ИНФУЗИОННЫЙ РАСТВОР ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ Российский патент 2002 года по МПК A61K31/185 A61K31/195 A61K9/08 A61K47/26 

Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности, в частности к созданию, производству и применению средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Известно лекарственное средство "Строфантин", которое применяют при острой сердечно-сосудистой недостаточности, при тяжелых формах хронической недостаточности кровообращения II и III степени, при сердечной декомпенсации с нормальной частотой сердечного ритма или брадисистолической формой мерцания предсердий. Назначают строфантин внутривенно или внутримышечно. Противопоказан строфантин при резких органических изменениях сердца и сосудов, при остром миокардите, эндокардите, глубоком кардиосклерозе. При передозировании строфантина может появиться экстрасистолия, бигеминия, диссоциация ритма; возможны тошнота и рвота (1).

Известно лекарственное средство "Дигоксин", которое применяют при хронической недостаточности кровообращения I-II А и II Б степени, при тахиаритмической форме мерцания предсердий, пароксизмальной мерцательной аритмии, пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии, при недостаточности кровообращения у больных инфарктом миокарда. Назначают дигоксин внутрь в таблетках, каплях или внутривенно. Применение дигоксина требует осторожности при острой коронарной недостаточности, при активном миокардите, выраженной брадикардии и др. При передозировании дигоксина может наблюдаться замедление проводимости сердца, бигеминия, тошнота, рвота, потеря аппетита и другие побочные явления (2).

Известно лекарственное средство "Целанид", которое применяют при острой и хронической недостаточности кровообращения II и III степени, тахисистолической форме мерцания предсердий, суправентрикулярной форме пароксизмальной тахикардии. Назначают целанид внутрь в таблетках, каплях или внутривенно. Противопоказания при применении целанида такие же, как и у дигоксина (3).

Известно лекарственное средство "Аспаркам" в виде раствора для инъекций, в состав которого входят калия аспарагинат, магния аспарагинат, сорбит и вода для инъекций. Применяют аспаркам при аритмиях сердца, при нарушениях ритма, связанных с интоксикацией препаратами наперстянки, при пароксизмах мерцания предсердий, в лечении коронарной недостаточности и гипокалиемии, которая вызвана применением салуретических средств. Противопоказан препарат при острой и хронической недостаточности почек и гиперкалиемии. Возможны побочные явления в виде тошноты, головокружения (4).

Известно лекарственное средство, содержащее таурин, лактозу и гидроксипропилцеллюлозу в соотношении 1000: 275: 25. Средство предназначено для лечения сердечной недостаточности (5).

Известно средство для лечения неврологических заболеваний и мигрени, содержащее таурин, кальцийглицерофосфат, глицин, L-лейцин, L-карнитин, пиридоксилофосфат, глюконат (6).

Известно лекарственное средство "Панангин" в виде раствора для инъекций, в состав которого входят калия аспарагинат, магния аспарагинат, сорбитол и вода для инъекций. Препарат применяют при гипокалиемии, как вспомогательную терапию при стенокардии, инфаркте миокарда, сердечной недостаточности, нарушения сердечного ритма, в том числе вызванных передозировкой препаратов наперстянки. Панангин противопоказан при острой и хронической почечной недостаточности, гиперкалиемии, гипермагниемии, AB блокаде, тяжелой миастении. Возможно побочное действие в виде тошноты, рвоты, диареи, нарушений проводимости миокарда. При внутривенном введении возможна парадоксальная реакция в виде увеличения числа электросистол, а при быстром внутривенном введении возможны явления гиперкалиемии и гипермагниемии (7).

Наиболее близким к заявляемому является лекарственное средство "Аспарагинат калия и магния" (Berlin Chemie, Германия) в виде раствора для инфузий, в состав которого входят калия и магния аспарагинаты (исходные вещества - калия гидроксид, магния оксид, DL-аспарагиновая кислота), а также сорбитол (сорбит) и вода для инъекций. Препарат применяют при гипокалиемии, как вспомогательную терапию при стенокардии, инфаркте миокарда, сердечной недостаточности, нарушениях сердечного ритма, в том числе вызванных передозированием препаратов наперстянки. Препарат противопоказан при острой и хронической почечной недостаточности, гиперкалиемии, гипермагниемии, AB блокаде, тяжелой миастении. Возможно побочное действие в виде тошноты, рвоты, диареи, нарушений проводимости миокарда (8).

К причинам, которые препятствуют в прототипе получению технического результата, достигаемого в заявляемом средстве, следует отнести то, что качественный и количественный состав его компонентов не обеспечивает более высокий уровень и широкий спектр специфической активности, не уменьшает наличия побочных эффектов и противопоказаний.

