СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО РАКА ПЕЧЕНИ И НАБОР ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО РАКА ПЕЧЕНИ Российский патент 1999 года по МПК A61K38/17 A61K31/71 A61K35/54 

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии. Может найти применение при химиотерапии онкологических пациентов, страдающих различными формами рака, такими, как первичный и метастатический рак печени, рак молочной железы, лейкемия и др.

Первичный и метастатический рак печени по статистическим данным часто является причиной гибели больных, во-первых, из-за трудности своевременно диагностировать заболевание и провести хирургическое удаление опухоли и, во-вторых, из-за невозможности провести эффективную консервативную химиотерапию в связи с риском необратимых токсических поражений печени и почек (цирроз, массированный тромбоз, почечная и печеночная недостаточность и т.п. ) при лечении антираковыми антибиотиками. Кроме того, первичный рак печени относится к числу резистентных к химиотерапии заболеваний. Эффективность системной химиотерапии фторурацилом крайне низка, некоторые улучшения результатов лечения наблюдали при системной химиотерапии доксорубицином. Однако одновременно наблюдали большое количество случаев общих токсический реакций, часто не совместимых с жизнью.

Известно использование регионарной химиотерапии, при которой доксорубицин вводился в зону опухолевого поражения с помощью катетера через печеночную артерию, что позволило резко повысить эффективность химиотерапии и одновременно понизить неспецифическую токсичность лечения. Одновременная эмболизация сосудов печени с помощью липиодола ультрафлюида позволила ограничить зону распространения доксорубицина при одновременном ангиостатическом действии препарата, позволяющем ограничить кровоснабжение опухоли и супрессировать ее рост. Однако высокие дозы вводимого препарата оставляли неспецифическую токсичность на достаточно высоком уровне (до 40%), что не позволяло значительно увеличить средний срок жизни больных. Если при неоперабельной форме первичного и метастатического рака печени средний срок жизни больных после постановки диагноза не превышал 2-5 мес, при региональной терапии с применением доксорубицина и липиодола ультрафлюида средняя продолжительность жизни увеличивалась до 9-12 мес (см., например Konno T. et al - in Eur. J. Cancer, 1992, N 28, p.403-408).

В этой статье предложено использовать для регионального введения в зону опухолевого поражения антираковых препаратов гидрофобное соединение липиодола ультрафлюида, представляющие собой масло из макового семени с замещенным этиловым эфиром на эфир глицерина с добавлением 0,38% йода. При введении суспензии липиодола ультрафлюида происходит закупорка мелких кровеносных сосудов, питающих опухоль. Зона местной эмболии не рассасывается до 2 недель. При одновременном введении в эту область противоопухолевого препарата - доксорубицина происходит ограничение области активного воздействия препарата зоной эмболизации, т.е. доксорубицин, как правило, очень медленно выходил за границу зоны эмболизации, что резко уменьшало его побочное токсическое действие при одновременном повышении эффективности лечения.

Известно также, что онкоэмбриональный маркер альфафетопротеин (АФП) способен избирательно поглощаться раковыми, но не нормальными клетками и обладает способностью связывать различные антибиотики и целенаправленно транспортировать их в раковые, но не в нормальные клетки (см., например, Deutsch H. F. - in J.Tumor Marker Oncology, 1994, N 9, p.1-14).

Кроме того, установленная недавно способность АФП вызывать программную гибель или апоптоз раковых, но не нормальных клеток, а также модулировать апоптотические сигналы, индуцируемые другими факторами, позволила предложить использование комплексных антираковых препаратов на основе АПФ для консервированного лечения рака (Dudich E.I. et al - Tumor Biol., 1998, 19, 30-40).

Наиболее близким к заявляемому является способ лечения первичного рака печени, включающий введение в печеночную артерию вначале альфа-фетопротеина в физиологическом растворе, а затем противоопухолевого вещества, предварительно растворенного в 96%-ном этиловом спирте, к которому дополнительно добавлен липиодол ультрафлюид (см., например, патент RU N 2065307, МКИ A 61 K 38/17, 1994).

