СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛЛОБЕТУЛИНА Российский патент 2010 года по МПК C07J53/00 C07J63/00 

Описание патента на изобретение RU2402561C1

Изобретение относится к способу получения аллобетулина (3β-гидрокси-19β,28-эпокси-18α-олеана) формулы (1):

Аллобетулин и ряд его полусинтетических производных проявляют разнообразную биологическую активность (противоязвенную, противовирусную, противоопухолевую, антифидантную и др.) [Lugemwa F. N., Huang F.-Y., Bentley M. D., Mendel M. J., Alford A. R. A Heliothis zea antifeedant from the abundant birchbark triterpene betulin. // J. Agric. Food Chem, 1990, V.38, p.493-496; Huang F.-Y., Chung B.Y., Bentley M.D., Alford A.R. Colorado potato beetle antifeedants by simple modification of the birchbark triterpene betulin. // J. Agric. Food Chem., 1995, V.43, p.2513-2516; Jagadeesh S.G., Krupadanam G.L.D., Srimannarayana G.S. Murthy Samba, Kaur Amariit, Raja S.S. Tobacco caterpillar antifeedent from the gotti stem wood triterpene betulinic acid. // J. Agric. Food Chem., 1998, V.46, р.2797-2799; Флехтер О.Б., Нигматуллина Л.Р., Балтина Л.А., Карачурина Л.Т., Галин Ф.З., Зарудий Ф.С., Толстяков Г.А., Бореко Е.И., Павлова Н.И., Николаева С.Н., Савинова О.В. Получение бетулиновой кислоты из экстракта бетулина. Противовирусная и противоязвенная активность некоторых родственных терпеноидов. // Хим.-фарм. журнал, 2002, Т.36, №9, с.26-28; Флехтер О.Б., Медведева Н.И., Карачурина Л.Т., Балтина Л.А., Галин Ф.З., Зарудий Ф.С., Толстиков Г.А. Синтез и фармакологическая активность эфиров бетулина, бетулиновой кислоты и аллобетулина. // Хим.-фарм. журнал, 2005, Т.39, №8, с.9-12; Соколянская М.П., Медведева Н.И., Флехтер О.Б., Беньковская Г.В., Николенко А.Г., Галин Ф.З. Антифидантная активность аллобетулина и его производных в отношении личинок колорадского жука (Leptinotarsa decemlineata). // Агрохимия, 2005, №12, с.48-50; US patent 2002/0128210].

В природных источниках содержание аллобетулина крайне незначительно [Кислицын А.Н. Экстрактивные вещества бересты: выделение, состав, свойства, применение. // Химия древесины, 1994, №3, с.3-28], поэтому наиболее оптимальным является его получение из других доступных тритерпеноидов, например бетулина - тритерпеноида, поразительно широко распространенного в природе и легко получаемого практически в любом количестве [Cinta Pinzaru S., Leopold N., Kiefer W. Vibrational spectroscopy of betulinic acid HIV inhibitor and of its birch bark natural source. // Talanta, 2002, Vol.57, p.625-631; Hayek Е.W.Н., Jordis U., Moche W., Sauter F.A bicentennial of betulin. // Phytochemistry, 1989, Vol.28, No.9, p.2229-2242].

Результаты изобретения могут быть использованы в химии, медицинской химии, фармации.

Известные способы получения аллобетулина относятся к одной группе - изомеризации бетулина в присутствии каталитического количества кислотной компоненты.

В свою очередь, известные способы получения аллобетулина делятся на одно- и двухстадийные.

Одностадийные способы включают получение аллобетулина из бересты березы или из бетулина путем его изомеризации под действием кислотных агентов.

Известны одностадийные способы получения аллобетулина из бересты березы путем совмещения процессов экстракции бетулина из бересты гексаном или хлористым метиленом и стадии изомеризации бетулина в аллобетулин под действием ортофосфорной кислоты в одной колбе [RU 2334759 С1, 27.09.2008] или под действием нанесенного на силикагель FeCl3 [US 6280778, 02.11.1999].

Недостатками этих способов получения аллобетулина являются:

- береста березы не может быть стандартизирована, поскольку в зависимости от вида березы, условий произрастания, времени года и других факторов содержание бетулина в бересте может колебаться от 10 до 35% [Толстиков Г.А., Флехтер О.Б., Шульц Э.Э., Балтина Л.А., Толстиков А.Г. Бетулин и его производные. Химия и биологическая активность. // Химия в интересах устойчивого развития, 2005, №13, с.1-30; Krasutsky P. Birch Bark Research and Development. // Nat. Prod. Rep., 2006, Vol.6, No 23, p.919-942]; кроме того, в экстракте помимо бетулина содержатся другие тритерпеноиды (бетулиновая кислота, лупеол, кофеат бетулина и др.), и добиться селективной экстракции бетулина из бересты этими методами невозможно;

- низкий выход конечного продукта - не более 22%;

- использование подложки в виде силикагеля удорожает проведение укрупненного синтеза или полупромышленного производства;

- использование аппарата Сокслета усложняет проведение реакции при масштабировании.

