СПОСОБ ВЫЯВЛЕНИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Российский патент 1999 года по МПК A61B8/13 

Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии, и может найти применение в диагностике и лечении злокачественных опухолей паренхиматозных органов.

Статистические данные свидетельствуют о высокой частоте и тенденции к росту новообразований поджелудочной железы (ПЖ), особенно в индустриально развитых странах, где карцинома ПЖ наблюдается с частотой 10-15 случаев на 100 тысяч населения, занимая 4-5 место среди всех онкологических заболеваний.

Известно, что рак ПЖ дает ранние и обширные метастазы в региональные парапанкреатические и забрюшинные лимфатические узлы. Основным методом лечения заболевания является хирургический. Оперативное лечение может быть успешным только при первой стадии заболевания, когда размеры опухоли не превышают 2-3 см и отсутствуют метастазы. Однако, как правило, рак ПЖ диагностируется поздно, когда имеет место прорастание опухоли за пределы капсулы ПЖ и сдавление ею окружающих структур. В таких случаях радикальное хирургическое вмешательство практически невозможно.

Все это свидетельствует об актуальности ранней диагностики заболеваний ПЖ, а именно, дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных новообразований ПЖ и хронического панкреатита.

До настоящего времени основными методами выявления патологических состояний ПЖ остаются методы лучевой диагностики, такие как рентгенография брюшной полости, УЗИ, КТ, МРТ, а также прямая лапороскопия. Диагностика заболеваний поджелудочной железы с использованием этих методов недостаточно эффективна. Объемные образования ПЖ, как правило, диагностируются лишь при размерах очагового поражения, превышающих 2-3 см.

Контрастные вещества, широко применяемые для диагностики заболеваний ПЖ, не обладают высокой специфичностью и избирательностью.

В последнее время для выявления заболеваний поджелудочной железы используют методы радионуклидной диагностики, в том числе позитронную эмиссионную томографию (ПЭТ). Так, для диагностики злокачественных опухолей ПЖ известен метод исследования ПЖ с использованием ¹⁸F-фтордеоксиглюкозы (¹⁸F-ФДГ) [1]. Метод заключается в проведении ПЭТ после внутривенного введения ¹⁸F-ФДГ. При наличии патологического очагового повышенного накопления радиофармпрепарата (РФП) в проекции ПЖ, авторы делают вывод о наличии в органе злокачественного новообразования. Этот метод является информативным для диагностики злокачественных опухолей ПЖ. Однако ¹⁸F-ФДГ не накапливается в ткани ПЖ и не позволяет визуализировать орган. Поэтому методика исследования с ¹⁸F-ФДГ требует контрастирования органа, что связано с дополнительной лучевой нагрузкой на больного и вероятностью ошибок при совмещении изображений. Кроме того, данный метод не позволяет провести дифференциальную диагностику других патологических состояний ПЖ.

Наиболее близким к предлагаемому является метод, описанный в работе Shreve P.D. & Gross М. 1997 [2]. Метод заключается в том, что пациенту внутривенно вводят 740 МБк ¹¹C-ацетата, после чего проводят динамическое ПЭТ-исследование области поджелудочной железы. При наличии у пациентов хронического панкреатита авторы отмечали диффузное снижение накопления ¹¹C-ацетата. При обследовании пациентов со злокачественными опухолями ПЖ они обнаружили патологическое очаговое снижение накопления этого РФП. Таким образом, это исследование позволило провести дифференциальную диагностику патологических состояний ПЖ. Однако использование ¹¹C-ацетата не дает возможности визуализировать опухолевый очаг и оценить степень злокачественности новообразования.

Технический результат настоящего изобретения состоит в повышении точности диагностики патологических состояний поджелудочной железы за счет использования ¹¹C-бутирата натрия.

