. 76-77^oC, см. Bradsher C.K., Smith A.S. J. Am. Chem. Soc., 1943, vol. 65, p.451-452). Спектр ЯМР ¹H (в CCl₄) ( δ м.д.): 5,9с (1H, C-H), 7,4- 6,8 (14H, м, аром.).

Данные элементного анализа (%):
Рассчитано: C 81,70; H 5,47; Cl 12,63.

Получено: C 81,75; H 5,45; Cl 12,65.

Стадия Б: 50 г (0,18 моль) (II) растворяют в 250 мл четыреххлористого углерода, добавляют 0,15 г (0,5 мол.%) катализатора (2,2'-азо-бис-изобутиронитрила). Доводят до кипения и пропускают энергичный ток хлора. Хлорирование продолжают до исчезновения соединения (II) (контроль по спектру ЯМР ¹H). При охлаждении выпадает 53,9 г (96%) 2-хлортритилхлорида (III). После перекристаллизации из гексана получают (III) в виде белых кристаллов с температурой плавления 134^oC (лит. 133-134^oC, см. C.S. Marvel, F.C.Dietz. Ch.M. Himel J.Org.Chem., 1942, vol. 7, P.392).

Стадия В: (а). 50 г (0,16 моль) 2-хлортритилхлорида (III), 21,8 г (0,32 моль) имидазола в 100 мл сухого толуола кипятят в течение 1,5 часа. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают 0,5 М раствором щелочи до pH ~ 8, отделяют водный слой (используют в дальнейшем для выделения имидазола). Толуольный слой промывают водой, концентрируют и остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 49,5 г (90%) клотримазола (IV) в виде белых с желтоватым оттенком кристаллов с температурой плавления 144^oС (лит. 143-144^oC, см. J. G. Hoogerheide. B. E. Wyka Anal. Protiles Drug Subst, 1982, vol. 11, p. 225-255).

Данные элементного анализа (%): C₂₂H₁₇ClN₂, М.в. 344,5.

Рассчитано: C 76,63; H 4,93; N 8,13.

Получено: C 76,61; H 4,93; N 8,12.

(б). Водный слой упаривают досуха, к остатку добавляют толуол, отфильтровывают осадок. Фильтрат концентрируют, выделяющийся кристаллический имидазол отфильтровывают, сушат и вновь используют в синтезе. Т.пл. 90^oC. (лит. т.пл. 90^oC)
Пример 2. Аналогично примеру 1, но на стадии Б вместо 2,2'-азо-бис-изобутиронитрила добавляют 0,5 мол.% перекиси бензоила. Выход: 85 %.

Примеры 3 и 4. В условиях примера 1 и 2 варьировалось количество катализатора в соотношении 0.3-1 мол.%. Выход при этом целевого продукта менялся в пределах 79-85%.

Пример 5. Аналогично примеру 1, но на стадии В вместо толуола берут ацетонитрил. Выход 75%.

1-(2-Хлорфенил)дифенил-1H-имидазол получают взаимодействием 2-хлортритилхлорида с имидазолом в присутствии связывающего кислоту реагента, причем 2-хлортритилхлорид получают взаимодействием 2-хлорбензальдегида с бензолом в присутствии серной кислоты, полученный дифенил-(2-хлорфенил)метан хлорируют при нагревании в присутствии 2,2'-азо-бис-изобутиронитрила или перекиси бензоила в качестве катализатора, в качестве связывающего кислоту реагента используют имидазол и взаимодействие 2-хлортритилхлорида с имидазолом осуществляют при нагревании. Технический результат - упрощение процесса. 1 з.п.ф-лы.

1. Способ получения 1-(2-хлорфенил)дифенил-1Н-имидазола взаимодействием 2-хлортритилхлорида с имидазолом в присутствии связывающего кислоту реагента, отличающийся тем, что 2-хлортритилхлорид получают взаимодействием 2-хлорбензальдегида с бензолом в присутствии серной кислоты, полученный дифенил-(2-хлорфенил)-метан хлорируют при нагревании в присутствии 2,2'-азо-бис-изобутиронитрила или перекиси бензоила в качестве катализатора, в качестве связывающего кислоту реагента используют имидазол и взаимодействие 2-хлортритилхлорида с имидазолом осуществляют при нагревании. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадии хлорирования и взаимодействия 2-хлортритилхлорида с имидазолом проводят при кипении растворителя.