В основу изобретения поставлена задача создания средства для лечения сердечно- сосудистых заболеваний путем такого подбора качественного и количественного состава компонентов, который бы обеспечил более высокий уровень и широкий спектр специфической активности, уменьшил или исключил наличие побочных эффектов и противопоказаний, расширил спектр показаний.

Поставленная задача решается тем, что инфузионный раствор для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, содержащий калия аспарагинат, магния аспарагинат, сорбит и воду для инъекций, в соответствии с изобретением дополнительно содержит таурин при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Таурин - 5,500-11,000
Калия аспарагинат - 0,997-1,244
Магния аспарагинат - 0,701-0,873
Сорбит - 1,000-5,000
Вода для инъекций - Остальное
Технический результат, который получают при осуществлении изобретения, заключается в достижении более высокого уровня и широкого спектра специфической активности с одновременным уменьшением или исключением побочных эффектов и противопоказаний, расширении спектра показаний.

Заявляемое средство "Таурикам" может быть использовано для лечения больных с нарушениями сердечного ритма (в том числе при инфарктах миокарда, передозировании сердечных гликозидов), при сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии, гипокалиемии и других заболеваниях сердечно-сосудистой системы, а также при лечении ряда заболеваний центральной нервной системы, инфекционных заболеваниях.

Приводим конкретные примеры осуществления изобретения.

Пример 1. В реактор загружают воду для инъекций, нагревают ее до 70^oC, потом загружают рассчитанные количества DL- аспарагиновой кислоты и магния оксида, перемешивают, добавляют калия гидроксид, снова перемешивают до растворения компонентов, после чего добавляют сорбит. Полученный раствор нагревают до 100^oC, выдерживают в течение 15 мин, после чего охлаждают до 65-75^oC и загружают при перемешивании таурин. Полученный раствор охлаждают, доводят водой для инъекций до необходимого объема, перемешивают, фильтруют и ампулируют. В процессе приготовления раствора происходит реакция образования диссоциированных в воде калиевой и магниевой солей DL-аспарагиновой кислоты.

Заявляемое средство имеет такое соотношение компонентов, мас. %:
Таурин - 5,500
Калия аспарагинат - 1,244
Магния аспарагинат - 1,701
Сорбит - 1,000
Вода для инъекций - Остальное
Пример 2. В реактор загружают воду для инъекций, нагревают ее до 70^oC, потом загружают рассчитанные количества DL-аспарагиновой кислоты и магния оксида, перемешивают, добавляют калия гидроксид, снова перемешивают до растворения компонентов, после чего добавляют сорбит. Полученный раствор нагревают до 100^oC, выдерживают в течение 15 мин, после чего охлаждают до 65-75^oC и загружают при перемешивании таурин. Полученный раствор охлаждают, доводят водой для инъекций до необходимого объема, перемешивают, фильтруют и ампулируют. В процессе приготовления раствора происходит реакция образования диссоциированных в воде калиевой и магниевой солей DL-аспарагиновой кислоты.

Заявляемое средство имеет такое соотношение компонентов, мас. %:
Таурин - 7,000
Калия аспарагинат - 1,120
Магния аспарагинат - 0,786
Сорбит - 2,000
Вода для инъекций - Остальное
Пример 3. В реактор загружают воду для инъекций, нагревают ее до 70^oC, потом загружают рассчитанные количества DL-аспарагиновой кислоты и магния оксида, перемешивают, добавляют калия гидроксид, снова перемешивают до растворения компонентов, после чего добавляют сорбит. Полученный раствор нагревают до 100^oC, выдерживают в течение 15 мин, после чего охлаждают до 65-75^oC и загружают при перемешивании таурин. Полученный раствор охлаждают, доводят водой для инъекций до необходимого объема, перемешивают, фильтруют и ампулируют. В процессе приготовления раствора происходит реакция образования диссоциированных в воде калиевой и магниевой содей DL-аспарагиновой кислоты.

Заявляемое средство имеет такое соотношение компонентов, мас. %:
Таурин - 11,000
Калия аспарагинат - 0,997
Магния аспарагинат - 0,873
Сорбит - 5,000
Вода для инъекций - Решта
Качественный и количественный состав заявляемого средства "Таурикам" полностью решает поставленную в изобретении задачу по созданию высокоэффективного средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Калия аспарагинат (калиевая соль аспарагиновой кислоты) является поставщиком калия, необходимого для жизнедеятельности организма человека. Калий является основним внутриклеточным ионом, содержание которого в сыворотке крови человека составляет около 5,11 ммоль/л. Ионы калия играют значительную роль в регулировании функций организма и изменении его содержания, а также взаимоотношения между внутри- и внеклеточными фракциями сопровождаются значительными нарушениями функционального состояния организма. Так, увеличение концентрации калия в крови в 4 раза (что возможно только при внутривенном введении) приводит к остановке сердца. Уменьшение концентрации калия в сыворотке крови повышает опасность развития аритмии при применении больших доз наперстянки. Содержание калия в тканях и его внутриклеточное распределение воздействует на деятельность нервно-мышечной системы как рабочий механизм процессов возбуждения и торможения. Уменьшение содержания калия сопровождается накоплением натрия, что приводит к снижению функциональной способности клеток в организме.