Недостатком этого способа является сложность изготовления противоопухолевого вещества - доксорубицина - эстрона и достаточно высокая доза, применяемая при лечении, что не позволяло свести вероятности неспецифической токсичности к минимуму.

Предложенный способ позволяет уменьшить терапевтические дозы применяемых препаратов и снизить вероятность побочных токсических эффектов при одновременном усилении антиракового терапевтического действия.

Поставленная задача достигается тем, что в предложенном способе лечения первичного рака печени, включающем введение в печеночную артерию вначале альфа-фетопротеина в физрастворе, а затем противоопухолевого вещества, предварительно растворенного в 96%-ном этиловом спирте, к которому дополнительно добавлен липиодол ультрафлюид, в качестве противоопухолевого вещества используют доксорубицин в дозе 30-40 мг, растворенный в 1 мл 96%-ного этилового спирта, на 10 мл липиодол ультрафлюида, альфа-фетопротеин вводят в дозе 2 мг 10 мл физраствора.

Положительный эффект предложенного способа лечения при использовании доксорубицина и АФП достигается за счет уменьшения концентрации свободного антибиотика в тканях и возрастании доли антибиотика, связанного с АФП, осуществляющего целенаправленный перенос цитотоксического агента в раковые клетки, минуя здоровые. В данном предложении использована способность АФП направленно и специфически усиливать цитотоксическое действия в отношении раковых клеток низких доз антираковых антибиотиков, таких, как доксорубицин, и одновременно существенно ограничивать неспецифическую токсичность антираковых антибиотиков в отношении нормальных тканей, что позволило существенно уменьшить терапевтические дозы и снизить вероятность побочных токсических эффектов. Кроме того, заявляемый способ лечения позволяет применять его у больных с противопоказаниями к использованию стероидных гормонов, в то время как в известном способе - прототипе - использование комплекса доксорубицин - эстрон возможно только у определенной категории больных с гормон-независимыми опухолями.

Реализация предложенного способа заключается в следующем:
при лечении раковых заболеваний с помощью предложенной комплексной химиотерапии препаратами доксорубицин и АФП используют смесь 30-40 мг доксорубицина и 2 мг очищенного АФП человека, полученного из пуповинной сыворотки. Препарат вводится больному внутривенно или регионарно в зону опухоли с использованием метода транскатетерной регионарной химиотерапии с использованием липиодола ультрафлюида. Использование метода регионарной химиотерапии с использованием предложенного способа более предпочтительно при наличии первичных или метастатических опухолей в области печени. В случае недетерменированной диссеминации опухоли по организму показано системное внутривенное введение предложенных препаратов.

При регионарной химиотерапии 30-40 мг доксорубицина предварительно растворяют в 1 мл 96%-ного этилового спирта, затем добавляют 10 мл стерильного препарата липиодола ультрафлюида и энергично взбалтывают до образования мелкодисперсной суспензии. АФП - 2 мг стерильно растворяют в 10 мл изотонического физиологического раствора и капельно вводят через катетер в зону опухоли через печеночную артерию, затем таким же образом вводят раствор доксорубицина в липиодоле ультрафлюиде.

Лечение повторно проводят через 4-5 недель при наличии положительной динамики.

При системной химиотерапии 30-40 мг доксорубицина предварительно растворяют в 1 мл 96%-ного этилового спирта, затем добавляют 10 мл стерильного изотонического физиологического раствора и смешивают со стерильным раствором АФП (2 мг в 100 мл физраствора). Затем препарат вводится внутривенно через капельницу в течение 2-3 ч. В качестве АФП возможно также использование АФП человека, полученного из культуральной среды АФП - секретирующих культивируемых in vitro клеточных линий гепатомы человека, например HepG2 или рекомбинантного АФП человека, экспрессируемого в бактериальных клетках Echerichia Coli.

Всего предложенным методом было пролечено 6 больных в возрасте от 15 до 64 лет. Условиями предварительного отбора больных служили отсутствие желтухи и асцита, неоперабельность, отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний. Оценка токсичности и эффективности проводилась по критериям ВОЗ. Были изучены следующие параметры после проведения лечения: продолжительность ремиссии, время от начала лечения до прогрессирования процесса при оценке лечения: "стабилизация", "минимальны", "частичный", "полный эффект", а также продолжительность жизни больных, которая исчислялась от начала лечения. В процессе лечения больным назначали следующие виды обследования: коагулограмму, ЭКГ, клинические анализы крови и мочи, лапароскопию, определение в крови альфа-фетопротеина, ангиографию, компьютерную томографию, ультразвуковую томографию.

