СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАЦЕТАТА БЕТУЛИНОЛА Российский патент 2000 года по МПК C07J53/00 

Изобретение относится к целлюлозно-бумажной и лесохимической промышленности и касается получения диацетата батулинола из бетулинола - продукта, получаемого или из побочных продуктов сульфатцеллюлозного производства (сульфатного мыла, таллового пека), или из бересты (наружного слоя коры березы).

Бетулинол (C₃₀H₅₀O₂) является представителем тритерпеноидов ряда лупана, в молекуле которого две гидроксильные группы, отличающиеся по реакционной способности ввиду пространственных затруднений доступа к вторичной спиртовой группе. Диацетат бетулинола - 3β, 28-диацетокси-луп-20(29)-ен(1) - сложный эфир уксусной кислоты и бетулинола обладает биологической активностью, в частности противоопухолевой, и представляет благодаря доступности сырья для получения бетулинола большой потенциальной интерес для химико-фармацевтической промышленности

Из органической химии известно, что ацетильные производные спиртов получают
- или прямой этерификацией спиртов уксусной кислотой в присутствии катализаторов;
- или переэтирефикацией путем обработки спиртов ацетатами тоже в присутствии катализаторов;
- или, наконец, ацетилированием спиртов хлорангидридом или ангидридом уксусной кислоты.

При этерификации уксусной кислоты следует ожидать, что в соответствии с различной реакционной способностью спиртовых групп процесс будет протекать в две стадии: образование моноацетата и последующая его этерификация по вторичной спиртовой группе с получением диацетата бетулинола. Вторая стадия процесса сравнительно медленная ввиду меньшей доступности спиртовой группы. Недостатком данного способа получения диацетата бетулинола является невысокая селективность процесса. Нами установлено, что селективность процесса этерификации бетулинола уксусной кислоты до диацетата составляет около 66% (табл. 1, пример 1).

Хотя при этерификации бетулинола одной уксусной кислотой бетулинол реагирует практически полностью, но наряду с диацетатом образуется очень большое количество (20,1%) неидентифицированного побочного продукта превращения бетулинола. Бетулинол в этих условиях расходуется не по своему прямому назначению, этерификация одной уксусной кислотой неэффективна.

При использовании метода переэтерификации (табл. 1, пример 2) остается значительное количество бетулинола, диацетата образуется мало, процесс останавливается в основном на стадии образования моноацетата. Такой процесс получения диацетата явно неприемлем.

Ацетилирование уксусным ангидридом применяется в аналитических целях для определения гидроксигрупп или в препаративных синтезах, когда спирт термо- или химически лабилен. Литературные данные показывают, что диацетат бетулинола получается именно этим способом - ацетилированием либо в бензоле [Левандовский В. А., Еськин А.П., Полежаева Н.И. Выделение бетулина и суберина из коры березы, активированной в условиях "взрывного автогидролиза". - Химия растительного сырья. Барнаул, Изд. Алтайского госуниверситета, 1998, N 1, с. 5-9], либо в пиридине [Lawrie W., McLean), Taylor G.R. Triterpenoids in the Bark of Mountain Ash (Sorbus ancuparia L.] Chem. Soc. 1960, p. 4303-4308] , которые взяты нами за прототип, поскольку только этими известными способами получается диацетат бетулинола. При ацетилировании берут, как правило, большой избыток уксусного ангидрида (иногда четырехкратный). Реакционную смесь нагревают от 60^oC до температуры кипения уксусного ангидрида и выдерживают при этой температуре до четырех часов. Продукты ацетилирования выделяют или путем охлаждения реакционной смеси, отделения выпавшего в осадок ацетата-сырца и последующей его перекристаллизации или путем обработки 10-кратным объемом воды, отделения ацетата-сырца и его перекристаллизации. К основным недостаткам способа ацетилирования можно отнести следующее:
- использование дорогостоящих и токсичных химикатов (уксусный ангидрид, пиридин, бензол);
- образование двух молей побочного продукта - уксусной кислоты на один моль продукта - диацетата в соответствии со стехиометрией химической реакции.