Этот результат достигается тем, что пациенту внутривенно вводят 250-400 МБк ¹¹C-бутират натрия и через 5-6 мин проводят томографическое исследование поджелудочной железы. При наличии на полученном изображении патологического очагового повышения накопления ¹¹C-бутирата натрия в проекции ПЖ не менее, чем на 20% по сравнению с накоплением его в ткани печени, диагностируют злокачественное новообразование в ПЖ, при наличии очагового снижения накопления РФП не менее чем на 20% по сравнению с накоплением в ткани печени - доброкачественное новообразование, а при наличии патологического диффузного снижения накопления - хронический панкреатит.

РФП ¹¹C-бутират натрия разработан в ЦНИРРИ и впервые предложен в качестве диагностического средства для ПЭТ [3]. Этот препарат относится к жирным кислотам, использование которых ранее было известно лишь для исследований миокарда. В нашем институте на основе биологических исследований обнаружена способность ряда органов и тканей (сердечная мышца, почки, головной мозг) концентрировать ¹¹C-бутират натрия. Этот факт заинтересовал нас, мы продолжили исследования с ¹¹C-бутиратом натрия и попробовали применить его для ПЭТ-исследований поджелудочной железы.

Как нами показано, в норме ¹¹C-бутират натрия накапливается паренхимой ПЖ. При исследовании больных с очаговыми поражениями ПЖ, такими как злокачественные опухоли, доброкачественные опухоли и кисты, верифицированными методами пункционной и интраоперационной биопсии нам удалось выявить, что в случае злокачественной опухоли ПЖ наблюдается очаговое повышение накопления ¹¹C-бутирата натрия более чем на 20% по сравнению с нормальной тканью печени в случае доброкачественного процесса - очаговое снижение его накопления не менее чем на 20% по сравнению с тканью печени, а при наличии хронического панкреатита - диффузное снижение накопления.

Печень в качестве органа-референта нами была выбрана, потому что соотношение опухоль/печень оказалось наиболее информативным показателем, в то время как накопление РФП в ткани ПЖ у больных с опухолями варьирует в широких пределах. В норме в паренхиме печени наблюдается равномерное накопление ¹¹C-бутирата натрия, сопоставимое с накоплением в нормальной ткани ПЖ.

Результаты этих исследований позволили нам использовать ¹¹C-бутират натрия для дифференциальной диагностики патологических состояний ПЖ, а именно - злокачественных опухолей, доброкачественных новообразований и хронического панкреатита.

Необходимость выполнения позитронной томографии через 5-6 минут после внутривенного введения ¹¹C-бутирата натрия объясняется тем, что как нами показано, именно в это время накопление его в ткани ПЖ достаточно для проведения исследования, а в более поздние сроки исследование невозможно из-за короткого физического полураспада углерода-11 (T1/2=20 минут).

Диагностическая доза ¹¹C-бутирата натрия, равная 250-400 МБк, найдена нами опытным путем.

Сущность метода поясняется следующими примерами:
Пример 1. Больная С., 1967 года рождения, история болезни N 1235, поступила 18.05.98 в клинику ЦНИРРИ с диагнозом нейробластома правого легкого.

Из анамнеза: в декабре 1997 года у больной выявлена неоперабельная нейробластома с поражением правого легкого и лимфатических узлов средостения, по поводу чего с 08.12.97 по 23.02.98 гг. она получала лечение в клинике ЦНИРРИ: курс гамма-терапии по схеме однолучевой секторной ротации суммарной дозой 55 Гр на аппарате РОКУС-"М". Выписана в удовлетворительном состоянии под наблюдение онколога по месту жительства.

В связи с жалобами на боли в левом подреберье 12.05.98 г. проведена КТ органов брюшной полости, которая выявила объемное образование в теле поджелудочной железы неясной этиологии. Пациентка была повторно направлена в ЦНИРРИ для обследования.

При поступлении в клинику ЦНИРРИ: состояние удовлетворительное, объективные данные без особенностей. Проведено УЗИ брюшной полости, выявлено объемное образование в поджелудочной железе на границе тела и хвоста низкой эхогенности с неровными контурами размерами 56x50x38мм.

