ПРОТИВОВИРУСНОЕ СРЕДСТВО В ЛИПОСОМАЛЬНОЙ ФОРМЕ Российский патент 2001 года по МПК A61K38/21 A61K9/127 A61K47/00 A61P31/12 

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается лекарственных форм в липосомальной форме в виде мази, геля, крема, линимента, содержащих рекомбинантный интерферон.

Известно противовирусное средство в липосомальной форме, содержащее рекомбинантный интерферон, фосфатидилхолин, холестерин, стабилизатор - сахарозу, антиоксиданты - альфа-токоферол и аскорбиновую кислоту в определенном соотношении компонентов.

(RU, патент N 2123328, кл. А 61 К 9/127, 38/21, 1998 г.)
Накопленный в последние годы опыт клинического применения интерферонов свидетельствуют о возможности повышения их эффективности применением лекарственных форм в липосомальной форме для местного применения. При этом интерферон используется в меньших дозировках и оказывает противовирусное, иммуномодулирующее действие, но не проявляется ни цитостатический, ни другие побочные эффекты. Это обусловливает целесообразность разработки различных лекарственных форм в липосомальной форме интерферонов для местного применения пролонгированного действия, например, для мази, геля, крема, линимента.

Техническим результатом изобретения является повышение арсенала противовирусных средств в липосомальной форме, создание препарата пролонгированного действия на основе рекомбинантного интерферона, обеспечивающего хорошую проникающую способность и обладающего противовирусным, противобактериальным, противовоспалительным, детоксицирующим, местноанестезирующим и регенирирующим действием.

Для достижения указанного технического результата противовирусное средство, содержащее рекомбинантный интерферон, фосфатидилхолин, холестерин, согласно изобретению в качестве рекомбинантного интерферона содержит альфа, или бета, или гамма-рекомбинантный интерферон, а также дополнительно содержит стабилизатор биологических, физико-химических свойств и/или устойчивости к микробной контаминации и консистентно-образующую основу при следующем соотношении компонентов в 1 г смеси:
Рекомбинантный интерферон, ME - 500-5000000
Стабилизатор, г - 0,0001-0,4
Консистентно-образующая основа - Остальное.

В качестве стабилизатора средство содержит поливинилпирролидон, или поливиниловый спирт, или производное метилцеллюлозы (Na КМЦ) и нипагин, или четвертичные аммонийные соединения, или хлоргексидин.

В качестве четвертичных аммониевых соединений средство содержит этоний, или бензэтония хлорид, или бензалкония хлорид.

В качестве консистентно-образующей основы средство содержит липофильную, или гидрофильную, или липофильно-гидрофильную основу.

Кроме того, средство дополнительно содержит антиоксидант: трилон Б и/или бутилокситолуол в количестве 0,0001- 0,0006 г в 1 г смеси.

Средство дополнительно содержит диметилсульфоксид в количестве 0,001-0,5 г в 1 г смеси.

Средство также дополнительно содержит твин-80 в количестве 0,004-0,005 г в 1 г смеси.

Кроме того, средство дополнительно содержит бета-каротин в количестве 0,0002-0,0006 г в 1 г смеси.

Противовирусное средство представляет собой мазь, гель, суппозиторий, пасту, крем, линимент в липосомальной форме.

Сущность изобретения поясняется на следующих примерах.

Пример 1. Технология получения противовирусного средства.

Для получения геля берут спиртовой раствор фосфатидилхолина и холестерина. Упаривают смесь на роторном вакуумном испарителе при температуре 35-40^oC до образования тонкой пленки. Полученную пленку аэрируют в течение 1 часа с помощью азота для предотвращения окислительных процессов. Затем вводят приготовленный раствор стабилизатора из 1% нипагина, 6% поливинилпирролидона, антиоксидант - трилон Б. Добавляют диметилсульфоксид. Смешивают компоненты, стерилизуют автоклавированием. Затем добавляют альфа-рекомбинантный интерферон, диспергируют смесь, а затем озвучивают в течение 10 мин трехкратно при 22 кГц при 10^oC. Полученную суспензию липосом отделяют и смешивают с консистентно-образующей основой из сплава полиэтиленоксида 400 и полиэтиленоксида 4000 в соотношении 4: 1 (гидрофильная основа). Готовый препарат фасуют в необходимую емкость (например, тубы), герметизируют и маркируют. Указанные компоненты берут в следующем соотношении в 1 г смеси:
Альфа-рекомбинантный интерферон, ME - 5000000
Стабилизаторы, г:
Поливинипирролидон - 0,38
Нипагин - 0,02
Фосфатидилхолин - 40,0
Холестерин - 2,0
Трилон Б - 0,0001
Диметилсульфоксид - 0,001
Консистентно-образующая основа - Остальное
Пример 2. Осуществляют аналогично примеру 1. Для получения мази берут Гамма-рекомбинантный интерферон, поливиниловый спирт, этоний, фосфатидилхолин, холестерин, трилон Б, бета-каротин, твин-80 и консистентно-образующую основу.