Учитывая тот факт, что в настоящее время бетулин является полупромышленным продуктом [санитарно-эпидемиологическое заключение №77.99.03.003.Т. 000906.04.08. от 28.04.2008 http://www.birchworld.ru], проведена его стандартизация [Абышев А.З., Журкович И.К., Агаев Э.М., Абдулла-заде А.А., Гусейнов А.Б. Методы стандартизации качества субстанций и его лекарственных форм. // Хим.-фарм. журнал, 2006, Т.40, №1, с.49-53], то получение аллобетулина не из бетулина, а из бересты березы не представляется рациональным.

Одностадийные способы получения аллобетулина непосредственно из бетулина включают изомеризацию последнего под действием бромистоводородной кислоты в хлороформе [Disehendorfen О. // Monatshefte für Chemie, 1923, В.44, S.23] или концентрированной соляной кислоты в этаноле [Errington S.G., Ghisalberti E.L., Jefferies P.R. The Chemistry of the Euphorbiaceae. XXIV. Lup-20(29)-ene-3β,16β,28-triol from Beyeria brevifolia var. brevifolia. // Austr. J. Chem., 1976, Vol.29, No.8, p.1809-1814]. Главными недостатками этих методов является невысокий выход аллобетулина, наличие побочных продуктов, частичное осмоление реакционной массы и как следствие - затрудненность выделения продукта.

Известны одностадийные способы получения аллобетулина путем воздействия на бетулин ортофосфорной кислоты, нанесенной на активированный уголь или силикагель в кислородсодержащих растворителях или ароматических и алифатических углеводородах [RU 2174126 С1, 27.09.2001]; путем воздействия диметилсульфата [Linkowska E. Triterpenoids. Part XI. [1] Isomerization of Betulin and its Derivatives. // Polish. J. Chem., 1994, V.68, p.875-876], путем воздействия Fe(NO3)3 в хлороформе [Thibeault D., Gauthier С., Legault J., Bouchard R., Dufour P., Pichette A. Synthesis and structure-activity relationship study of cytotoxic germanicane- and lupane-type 3β-O-monodesmosidic saponins starting from betulin. // Bioorg. Med. Chem., 2007, No.15, p.6144-6157]; путем воздействия р-толуолсульфокислоты в сухом хлороформе [Li T.S., Wang J.-X., Zheng X.-J. Simple synthesis of allobetulin, 28-oxoallobetulin and related biomarkers from betulin and betulinic acid catalysed by solid acids. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, p.3957-3965]; путем воздействия трифторуксусной кислоты (US patent 2002/0128210, Sep.12, 2002; Медведева Н.И., Флехтер О.Б., Куковинец О.С., Галин Ф.З., Толстиков Г.А., Баглин И., Кавэ К. Синтез 23,24-динор-А-нео-19β,28-эпокси-18α-олеан-4-ен-3-она из бетулина. // Известия АН. Серия химическая, 2007, №4, с.804-806].

Недостатками описанных методов являются:

- использование инертных носителей, таких как активированный уголь, силикагель, окись алюминия, усложняет и удорожает процесс выделения аллобетулина из реакционной массы;

- использование дорогих реагентов, таких как диметилсульфат, трифторуксусная кислота, неприемлемо для проведения укрупненных синтезов;

- использование Fe(NO3)3 без подложки снижает выход целевого продукта;

- при использовании p-толуолсульфокислоты необходима длительная и тщательная подготовка реагентов (двойная осушка хлороформа, p-толуолсульфокислоты);

- возможно прохождение побочных процессов (образование 3-ацилпроизводных аллобетулина, продуктов дегидратации в цикле А) в случае нарушения температурного режима реакции.

Двухстадийные способы получения аллобетулина включают взаимодействие бетулина (2) с кислотой с образованием 3-ацил-аллобетулина (1а) с его последующим щелочным омылением до аллобетулина (I):

Среди двухстадийных методов существуют способы получения аллобетулина из бетулина под действием муравьиной кислоты [Lugemwa F.N., Huang F.-Y., Bentley M.D, Mendel M.J., Alford A.R. A Heliothis zea antifeedant from the abundant birchbark triterpene betulin. // J. Agric. Food Chem., 1990, V.38, p.493-496] или уксусной кислоты в присутствии каталитического количества серной кислоты [Barton D.H.R., Holness N.J. Triterpenoids. Part V. Some relative configurations in rings C, D, and E of the β-amyrin and the lupeol group of triterpenoids. // J. Chem. Soc., 1952, p.78-92] с последующим щелочным омылением 3-ацильного производного аллобетулина (1а) до аллобетулина (1).