Целью изобретения является упрощение технологии, снижение затрат, уменьшение вредности производства за счет отказа от применения уксусного ангидрида, пиридина, бензола и замены их на более технологичные и менее токсичные уксусную кислоту и ацетаты спиртов.

По предлагаемому способу процесс ацетилирования ведут в присутствии катализатора при нагревании смесью уксусной кислоты и ацетатов спиртов C₁-C₄ с одновременным избирательным удалением воды из реакционной смеси известными способами.

В качестве катализатора используют один из кислотных катализаторов, например паратолуолсульфокислоту (п-ТСК), катализирующих процесс ацетилирования.

В качестве ацетатов спиртов используют метилацетат, этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, бутилацетат, изобутилацетат и вторичный бутилацетат. Выбор конкретного ацетата спирта зависит от ряда факторов, таких как стоимость, доступность, эффективность (с точки зрения обеспечения вывода воды из реакционной зоны) и др.

Избирательный вывод воды из зоны реакции осуществляют или с использованием адсорбента - силикагеля, или с помощью гетероазеотропной ректификации, выводя воду в виде водного слоя гетерогенного дистиллята.

Использование в качестве ацетилирующего агента смеси уксусной кислоты и ацетата спирта позволяет полно провести реакцию этерификации бетулинола: доля непрореагировавшего бетулинола составляет всего доли процента, а целевого продукта - 90,0-93,0%.

Положительное влияние на этерификацию бетулинола уксусной кислотой присутствия ацетатов спиртов достаточно хорошо иллюстрируют данные сравнительного эксперимента, результаты которого приведены в табл. 1. В опытах, в которых этерификацию проводят либо только уксусной кислотой, либо алкилацетатом (бутилацетат), селективность процесса невысока и составляет по целевому продукту - диацетату соответственно 65,8 и 25,5%. В то же время использование уксусной кислоты совместно с бутилацетатом приводит к существенному увеличению селективности до 90,8% (cм. табл. 1, пример 3). Одной из возможных причин такого положительного влияния бутилацетата является уменьшениe концентрации бутанола (за счет этерификации бутанола уксусной кислотой), который "тормозит" процесс переэтерификации бетулинола бутилацетатом.

Таким образом,
- ацетаты участвуют в реакции синтеза диацетата бетулинола, оказывая дополнительное положительное влияние на процесс ацетилирования;
- ацетаты предотвращают нежелательные побочные превращения бетулинола в побочные продукты под действием п-ТСК, которые имеют место в других растворителях (гептан, толуол, диоксан);
- в ацетатах хорошо растворяются каталитические количества п-ТСК, что обеспечивает проведение реакции в гомогенной фазе;
- ацетаты являются эффективными разделяющими агентами для азеотропного вывода реакционной воды из зоны реакции.

Процесс ацетилирования проводят в реакторе, снабженном дефлегматором для избирательного удаления воды из реакционной смеси. В реактор загружают бетулинол, уксусную кислоту и алкилацетат (изопропилацетат, этилацетат, бутилацетат и др. ). Нижние границы соотношений бетулинол : уксусная кислота и бетулинол : алкилацетат обусловлены выполнением условия полного растворения твердого бетулинола в реакционной смеси. Верхние границы в большей степени определяются технологическими соображениями. Очень большой избыток уксусной кислоты или бутилацетата (или вместе взятые) приведeт к уменьшению удельной производительности установки ацетилирования и большим рециклам реагентов. Соотношение уксусной кислоты и ацетата спирта теоретически может колебаться в достаточно широком диапазоне.

В качестве катализатора в исходную смесь добавляют п-ТСК. Смесь нагревают до температуры кипения. Образующиеся пары после конденсации в дефлегматоре поступают в устройство, предназначенное для избирательного удаления воды. Обезвоженный дистиллят возвращается назад в реактор. Процесс проводят в условиях кипения реакционной смеси в течение 4-6 ч. После окончания процесса ацетилирования реакционную смесь упаривают, затем охлаждают до 5-10^oC для кристаллизации диацетата бетулинола. Полученный полупродукт имеет следующий состав, мас.%:
Бетулинол - 0,1-0,5
Моноацетат бетулинола - 0,8-2,5
Диацетат бетулинола - 90,0-93,0
Неидентифицируемые компоненты - 4,0-7,0
Для получения более чистого продукта - диацетата бетулинола - выделенный из реакционной смеси полупродукт может быть подвергнут дополнительной очистке - перекристаллизации из изопропилового спирта. После обработки такого полупродукта изопропиловым спиртом в массовом соотношении 1: 10 (диацетат: спирт) с последующей кристаллизацией при 5-10^oC диацетата бетулинола массовая доля основного вещества составляет 98%.