Указанные компоненты берут в следующем соотношении в 1 г смеси:
Гамма-рекомбинантный интерферон, ME - 1000000
Стабилизаторы, г:
Поливиниловый спирт - 0,3982
Этоний - 0,0018
Фосфатидилхолин - 40,0
Холестерин - 15,0
Трилон Б - 0,0006
Бета-каротин - 0,0002
Твин-80 - 0,004
Консистентно-образующая основа - Остальное
Пример 3. Осуществляют аналогично примеру 1. Для приготовления крема берут бета-рекомбинантный интерферон, поливинипирролидон, бензэтония хлорид, фосфатидилхолин, холестерин, бутилокситолуол, диметилсульфоксид, бета-каротин, твин-80 и консистентно-образующую основу. Указанные компоненты берут в следующем соотношении в 1 г смеси:
Бета-рекомбинантный интерферон, ME - 1000000
Стабилизаторы, г:
Поливинипирролидон - 0,02
Бензэтония хлорид - 0,0018
Фосфатидилхолин - 40,0
Холестерин - 2,0
Бутилокситолуол - 0,0001
Диметилсульфоксид - 0,001
Бета-каротин - 0,0002
Твин-80 - 0,001
Консистентно-образующая основа - Остальное.

Пример 4. Осуществляют аналогично примеру 1. Для получения мази берут бета-рекомбинантный интерферон, NaКМЦ, хлоргексидин, фосфатидилхолин, холестерин, трилон Б, бутилокситолуол, диметилсульфоксид, бета-каротин и консистентно-образующую основу.

Указанные компоненты берут в следующем соотношении в 1 г смеси:
Бета-рекомбинантный интерферон, ME - 500000
Стабилизаторы, г:
NaKMЦ - 0,02
Хлоргексидин - 0,0018
Фосфатидилхолин - 50,0
Холестерин - 10,0
Антиоксиданты, г:
Трилон Б - 0,0003
Бутилокситолуол - 0,0003
Диметилсульфоксид - 0,001
Бета-каротин - 0,0002
Консистентно-образующая основа - Остальное
Пример 5. Осуществляют аналогично примеру 1. Для получения эмульсии берут гамма-рекомбинантный интерферон, поливинипирролидон, бензалкония хлорид, фосфатидилхолин, холестерин, бутилокситолуол, диметилсульфоксид, бета-каротин, твин-80 и консистентно-образующую основу, г
Указанные компоненты берут в следующем соотношении в 1 г смеси:
Гамма-рекомбинантный интерферон, ME - 500
Стабилизаторы, г:
Поливинипирролидон - 0,02
Бензалкония хлорид - 0,0018
Фсфатидилхолин - 90,0
Холестерин - 20,0
Бутилокситолуол - 0,0006
Диметилсульфоксид - 0,5
Бета-каротин - 0,0006
Твин-80 - 0,005
Консистентно-образующая основа - Остальное.

Полученное противовирусное средство имеет вид мази различной консистенции в липосомальной форме.

Клинические испытания на добровольцах в возрасте 18-20 лет свидетельствуют, что препарат безвреден, хорошо переносим, не вызывает аллергических реакций.

Сущность изобретения: средство содержит следующие компоненты из расчета на 1 г смеси: альфа, или бета, или гамма рекомбинантный интерферон, МЕ 500-5000000, стабилизатор биологических, физико-химических свойств и/или устойчивости к микробной контаминации 0,0001-0,4, фосфатидилхолин 40-90, холестерин 2-20 и консистентно-образующую основу - остальное. В качестве стабилизатора биологических, физико-химических свойств средство содержит поливинилпирролидон, или поливиниловый спирт, или производное целлюлозы. В качестве стабилизатора устойчивости к микробной контаминации средство содержит нипагин, или четвертичные аммонийные соединения, или хлоргексидин. Изобретение решает задачу расширения арсенала противовирусных средств в липосомальной форме. Новое средство на основе рекомбинантного интерферона характеризуется пролонгированным действием, обеспечивает хорошую проникающую способность и обладает противовирусным, противобактериальным, противовоспалительным, детоксицирующим, местноанестезирующим и регенерирующим действием. 8 з.п. ф-лы.

1. Противовирусное средство в липосомальной форме, содержащее рекомбинантный интерферон, фосфатидилхолин, холестерин, отличающееся тем, что средство содержит альфа или бета, или гамма-рекомбинантный интерферон, стабилизатор биологических, физико-химических свойств и/или устойчивости к микробной контаминации и консистентно-образующую основу при следующем соотношении компонентов в 1 г смеси:
Альфа, или бета, или гамма рекомбинантный интерферон, МЕ - 500-5000000
Стабилизатор биологических, физико-химических свойств и/или устойчивости к микробной контаминации, г - 0,0001-0,4
Фосфатидилхолин, г - 40-90
Холестерин, г - 2-20
Консистентно-образующая основа, г - Остальное
2. Противовирусное средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве стабилизатора биологических, физико-химических свойств оно содержит поливинилпирролидон или поливиниловый спирт, или производное метилцеллюлозы (Na КМЦ). 3. Противовирусное средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве стабилизатора устойчивости к микробной контаминации оно содержит нипагин или четвертичные аммонийные соединения, или хлоргексидин. 4. Противовирусное средство по п.1, отличающееся тем, что дополнительно оно содержит антиоксидант трилон Б и/или бутилокситолуол в количестве 0,0001-0,0006 г в 1 г смеси. 5. Противовирусное средство по п.3, отличающееся тем, что в качестве четвертичных аммониевых соединений оно содержит этоний или бензэтония хлорид, или бензалкония хлорид. 6. Противовирусное средство по п.1, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит бета-каротин в количестве 0,0002-0,0006 г в 1 г смеси. 7. Противовирусное средство по п.1, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит диметилсульфоксид в количестве 0:001-0,5 г в 1 г смеси. 8. Противовирусное средство по п.1, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит твин - 80 в количестве 0,004-0,005 г в 1 г смеси. 9. Противовирусное средство по пп.1-8, отличающееся тем, что в качестве консистентно-образующей основы оно содержит липофильную или гидрофильную, или липофильно-гидрофильную основу.