СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУКЦИНАТОВ D-ЭЛЕМЕНТОВ Российский патент 2001 года по МПК C07C51/41 C07C55/10 

Изобретение относится к органической химии, касается способа получения сукцинатов d-элементов - биологически активных веществ комплексного действия и может быть использовано в фармакологии, ветеринарии, медицине и пищевой промышленности в качестве лекарственных средств или биологически активных добавок.

Известны способы получения сукцинатов щелочных и щелочно-земельных элементов действием на янтарную кислоту гидроксидами или карбонатами соответствующих металлов. Известен способ получения сукцината натрия пентагидрата с выходом 94,8% действием на 1 моль янтарной кислоты 2 молями гидроксида натрия в водном растворе при 70^oC и pH 7,5 (Патент РФ N 2061675, МКИ⁶ А 61 К 31/34).

Известно образование сукцинатов калия в системе янтарная кислота - едкое кали-вода при 25^oC (И.Г.Дружинин, А.К.Молодкин и др. Ж. неорг. химии, Т.18, вып.4, 1973, c.1146 -1148).

Известно получение сукцината кальция взаимодействием гидроксида кальция или карбоната кальция с янтарной кислотой в водной среде при 80^oC в течение 3 - 6 часов при соотношении реагентов 1:2 - 5 в молях соответственно (Патент США 3527798, кл. 260-537 С 07 С 55/10).

Кроме того, известен способ получения сукцината натрия взаимодействием акрилонитрила и цианида натрия в присутствии катализатора палладия при 230^oC в автоклаве (Патент 57-20932, Япония, МКИ С 07 С 55/10, С 07 С 51/08), а сукцината калия действием оксида углерода (II) на смесь карбоната и ацетата калия при 300-450^oC (Патент 13012, Япония, кл. С 07 С 55/10).

Известно получение сукцинатов d-элементов (железа, меди, цинка, марганца, кобальта) следующим образом. 0,1М натрия метасиликата девятиводного растворяют в 200 мл воды, прибавляют 0,1М янтарной кислоты. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 0,1М соответствующей соли микроэлементов. Полученный осадок фильтруют и сушат. Получают сукцинаты микроэлементов. Сукцинат железа получают в виде порошка коричневого цвета. (Патент RU 2086149, А 23 К 1/16, Патент RU 2092074, А 23 К 1/16).

Недостатками способов являются:
1. При использовании в качестве исходного вещества метасиликата натрия целевые продукты загрязняются кремниевой кислотой.

2. Сукцинат железа получают в виде порошка коричневого цвета, т.е. с содержанием Fe³⁺, что снижает его биологическую ценность.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ получения сукцинатов d-элементов (Mn²⁺, CO²⁺, Zn²⁺, Cu²⁺) обменной реакцией сукцината натрия с растворами неорганических солей соответствующих d-элементов (Ю.В. Найденов, С. Е. Рудаков, В.Н.Зеленов, Е.П.Грунская, Л.А.Бадовская. Международная науч. конф. "Прогресс. технол. и техн. в пищевой промышленности". - Краснодар: Тез. докл., 1994, с. 198. РЖ. хим., 1995, 7 p 120).

Недостатками способа являются:
1. Способ предусматривает дополнительную стадию процесса - получение сукцината натрия.

2. В способе на сукцинат натрия действуют растворами неорганических солей d-элементов, которые в воде подвергаются гидролизу, что затрудняет обменную реакцию, снижает выход и качество целевого продукта.

3. Способ не позволяет получать сукцинат Fe²⁺, и предлагается его получение реакцией металлического железа с насыщенным раствором янтарной кислоты в атмосфере азота.

Таким образом, известный способ получения сукцинатов d-элементов не позволяют получать их в чистом виде, так как в процессе реакции образуются труднорастворимые продукты превращения исходных веществ. Кроме того, сукцинат железа (II) легко окисляется в указанных условиях реакции до сукцината Fe³⁺, что снижает биологическую активность препарата, а предложенный способ получения его является нетехнологичным.

Этот факт ограничивает использование сукцинатов d-элементов, полученных известным способом в фармакологии, медицине и ветеринарии.

Задачей изобретения является проблема совершенствования способа получения сукцинатов d-элементов (Mn²⁺, Fe²⁺, Со²⁺, Cu²⁺, Zn²⁺) высокой степени чистоты.