Недостатками этих методов, кроме двухстадийности, являются продолжительное время реакций, а также выход аллобетулина, не превышающий 65%.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ получения аллобетулина путем изомеризации бетулина с использованием в качестве кислотной компоненты нанесенного на окись алюминия FеСl3·6Н2O в хлористом метилене [Lavoie S., Pichette A., Gameau F.-X., Girard M., Gaudet D. Synthesis of betulin derivatives with solid supported reagent. // Synth. Commun., 2001, Vol.31, No. 10, p.1565-1571].

Согласно данному методу к кипящему раствору 0.11 ммоль (50 мг) бетулина в 10 мл свежеперегнанного дихлорметана добавляют 0.22 ммоль FeCl3·6Н2О/Al2O3, перемешивают 1 ч (ТСХ-контроль), реакционную массу фильтруют через слой силикагеля, к фильтрату прибавляют раствор 2% метанола в дихлорметане, растворитель упаривают в вакууме, получают 45.5 мг (91%) аллобетулина.

Этот способ имеет следующие недостатки:

- нанесение катализатора на инертный носитель (например, окись алюминия) усложняет и удорожает процедуру синтеза;

- необходимость предварительной подготовки растворителя (дихлорметана) перед реакцией;

- данный метод не предусматривает проведения укрупненных синтезов.

Задача, на решение которой направлено заявляемое изобретение, заключается в разработке способа получения аллобетулина более простым способом.

В заявленном способе в качестве кислотной компоненты используется FeCl3·6Н2О (без подложки - силикагеля или окиси алюминия), а в качестве растворителя -хлороформ (без предварительной очистки и перегонки). Реакция протекает при комнатной температуре и перемешивании за 30 мин.

Сущность изобретения состоит в следующем. Бетулин, полученный путем экстракции бересты водным изопропанолом в соответствии с [Флехтер О.Б., Карачурина Л.Т., Нигматуллина Л.Р., Сапожникова Т.А., Балтина Л.А., Зарудий Ф.С., Галин Ф.З., Спирихин Л.В., Толстиков Г.А., Плясунова О.А., Покровский А.Г. Синтез и фармакологическая активность диникотината бетулина. // Биоорган, химия, 2002, Т.28, №6, с.543-550], суспендируют в хлороформе при комнатной температуре, добавляют каталитическое количество (20%) FeCl3·6Н2О, реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин (ТСХ-контроль), затем хлороформ упаривают в вакууме водоструйного насоса, продукт промывают водой для удаления FeCl3·6Н2О. Остаток высушивают на воздухе, перекристаллизовывают из смеси хлороформгексан и получают аллобетулин с выходом 92% и чистотой 95%.

Таким образом, предложен способ получения аллобетулина, имеющий следующие преимущества перед известным методом: использование в качестве кислотной компоненты FeCl3·6Н2О без нанесения на подложку, использование в качестве растворителя хлороформа без предварительной очистки, сокращение времени реакции в два раза. Это упрощает экспериментальную наработку аллобетулина в дециграммовых и более количествах, экономит время и расход реагентов.

Пример.

К суспензии 5.3 г (12 ммоль) бетулина, полученного, как приведено выше, в 300 мл хлороформа добавляют 1 г FeCl3·6Н2О (3.9 ммоль), реакционную массу перемешивают 30 мин (ТСХ-контроль), хлороформ упаривают в вакууме водоструйного насоса, продукт промывают водой для удаления соли железа, перекристаллизовывают из смеси хлороформгексан, выход аллобетулина составляет 4.9 г (92%), чистота 95% (согласно ТСХ, ЯМР). Т.пл. 264-266°С (CHCl3-МеОН); [α]D20+58.0° (с 1.00, CHCl3). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.75, 0.78, 0.86, 0.90, 0.98, 1.03 (6 с, 21Н, 7СН3), 1.20-1.90 (м, 24Н, СН2, СН), 3.30-3.40 (м, 1Н, Н3), 3.43 и 3.75 (оба д, по 1Н, Н28, J 7.8 Гц), 3.55 (с, 1Н, Н19). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 14.5, 15.9, 16.1, 17.5, 18.4, 21.2, 22.1, 23.5, 24.9, 26.9, 27.1, 27.5, 29.7, 30.3, 31.4, 34.5, 35.3, 36.6, 37.2, 38.4, 38.7, 40.6, 43.5, 44.9, 50.5, 53.3, 55.8, 76.1 (С28), 79.1 (С3), 87.8 (С19).