Присутствие калия в заявляемом средстве в виде соли аспарагиновой кислоты значительно повышает эффективность выполнения основных функций этого элемента: соли калия легко всасываются при внутреннем приеме, быстро выводятся почками, хорошо растворяются в водной среде, не имеют местнораздражающего действия. Калия аспарагинат повышает концентрацию калия в тканях в условиях калиевого дефицита, проявляет антиаритмическое, противосудорожное действие, антиоксидантный и мембраностабилизирующий эффект, усиливает желчевыделение и диурез, повышает активность микросомальных ферментов печени, уменьшает проявления интоксикации в результате приема целого ряда лекарств (сердечных гликозидов, нейротропных и др. ).

Количественное содержание калия аспарагината обусловлено содержанием исходных компонентов, необходимых для успешного проведения реакции образования соли аспарагиновой кислоты. Кроме того, содержание калия аспарагината является дозозависимым: при уменьшении его количества неполностью проявляется необходимый уровень специфической активности. При увеличении его количества возможны проявления побочных эффектов в виде гиперкалиемии, интоксикации за счет накопления в плазме крови и др.

Магния аспарагинат (магниевая соль аспарагиновой кислоты) является поставщиком магния, необходимого для нормального функционирования организма человека. Так, дефицит магния способствует развитию атеросклероза, агрегации тромбоцитов, приводит к отложению липидов в стенках артерий, фибринозного некроза, хронического воспаления медии, адвентиции коронарных артерий и др.

Препараты магния (хлорид, сульфат) находят широкое применение при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Исследования взаимосвязи метаболизма магния и калия, а также роли этих ионов в механизме возбуждения и сокращения миокарда доказали целесообразность применения комбинаций ионов для лечения сердечно- сосудистых заболеваний в виде солей кислот, например аспарагинаты калия и магния (панангин, аспаркам).

Количественное содержание магния аспарагината обусловлено содержанием исходных компонентов, необходимых для успешного проведения реакции образования магниевой соли аспарагиновой кислоты. Кроме того, содержание магния является дозозависимым и при уменьшении его количества неполностью проявляется уровень специфической активности, а при увеличении его количества возможны проявления побочных эффектов.

Таурин (2-аминоэтансулъфоновая кислота) - химически стабильное природное соединение, которое содержится почти во всех биологических системах и в живом организме имеет свойство стабилизировать клеточные мембраны, повышать структурную стойкость клеток, стимулировать клеточное разделение, не проявляя при этом токсичного действия. Такие свойства таурина обусловливают широкий спектр его физиологической активности, например влияние на сердечно-сосудистую систему, на центральную нервную систему, на углеводный обмен, на функцию печени, сетчатки, на обмен холестерина, радиопротекторное действие, на поведенческие реакции и др. Например, исследованиями установлено, что антиаритмический эффект таурина связан с предупреждением потери калия миокардом. Выявлена усиленная иммобилизация кальция митохондриями в присутствии таурина. Кроме того, таурин проявляет общеукрепляющее и тонизирующее действие. Важным фактором является то, что таурин обладает очень низкой токсичностью. Но существует и ряд недостатков, которые присущи таурину: слабое проникновение сквозь гематоэнцефальный барьер (только 1% таурина, который вводили внутривенно, можно было выявить в тканях мозга), а также сложность обеспечения в органе-мишени локальной концентрации таурина, необходимой для обеспечения оптимального терапевтического эффекта. Состав заявляемого средства (комбинация таурина с аспарагинатами калия и магния) и применение его в виде инфузионного раствора обеспечивают достижение максимального терапевтического эффекта всех активных компонентов, в частности таурин утилизируется поврежденной тканью сердца, а не элиминируется с мочой. Это препятствует нарушению клеточного метаболизма и гибели клеток миокарда.

Количественное содержание таурина в заявляемом средстве обусловлено такими факторами: при количестве таурина меньше заявляемых значений не достигается необходимый уровень его специфической активности. Применение дозы таурина больше заявляемых значений не производит ощутимого увеличения его специфического эффекта, к тому же приводят к затруднениям технологического характера: раствор дестабилизируются за счет кристаллизации таурина.