Поставленная задача получения сукцинатов d-элементов высокой степени чистоты решается действием сульфата соответствующего d-металла на реакционную смесь янтарной кислоты и гидроксида натрия в соотношении 1:2 в молях и температуре 75-90^oC. Кроме того, оптимальными условиями реакции являются: температура 80-85^oC, время 20-30 минут.

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом. К янтарной кислоте прибавляют воду, гидроксид натрия и нагревают до температуры 75-90^oC. К полученному реакционному раствору (pH 6,44) присыпают небольшими порциями сульфат соответствующего d-металла при интенсивном перемешивании в течение 20-30 минут. Затем реакционную смесь охлаждают до 10-15^oC, выпавший кристаллический продукт отделяют фильтрованием, промывают холодной водой (5-7^oC) от сульфатов (качественный контроль), сушат в вакуумном сушильном шкафу при температуре 35-40^oC и давлении 20 мм рт. ст. и получают целевой продукт.

Пример 1. К 11,8 г (0,1 моль) янтарной кислоты в 81 мл (4,5 моль) воды прибавляют 8 г (0,2 моль) гидроксида натрия, нагревают до температуры 75-80^oC (pH 6,44) и небольшими порциями присыпают 24,01 г (0,1 моль) сульфата марганца (II) MnSO₄•7H₂O при интенсивном перемешивании в течение 20-30 минут. Реакционную смесь охлаждают до 10-15^oC, выпавший кристаллический продукт отделяют фильтрованием, промывают холодной водой (5-7^oC) от сульфатов (качественный контроль) и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 35-40^oC и давлении 20 мм рт.ст. Получают 21,70 г (89,25%) сукцината марганца (II) тетрагидрата в виде белых кристаллов с розовым оттенком с m_разл. 340-343^oC. Данные элементного анализа. Найдено%: Mn 22,59, С 19,80, H 4,89. Брутто формула С₄H₄O₄Mn•4H₂O. Вычислено%: Mn 22,61, С 19,76, H 4,94.

Данные рентгенофлуоресцентного анализа на приборе VRA 20. Найдено%: Mn 22,62.

Пример 2. К 11,8 г (0,1 моль) янтарной кислоты в 81 мл (4,5 моль) воды прибавляют 8 г (0,2 моль) гидроксида натрия, нагревают до температуры 80-85^oC (pH 6,44) и небольшими порциями присыпают 27,8 г (0,1 моль) сульфата железа (II) FeSO₄•7H₂O в течение 20-30 минут при интенсивном перемешивании. Реакционную смесь охлаждают до 10-15^oC, выпавший кристаллический продукт отделяют фильтрованием, промывают холодной водой (5-7^oC) от сульфатов (качественный контроль) и при 35-40^oC и давлении 20 мм рт.ст. Получают 15,91 г (90,26%) сукцината железа (II) дигидрата в виде белых кристаллов с желтым оттенком с m_разл. 390-393^oC. Данные элементного анализа. Найдено %: Fe 26,80, С 21,20, H 3,98. Брутто формула C₄H₄O₄Fe•2H₂O. Вычислено%: Fe 26,85, С 21,24, H 3,95.

Данные электрофотоколориметрического анализа на КФК - 2 МП: Найдено%: Fe 26,88.

Пример 3. К 11,8 г (0,1 моль) янтарной кислоты в 81 мл (4,5 моль) воды прибавляют 8 г (0,2 моль) гидроксида натрия, нагревают до температуры 85-90^oC (pH 6,44) и небольшими порциями присыпают 28,1 г (0,1 моль) сульфата кобальта (II) CoSO₄•7H₂O в течение 20-30 минут при интенсивном перемешивании. Реакционную смесь охлаждают до 10-15 ^oC, выпавший кристаллический продукт отделяют фильтрованием, промывают холодной водой (5-7^oC) от сульфатов (качественный контроль) и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 35-40^oC и давлении 20 мм рт.ст. Получают 21,94 г (94,20%) сукцината кобальта (II) дигидрата в виде бледно-розовых кристаллов с m_разл. 359-360^oC. Данные элементного анализа. Найдено%. Со 26,05, С 21,01, H 4,21. Брутто формула. C₄H₄O₄Co•2H₂O. Вычислено %: Co 26,00, С 20,96, H 4,17.