Похожие патенты RU2402561C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ РАСКРЫТИЯ ТЕТРАГИДРОФУРАНОВОГО КОЛЬЦА АЛЛОБЕТУЛИНА 2009
  • Казакова Оксана Борисовна
  • Толстиков Генрих Александрович
  • Медведева Наталья Ивановна
RU2402560C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОРОНОВОЙ КИСЛОТЫ 2011
  • Казакова Оксана Борисовна
  • Медведева Наталья Ивановна
  • Хуснутдинова Эльмира Фанилевна
  • Байкова Ирина Петровна
  • Толстиков Генрих Александрович
RU2472803C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛЛОБЕТУЛИНА 2013
  • Зорин Владимир Викторович
  • Шахмаев Ринат Нажибуллович
  • Филиппова Елена Александровна
RU2536405C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-О-ФТАЛАТА АЛЛОБЕТУЛИНА 2011
  • Левданский Владимир Александрович
  • Левданский Александр Владимирович
  • Кузнецов Борис Николаевич
RU2452487C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3β,28-ДИГИДРОКСИЛУПАНА 2010
  • Гиниятуллина Гульнара Владимировна
  • Казакова Оксана Борисовна
RU2441017C9
Способ получения 3-ацетата-28-малеата бетулина 2023
  • Левданский Александр Владимирович
  • Гарынцева Наталья Викторовна
  • Левданский Владимир Александрович
  • Кузнецов Борис Николаевич
RU2807379C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУКЦИНАТА АЛЛОБЕТУЛИНА 2018
  • Левданский Александр Владимирович
  • Кондрасенко Александр Александрович
  • Левданский Владимир Александрович
  • Кузнецов Борис Николаевич
RU2658838C1
ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ 3-О-ПРОПИОНАТА АЛЛОБЕТУЛЕНОЛА (19β,28-ЭПОКСИ-18α-ОЛЕАНАН-3β-ИЛ И ПРОПИОНАТ) 2013
  • Макаров Валерий Геннадьевич
  • Макарова Марина Николаевна
  • Крышень Кирилл Леонидович
  • Абышев Азад Зиядович
  • Нгуен Ван Хай
RU2554475C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИПРОПИОНАТА БЕТУЛИНОЛА 2009
  • Кузнецова Светлана Алексеевна
  • Скурыдина Евгения Сергеевна
  • Кузнецов Борис Николаевич
  • Скворцова Галина Павловна
RU2415148C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИПРОПИОНАТА БЕТУЛИНОЛА 2011
  • Кузнецова Светлана Алексеевна
  • Скворцова Галина Павловна
  • Маляр Юрий Николаевич
  • Кузнецов Борис Николаевич
RU2469043C1

Реферат патента 2010 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛЛОБЕТУЛИНА

Изобретение относится к усовершенствованному одностадийному способу получения аллобетулина в результате воздействия на бетулин каталитического количества FеСl3·6Н2О в среде хлороформа при комнатной температуре в течение 30 мин. Способ позволяет получать аллобетулин с высоким выходом (92%) и чистотой (95%).

Формула изобретения RU 2 402 561 C1

Способ получения аллобетулина путем изомеризации бетулина в органическом растворителе в присутствии каталитического количества кислотной компоненты, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используется хлороформ, в качестве кислотной компоненты - FеСl3·6Н2О, изомеризация протекает при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выделением целевого продукта.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2010 года RU2402561C1

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛЛОБЕТУЛИНА 2007
  • Кузнецова Светлана Алексеевна
  • Кузнецов Борис Николаевич
  • Редькина Евгения Сергеевна
  • Скворцова Галина Павловна
RU2334759C1
DISEHENDORFEN О
// Monatshefte for Chemie, 1923
B, v.44, p.23
THIBEAULT D
et al
// Bioorg
Med
Chem
Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек 1923
  • Григорьев П.Н.
SU2007A1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛЛОБЕТУЛИНА 2000
  • Кислицын А.Н.
  • Трофимов А.Н.
RU2174126C1
US 6280778 A, 28.08.2001.

RU 2 402 561 C1

Авторы

Казакова Оксана Борисовна

Медведева Наталья Ивановна

Казаков Дмитрий Валерьевич

Толстиков Генрих Александрович

Даты

2010-10-27Публикация

2009-05-13Подача