Основные результаты исследования представлены в таблице.

Пример 1. Выписка из истории болезни от 102.12.96. Больной М.Г., муж., возраст 64 года.

На основании данных ультразвукового и томографического исследования и рентгеноконтрастной ангиографии был поставлен диагноз аденокарционоид печени. Из-за больших размеров опухоли (диаметр около 7 см) операционное удаление не рекомендовано. Больному было сделано 3 последовательных инъекции препарата АФП - доксорубицин - липиодол. Направлено с помощью катетера через печеночную артерию ввели суспензию из раствора 2 мг АФП в 5 мл физраствора и 35 мл доксорубицина, суспендированного в 10 мл липиодола. Повторная и последующая инъекции были произведены через 4 недели. Томографическое исследование печени больного, произведенное через 4 недели после первой инъекции, показало существенное уменьшение размеров опухоли (более 50%). Последующие инъекции привели к стабилизации процесса, и при наблюдении больного в течение года после начала терапии показали значительное улучшение его состояния и отсутствие каких-либо проявлений неспецифической токсичности, типичных при химиотерапии доксорубицином.

Пример 2. Выписка из истории болезни от 126.10.96. Больная А.Я., жен., возраст 54 года. Диагноз: метастатическое поражение печени после оперативного удаления рака молочной железы (справа). Через год после операции по удалению молочной железы и иссечению подмышечных лимфоузлов у больной при томографическом обследовании обнаружили множественные метастатические новообразования в печени диаметром до 1 см. Больной были сделаны две инъекции препарата АФП - доксорубицин - липиодол ультрафлюид. Направленно с помощью катетера через печеночную артерию ввели суспензию раствора 2 мг АФП в 5 мл физраствора и 40 мл доксорубицина, суспендированного в 10 мл липиодола ультрафлюида. Через 4 недели после первой инъекции препарата было произведено томографическое и ангиографическое диагностическое исследование печени, при котором опухолевые образования обнаружены не были. При следующем посещении через месяц больной была произведена повторная инъекция препарата. В течение периода наблюдения (8 месяцев) у больной не было обнаружено новых опухолевых образований в области печени. Процесс ремиссии не осложнялся токсической реакцией на химиотерапию доксорубицином.

Пример 3. Выписка из истории болезни от 112.05.96. Больной А.Д., муж., возраст 19 лет. Диагноз: диссеминированная рабдосаркома кишечника с множественными метастазами в области тазовых органов и брюшины. Трехкратно производили хирургическое удаление пораженных опухолевым процессом участков кишечника. Быстро прогрессировали опухолевые процессы. Больному проведена внутривенная инъекция препарата АФП (3 мг в 100 мл физраствора) и затем введен препарат доксорубицина (40 мг в 100 физраствора) капельно в течение 3 ч. Наблюдение за больным в течение недели после инъекции показало значительное улучшение общего состояния и тонуса при практически полном отсутствии токсических проявлений, типичных при терапии доксорубицином. При дальнейшем наблюдении за больным отмечена стабилизация процесса и отсутствие дальнейшего прогрессирования роста опухоли. Повторная инъекция препарата по той же схеме была сделана через 3 недели. Больного наблюдали в течение 3 мес после начала терапии АФ-доксорубицин. Наблюдали стабилизацию процесса при низкой неспецифической токсичности.

Заявитель предлагает также набор для лечения больных первичным раком печени.

Прототипом является набор для лечения первичного рака печени (см., например, патент RU N 2065307, МКИ A 61 K 38/17, 1994).

В этот набор входят стерильный лиофилизованный препарат АФП человека в количестве 1-10 мг в пузырьках вместимостью 10 мл, стерильный препарат доксорубицин-эстрон в количестве 20-60 мг в пузырьках вместимостью 15 мл, стерильный физраствор объемом 15 мл в ампуле, этиловый спирт объемом 5 мл в ампуле, стерильный липиодол ультрафлюид объемом 20 мл в двух ампулах по 10 мл.