В примере 1 (табл. 2) процесс ацетилирования бетулинола уксусной кислотой и бутилацетатом проводят в периодическом режиме на периодически действующей установке, состоящей из куба-этерификатора, снабженного обогревателем, ректификационной колонны эффективностью около 15 теоретических тарелок, дефлегматора с флорентиной (декантатор) для отбора в виде водного слоя гетерогенного дистиллята. В куб загружают 10 г бетулинола, 88,1 г бутилацетата, 26,0 г уксусной кислоты и 0,5 г ПТСК. Реакционную смесь в кубе доводят до кипения. После разогрева установки и появления паров в дефлегматоре в течение 4 ч проводят ацетилирование бетулинола с одновременным отбором воды в виде водного слоя из флорентины по мере его накопления. После завершения реакции смесь упаривают, охлаждают до -10^oC для кристаллизации диацетата бетулинола. Данные по составу полученного полупродукта приведены в табл. 2. После перекристаллизации полупродукта, полученного в условиях примера 1 (табл. 2), из изопропилового спирта (массовое соотношение диацетат:спирт - 1:10) при 20-25^oC получают 98%-ный диацетат бетулинола.

В примерах 2-7 (табл. 2) процесс ацетилирования бетулинола уксусной кислотой и ацетатами спиртов проводят в периодическом режиме. Установка состоит из реактора с обогревом, холодильника-дефлегматора и силикагелевого осушителя, из которого обезвоженный дистиллят поступает обратно в реактор. В реактор загружают бетулинол, ацетат спирта, уксусную кислоту и 150 мг ПТСК. Исходную смесь нагревают до температуры кипения и проводят процесс в условиях кипения в течение 4 ч. Затем реакционную смесь упаривают, охлаждают до 5-10^oC для кристаллизации диацетата бетулинола. Данные по составу полученного полупродукта приведены в табл. 2.

Таким образом, способ, позволяющий заменить уксусный ангидрид и пиридин на более технологичные и менее токсичные уксусную кислоту и ацетаты спиртов, упростит технологию получения диацетата, позволит уменьшить отходы и обеспечить менее вредные условия производства.

Способ отработан в лабораторных условиях, реализация его не вызовет затруднений благодаря простоте технологических операций.

Создание производства диацетата бетулинола планируется на АООТ "Сыктывкарский ЛПК" и "Лесосибирский КЭЗ".

Изобретение относится к органическому синтезу. Способ синтеза диацетата бетулинола ацетилированием бетулинола в присутствии катализатора при нагревании заключается в том, что ацетилирование ведут смесью уксусной кислоты и ацетатов спиртов С₁-C₄ с одновременным удалением воды из реакционной смеси известными способами. Изобретение позволяет отказаться от использования дорогостоящих и токсичных реагентов (уксусный ангидрид, пиридин, бензол), упрощает технологию, снижает затраты и уменьшает вредность производства. 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Способ получения диацетата бетулинола ацетилированием бетулинола в присутствии катализатора при нагревании, отличающийся тем, что процесс ацетилирования ведут смесью уксусной кислоты и ацетатов спиртов C₁ - C₄ с одновременным избирательным удалением воды из реакционной смеси известными способами. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют паратолуолсульфокислоту. 3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что в качестве ацетатов спиртов используют метилацетат, этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, бутилацетат, изобутилацетат и вторичный бутилацетат. 4. Способ по пп.1 - 3, отличающийся тем, что избирательный вывод воды из зоны реакции осуществляют или с использованием адсорбента - силикагеля, или с помощью гетероазеотропной ректификации, выводя воду в виде водного слоя гетерогенного дистиллята.