Из данных УЗИ и КТ не удалось установить природу объемного образования ПЖ.

Для определения характера образования 21.05.98 пациентке проведено ПЭТ-исследование верхних отделов брюшной полости. ПЭТ начата через 6 минут после внутривенного введения 250 МБк ¹¹C-бутирата натрия. На томограммах выявлено диффузное снижение накопления РФП в проекции поджелудочной железы, размытость ее контуров. В области тела обнаружен неоднородный очаг патологического повышенного накопления ¹¹C-бутирата натрия размерами 45x30x20 мм, накопление РФП в котором на 35% превышало накопление РФП в печени и который совпадал по положению и размерам с объемным образованием, обнаруженным при КТ от 12.05.98 г. Заключение: злокачественная опухоль в теле поджелудочной железы. Хронический панкреатит.

28.05.98. пациентке выполнено гистологическое исследование биоптата из области малого сальника N 120925. Заключение: продолженный рост нейробластомы с прорастанием в тело поджелудочной железы.

Пример 2. Пациент Л. , 1961 года рождения, поступил в ЦНИРРИ на ПЭТ-исследование из НИИ СП им. Джанелидзе по поводу объемного образования поджелудочной железы неясной этиологии.

Из анамнеза: страдает хроническим панкреатитом с 1993 года. 12.03.98 г. поступил в НИИ СП им. Джанелидзе с жалобами на постоянные сильные боли в животе. При УЗИ 12.03.98 выявлено увеличение поджелудочной железы (головка 3,5 см, тело 2,5 см), размытость контуров. В области хвоста наблюдалось гипоэхогенное образование до 45 мм в диаметре. Выявлена свободная жидкость в брюшной полости вокруг селезенки. Заключение УЗИ: обострение хронического панкреатита. Объемное образование поджелудочной железы неясной этиологии.

Биохимический анализ крови: глюкоза 3,9, амилаза 16,8, ГПТ 0,20, билирубин 19, белок 61, мочевина 4,3.

16.03.98 с целью уточнения природы объемного образования проведено ПЭТ-исследование верхнего отдела брюшной полости. ПЭ начат через 6 минут после внутривенного введения 400 МБк ¹¹C-бутирата натрия. Продолжительность исследования составляла 15 минут. На томограммах выявлено диффузно-неравномерное накопление РФП и размытость контуров поджелудочной железы. В области хвоста обнаружен округлой формы очаг патологического снижения накопления ¹¹C-бутирата натрия на 45% по сравнению с тканью печени. Диаметр очага - 43 мм.

Заключение ПЭТ: доброкачественное образование в хвосте поджелудочной железы, хронический панкреатит.

Пациенту проведено лечение по поводу обострения хронического панкреатита. Выписан 6.04.98 в удовлетворительном состоянии. В настоящее время состояние пациента сохраняется удовлетворительным. Контрольное УЗИ от 18.09.98: поджелудочная железа однородной зернистой структуры. В области хвоста округлое гипоэхогенное образование. Заключение: Хр. панкреатит. Киста в хвосте поджелудочной железы.

Пример 3.

Пациент Г. , 1962 г. р. , история болезни N 13667, поступил в ЦНИРРИ 18.09.98 с диагнозом: Обострение хронического панкреатита ?
Из анамнеза: Страдает хроническим панкреатитом с 1996 года. С 15.09.98 появились выраженные боли в эпигастральной области с иррадиацией в спину, тошнота. Госпитализирован в НИИ Скорой помощи им. Джанелидзе 17.09.98. Объективно при осмотре определялась болезненность при пальпации в верхней половине живота. Симптом Ортнера и Мейо-Робсона слабо положительные. Перитонеальных явлений не определялось.

17.09.98 выполнено УЗИ органов брюшной полости: большое количество газа в желудке и в толстой кишке, неравномерное усиление эхогенности ПЖ, в связи с чем четко визуализировать ПЖ невозможно.