Данные рентгенофлуоресцентного анализа на приборе VRA 20. Найдено%: Co 26,03.

Пример 4. К 11,8 г (0,1 моль) янтарной кислоты в 81 мл (4,5 моль) воды прибавляют 8 г (0,2 моль) гидроксида натрия, нагревают до температуры 80-85^oC (pH 6,44) и небольшими порциями присыпают 25 г (0,1 моль) сульфата меди (II) CuSO₄•5H₂O в течение 20-30 минут при интенсивном перемешивании.

Реакционную смесь охлаждают до 10-15^oC, выпавший кристаллический продукт отделяют фильтрованием, промывают холодной водой (5-7^oC) от сульфатов (качественный контроль) и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 35-40^oC и давлении 20 мм рт.ст. Получают 18,8 г (87%) сукцината меди (II) дигидрата в виде кристаллов бирюзового цвета с m_разл. 273-240^oC. Данные элементного анализа. Найдено%: Cu 29,56, С 21,25, H 3,64. Брутто формула С₄H₄O₄Cu•2H₂O. Вычислено %; Cu 29,60, С 22,20, H 3,70.

Данные рентгенофлуоресцентного анализа на приборе VRA 20. Найдено%: Cu 29.62.

Пример 5. К 11,8 г (0,1 моль) янтарной кислоты в 81 мл (4,5 моль) воды прибавляют 8 г (0,2 моль) гидроксида натрия, нагревают до температуры 80-85^oC (pH 6,44) и небольшими порциями присыпают 28,76 г (0,1 моль) сульфата цинка ZnSO₄•7H₂O в течение 20-30 минут при интенсивном перемешивании.

Реакционную смесь охлаждают до 10-15^oC, выпавший кристаллический продукт отделяют фильтрованием, промывают холодной водой (5-7^oC) от сульфатов (качественный контроль) и сушат в вакуумном сушильном шкафу при 35-40^oC и давлении 20 мм рт.ст. Получают 17,80 г (85,1%) сукцината цинка дигидрата в виде белых кристаллов с m_разл. 430-433^oC. Данные элементного анализа. Найдено %: Zn 30,16, С 21,80, H 2,20. Брутто формула С₄H₄O₄Zn•2H₂O. Вычислено %: Zn 30,20, С 21,75, H 2,16.

Данные рентгенофлуоресцентного анализа на приборе VRA 20. Найдено%: Zn 30,21.

Таким образом, предлагаемый способ получения сукцинатов d-элементов позволяет получать их высокой степени чистоты, о чем свидетельствуют данные анализов, в мягких условиях реакции в течение 20-30 минут с высокими выходами целевых продуктов (85-94%), отличается простотой аппаратурного оформления и является общим способом для сукцинатов Mn²⁺, Fe²⁺, Co²⁺, Cu²⁺, Zn²⁺.

Предлагаемый способ вследствие высокой степени чистоты целевых продуктов расширяет область их использования как биологически активных веществ комплексного действия в фармакологии, ветеринарии, медицине и пищевой промышленности.

Изобретение относится к органической химии и касается способа получения сукцинатов d-элементов - биологически активных веществ комплексного действия. Сущность способа заключается в действии сульфата соответствующего d-металла на смесь янтарной кислоты и гидроксида натрия в соотношении 1 : 2 в молях при температуре 75 - 90^oC в течение 20 - 30 мин. Способ позволяет получить сукцинаты d-элементов высокой степени чистоты, в том числе и сукцинат Fe²⁺, с выходами 85 - 94%. Способ расширяет область их применения в качестве биологически активных веществ комплексного действия в фармакологии, ветеринарии, медицине и пищевой промышленности. 1 з.п.ф-лы.

1. Способ получения сукцинатов d-элементов действием сульфата соответствующего d-металла на реакционный раствор с последующим выделением целевого продукта известными приемами, отличающийся тем, что в качестве реакционного раствора берут смесь янтарной кислоты и гидроксида натрия в соотношении 1 : 2 в молях при температуре 75-90°С. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию ведут при температуре 80-85°C в течение 20-30 мин.