Предложенный набор для лечения первичного рака печени включает в себя препараты доксорубицина в количестве 30-40 мг, в 3-4 флаконах объемом 10 мл, стерильный липиодол ультрафлюид в двух ампулах по 5 мл и стерильный лиофилизованный препарат АФП человека в количестве 2 мг на дозу 10-мл флаконах. Кроме того, в набор входят ампулы со стерильным физраствором (15 мл 0,9%-ного хлорида натрия в дистиллированной апирогенной воде) и с 96%-ным этиловым спиртом (1 мл). Набор реализуется следующим образом: при регионарной химиотерапии 30-40 мг доксорубицина предварительно растворяют в 1 мл 96%-ного этилового спирта, затем добавляют 10 мл стерильного препарата липиодол ультрафлюид и энергично взбалтывают до образования мелкодисперсной суспензии. 2 мг АФП стерильно растворяют в 10 мл изотонического физраствора и капельно вводят через катетер в зону опухоли через печеночную артерию, затем таким же образом вводят раствор доксорубицина в липиодоле, приготовленном как описано выше. Лечение повторно проводят через 4-5 недель при положительной динамике.

При системной химиотерапии 30-40 мг доксорубицина предварительно растворяют в 1 мл 96%-ного этилового спирта, затем добавляют 10 мл стерильного изотонического физраствора и смешивают со стерильным раствором АФП (2 мг в 100 мл физраствора). Препарат вводится внутривенно через капельницу в течение 2-3 ч.

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии. Способ лечения первичного рака печени включает введение в печеночную артерию вначале альфа-фетопротеина в физрастворе, а затем противоопухолевого вещества, предварительно растворенного в 96%-ном этиловом спирте, к которому дополнительно добавлен липиодол ультрафлюид, в качестве противоопухолевого вещества используют доксорубицин в дозе 30-40 мг, растворенный в 1 мл 96%-ного этилового спирта, на 10 мл липиодол ультрафлюида, альфа-фетопротеин вводят в дозе 2 мг в 10 мл физраствора. Набор для лечения первичного рака печени содержит противоопухолевое вещество, 96%-ный этиловый спирт, липиодол ультрафлюид, альфа-фетопротеин, стерильный физраствор объемом 15 мл в ампуле, в котором в качестве противоопухолевого вещества содержит доксорубицин в количестве 30-40 мг в 3-4 флаконах объемом 10 мл, стерильный липиодол ультрафлюид в 2 ампулах по 5 мл, стерильный лиофилизованный препарат альфа-фетопротеина человека в количестве 2 мг в флаконах вместимостью 10 мл и 96%-ный этиловый спирт объемом 1 мл в ампуле. Предложенный способ более эффективен, чем известные в данной области, и менее токсичен. 2 с.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ лечения первичного рака печени, включающий введение в печеночную артерию вначале альфа-фетопротеина в физрастворе, а затем противоопухолевого вещества, предварительно растворенного в 96%-ном этиловом спирте, к которому дополнительно добавлен липиодол ультрафлюид, отличающийся тем, что в качестве противоопухолевого вещества используют доксорубицин в дозе 30-40 мг, растворенный в 1 мл 96%-ного этилового спирта, на 10 мл липиодол ультрафлюида, альфа-фетопротеин вводят в дозе 2 мг в 10 мл физраствора. 2. Набор для лечения первичного рака печени, содержащий противоопухолевое вещество, 96%-ный этиловый спирт, липиодол, ультрафлюид, альфа-фетопротеин, стерильный физраствор объемом 15 мл в ампуле, отличающийся тем, что в качестве противопухолевого вещества он содержит доксорубицин в количесиве 30-40 мг в 3-4 флаконах объемом 10 мл, стерильный липиодол ультрафлюид в 2 ампулах по 5 мл, стерильный лиофилизованный препарат альфа-фетопротеина человека в количестве 2 мг в флаконах вместимостью 10 мл и 96%-ный этиловый спирт объемом 1 мл в ампуле.