С целью уточнения диагноза пациент направлен на ПЭТ-исследование в ЦНИРРИ.

ПЭТ проведена 18.09.98 в статическом режиме через 5 мин после введения 300 МБк. Длительность скана - 15 минут. На серии томосцинтиграмм брюшной полости в проекции поджелудочной железы наблюдается диффузно-неравномерное снижение накопления РФП. Контуры железы нечеткие, очаговых изменений в поджелудочной железе не выявлено. Заключение: хронический панкреатит.

К настоящему времени предлагаемым способом проведено обследование 12 пациентов с заболеваниями ПЖ. Из них у 4 больных обнаружены злокачественные опухоли, у 3 - доброкачественные образования и у 5 - панкреатит.

Предлагаемый способ по сравнению с известными имеет ряд существенных преимуществ:
1. Способ впервые позволяет провести дифференциальную диагностику злокачественных опухолей, доброкачественных образований ПЖ и панкреатитов.

2. В отличие от способа-прототипа прелагаемый обеспечивает визуализацию злокачественного новообразования, что делает предлагаемое исследование более точным.

3. В отличие от наиболее широко применяемого метода исследования опухолевых заболеваний ПЖ с ¹⁸F-ФДГ, предлагаемый способ обеспечивает возможность визуализации органа и не требует его дополнительного контрастирования.

4. По сравнению с повсеместно применяемым исследованием с ¹⁸F-ФДГ, данный способ обеспечивает снижение лучевой нагрузки на пациента при вводимых дозах за счет использования в качестве метки бутирата натрия ультракороткоживущего углерода-11, обладающего более коротким периодом физического полураспада (более чем в 5 раз) по сравнению с фтором-18.

Способ разработан в ПЭТ отделении ЦНИРРИ и прошел клиническую апробацию у 12 пациентов с положительным результатом.

Список литературы.

1. Bares R., Dohmen В.М., Cremerius U. et al. Results of positron emission tomography with fluorine-18 labeled fluorodeoxyglucose in differential diagnosis and staging of pancreatic carcinoma // Radiologe -1996; 36(5): 435-440.

2. Shreve P.D. & Gross M. Imaging of pancreas and related diseases with PET carbon-ll-acetate. // J. Nucl. Med.-1997; 38(8): 1305-1310.

3. Решение о выдаче патента от 20.03.98 года по Заявке N 97118335/14 с приоритетом от 13.11.97г.

Способ может быть использован в области медицины, точнее в онкологии, и может найти применение в диагностике при лечении злокачественных опухолей паренхиматозных органов. Проводят позитронную эмиссионную томографию с использованием ¹¹С-бутирата натрия, который вводят пациенту внутривенно в количестве 250-400 МБк, и при наличии на полученном изображении патологического очагового повышения накопления ¹¹С-бутирата натрия в поджелудочной железе не менее чем на 20% по сравнению с накоплением его в ткани печени, диагностируют злокачественное новообразование, при наличии очагового снижения накопления не менее чем на 20% по сравнению с накоплением его в ткани печени - доброкачественное образование, а при наличии патологического диффузного снижения накопления - хронический панкреатит. Способ обеспечивает повышение точности диагностики патологических состояний поджелудочной железы при низкой лучевой нагрузке на пациента.

Способ диагностики патологических состояний поджелудочной железы посредством позитронной эмиссионной томографии с использованием радиофармпрепарата, отличающийся тем, что в качестве радиофармпрепарата используют ¹¹C-бутират натрия, который вводят пациенту внутривенно в количестве 250 - 400 МБк за 5 - 6 мин до проведения томографического исследования и при наличии на полученном изображении патологического очагового повышения накопления ¹¹C-бутирата натрия в промежуточной железе не менее чем на 20% по сравнению с накоплением его в ткани печени, диагностируют злокачественное новообразование, при наличии очагового снижения накопления не менее чем на 20% по сравнению с накоплением его в ткани печени - доброкачественное образование, а при наличии патологического диффузного снижения накопления - хронический панкреатит.