СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛЛОБЕТУЛИНА Российский патент 2001 года по МПК C07J53/00 C07J63/00 

Изобретение относится к области органического синтеза и химической переработки биомассы древесины березы и касается синтеза аллобетулина из бетулинола, выделяемого из экстрактивных веществ наружного слоя коры березы (бересты) или из побочных продуктов сульфатцеллюлозного производства (сульфатного мыла, таллового пека).

Аллобетулин (19 β, 28-эпоксиолеанан-3-ол) (1)-пентациклический тритерпеноид C₃₀H₅₀O₂ олеананового ряда
,
как и многие другие представители тритерпеноидов, сам по себе или в виде производных может представлять интерес для химико-фармацевтической промышленности как биологически активное соединение.

Впервые изомеризацию бетулина в аллобетулин осуществили Шульце и Пиро в 1922 г. (Chem. Ber. , 1922, B.55, S. 2322) обработкой бетулинола кипящей 88%-ной муравьиной кислотой с последующим омылением образующегося формиата аллобетулина гидроокисью калия, по такой же двухстадийной схеме, через ацильное производное идет образование аллобетулина при обработке бетулинола уксусной кислотой, содержащей каталитическое количество серной кислоты /1/.

Возможен и одностадийный синтез бетулинол - аллобетулин под воздействием бромисто-водородной кислоты в хлороформе (Disehendorfen O., Monatshefte Chemie, 1923, B. 44, S. 23) или концентрированной соляной кислоты в этаноле /2/.

Способ, предложенный Щульце и Пиро, сложный, двухстадийный, при нем безвозвратно теряются муравьиная кислота на образование формиата аллобетулина и гидроокись калия - на омыление формиата.

Существенные недостатки имеют и прямые способы изомеризации (Dischendorfera'a и /2/), принятые нами как наиболее близкие к предлагаемому за прототип:
- бромисто-водородная и хлористо-водородная кислоты - очень сильные кислоты, требующие оборудования из дорогостоящих материалов (фторопласт, никель-молибденовый сплав, тантал);
- регенерация этих кислот из реакционной смеси чрезвычайно трудна;
- и, наконец, при изомеризации бетулинола в присутствии хлористо-водородной кислоты, наряду с аллобетулином, с выходом примерно 20%, образуется побочный продукт изомеризации - 20,28-эпокси-19 β H-лупан- 3 β-ол /2/.

Целью изобретения является увеличение выхода целевого продукта, упрощение технологии и снижение затрат за счет отказа от применения бромисто- и хлористо-водородных кислот и заменены их на слабо агрессивный, легко регенерируемый и технологичный катализатор изомеризации - ортофосфорную кислоту.

По предлагаемому способу процесс изомеризации бетулинола ведут в присутствии ортофосфорной кислоты при нагревании
- или в растворе кислородсодержащих органических растворителей, с которыми ортофосфорная кислота образует однородный раствор (гомогенный катализ),
- или в растворе углеводородов, с нанесенной на инертный носитель фосфорной кислотой (гетерогенный катализ).

В качестве кислородсодержащего растворителя при гомогенном катализе используют диоксан, безводные или насыщенные водой бутанол, изобутанол. Выбор растворителя зависит от его стоимости, доступности.

В качестве углеводородов при гетерогенном катализе используют ароматические и алифатические углеводороды - ксилолы, октан или технические смеси углеводородов с температурой кипения выше 110^oC.

В качестве твердого инертного носителя для фосфорной кислоты используют активированный уголь, силикагель.

Для получения более чистого аллобетулина, продукт изомеризации подвергают перекристаллизации из этанола, изопропанола, бутанола, этилацетата.

Массовая доля основного вещества в бетулиноле, использованном в экспериментах, колебалась в пределах 95-97%.

Пример 1 (прототип /2/). 0,33 г бетулинола в растворе 85 мл этанола в смеси с 15 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 5 час. В продукте реакции, полученном испарением этанола из реакционной смеси под вакуумом, бетулинол отсутствует, массовая доля аллобетулина составляет 70,5%, доля примесей и побочных продуктов - 29,5%.

В примерах 2-9 (табл. 1) приведены результаты изомеризации бетулинола по предлагаемому способу. Процесс изомеризации ведут в реакторе, снабженном обратным холодильником. В реактор загружают бетулинол, растворитель и ортофосфорную кислоту. Температура и продолжительность процесса зависят от выбранного растворителя. Продукт изомеризации выделяют несколькими способами:
- при гомогенном катализе фильтрацией кристаллов выпавших из реакционной смеси (способ "a"), или фильтрацией, после отгонки растворителя из разбавленной водой реакционной смеси (способ "b");
- при гетерогенном катализе путем отгонки растворителя из освобожденной от твердого носителя реакционной смеси (способ "c").

Результаты примеров 2-9 по изомеризации бетулинола показывали, что в присутствии ортофосфорной кислоты
- достигается высокая степень превращения бетулинола, остаточное содержание его в реакционной смеси не превышает 2,7%, а в отдельных опытах бетулинол превращается полностью;
- обеспечивается хорошая селективность процесса: массовая доля примесей, за вычетом их содержания в исходном бетулиноле, не превышает 15%, что значительно ниже, чем в прототипе, а массовая доля целевого продукта в ряде примеров достигает 94%.

Применение ортофосфорной кислоты взамен галоидоводородных кислот позволит увеличить выход целевого продукта, упростить регенерацию растворителя и катализатора и, наконец, использовать оборудование из обычных легированных сталей.

Способ проверен в лабораторных условиях, опытной проверки, благодаря простоте технологических операций, не требуется.

Источники информации
1. Barton D.H.R., Holness N.I. Triterpenoids. Part V. Some Relative Configuration in Rings C.D. and E. The Amirin and the Lupeol Group of Triterpenoids. / J. Chem. Soc., 1952, p. 78-92.

2. Errington S.G., Chisalberti E.L., Jefferies P.R. The Chemistry of the Euphorbiaceae. XXIV. Lup-20(29)-ene-3β,16β,28-triol from Beyeria brevifolia var. brevifolia./ Austr. J. Chem., 1976, 29, N 8, 1809-1814.

Изобретение относится к синтезу аллобетулина (19β, 28-эпокси-олеанан-3β-ола) изомеризацией бетулинола(луп-20(29)-ен-3β, 28-диола) в присутствии катализаторов. В качестве катализатора используют ортофосфорную кислоту, а процесс ведут при нагревании или в растворе кислородсодержащих растворителей, с которыми кислота образует однородный раствор (гомогенный катализ), или в растворе углеводородов, с нанесенной на инертный носитель кислотой (гетерогенный катализ). Массовая доля аллобетулина в продукте изомеризации составляет 81-95%. Для получения более чистого аллобетулина продукт изомеризации перекристаллизовывают из этанола, изопропанола, бутанола, этилацетата. Предлагаемый способ позволяет увеличить выход целевого продукта, упростить регенерацию растворителей и катализатора и использовать оборудование из обычных легированных сталей. 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ получения аллобетулина (19β, 28-эпокси-олеанан-3β-ола) изомеризацией бетулинола (луп-20(29)-ен-3β, 28-диола) в органическом растворителе в присутствии катализатора, отличающийся тем, что в качестве катализатора используется ортофосфорная кислота. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в гомогенном катализе в качестве растворителя используют диоксан, либо безводные или насыщенные водой н.бутанол и изобутанол. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в гетерогенном катализе в качестве растворителя используют углеводороды (октан, ксилолы).