Как и в прототипе в состав заявляемого средства введен сорбит, который выполняет функцию стабилизатора инъекционного раствора. Проведенные исследования подтвердили, что в ряду стабилизаторов, который включал сорбит (сорбитол), полиэтиленгликоль и пропиленгликоль, наиболее приемлемым является сорбит в количестве 1-5%. Введение этого стабилизатора позволило получить инфузионный раствор со сроком хранения до двух лет. При количественном содержании сорбита меньше заявляемых значений не выполняется его функция стабилизатора и сорастворителя. Использование сорбита в количестве больше заявляемых значений нецелесообразно, так как в этих пределах полностью выполняется его функция стабилизатора.

Проведенные доклинические исследования свидетельствуют о преимуществах заявляемого средства перед средствами сравнения: растворы аспарагинатов калия и магния (прототип), растворы таурина в различных концентрациях. Были использованы такие модели экспериментов: хлоркальциевая патология нарушения сердечного ритма и сердечной функции, дигиталисная интоксикация, изадрин-питуитриновая ишемия миокарда. В таблицах 1, 2, 3 приводятся результаты проведенных исследований.

Результаты исследований, представленные в таблице 1, свидетельствуют, что в контрольных опытах под влиянием внутривенного введения хлористого кальцию имеет место 100%-ная гибель животных, которая обусловлена нарушениями сердечной деятельности: уменьшение зубца R, аритмия с дальнейшим исчезновением зубцов P, G, S. Продолжительность жизни контрольных животных с патологией составляет (50,5 ± 6,3) с. Под влиянием средства-прототипа продолжительность жизни подопытных животных в сравнении с контролем увеличилась в 3-14 раз. Однако изменений электрокардиографических показателей, близких к норме, не выявлено (0). Исследования влияния раствора таурина на аналогичные показатели свидетельствуют, что продолжительность жизни подопытных животных увеличилась в 3,5-4,7 раза в сравнении с контролем. Продолжительность электрокардиографических изменений, близких к норме, отмечена лишь в двух опытах из шести и составила 20-30 с. Под влиянием заявляемого средства продолжительность патологических явлений в электрокардиографических показателях уменьшилась в 1,6 раза в сравнении с контролем и в 3,5-7 раз - со средствами сравнения. Продолжительность жизни в сравнении с контролем увеличилась в 25 раз, в сравнении со средством прототипом - в 1,8-8 раз.

Результаты, представленные в таблице 2, свидетельствуют о значительных преимуществах заявляемого средства перед средствами сравнения при снятии явлений токсичных эффектов дигоксина.

Результаты исследований, представленные в таблице 3, свидетельствуют, что под влиянием средства-прототипа погибли 50% подопытных в сравнении с контролем (100%). Раствор таурина почти не проявил лечебного действия на данной модели (11% животных без патологии). Заявляемое средство на 100% предупреждает гибель подопытных животных и на 90% восстанавливает нарушенные изменения в электрокардиографических показателях, что в 3,2 раза больше в сравнении со средством-прототипом.

Клинические исследования подтвердили высокую эффективность заявляемого средства при лечении инфаркта миокарда и его осложнений. И именно инфузионная форма введения препарата дает максимальный терапевтический эффект, обеспечивая локализацию больших доз таурина в районе пораженного органа. При этом наиболее эффективно проявляется антиаритмическое действие активных компонентов, купируются ангинозные боли и пароксизмальные формы мерцания предсердий, снижается частота сердечных сокращений, ликвидируется желудочковая экстрасистолия, усиливаются обменные процессы в органе и др.

Статистические исследования свидетельствуют, что сердечно-сосудистая патология на современном этапе не только не теряет своих "передовых" позиций в структуре общей заболеваемости населения, но и характеризуется четкой тенденцией к росту и "омоложению". Это все острее отражается на потребности здравоохранения в препаратах для лечения заболеваний сердечно- сосудистой системы. Длительный опыт лечения этих заболеваний свидетельствует о необходимости предоставления преимуществ комбинированным средствам, компоненты которых активно воздействуют на различные звенья патогенеза той или иной болезни. Поэтому разработка и производство этих средств составляет актуальную задачу медицины и химико-фармацевтической промышленности.

Таким образом, в заявляемом изобретении полностью выполняется задача по созданию высокоэффективного средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний на основе таурина, калия аспарагината и магния аспарагината.

ЛИТЕРАТУРА
1. Машковский М. Д. Лекарственные средства. М. , "Медицина", 1977. T. 1, с. 357.

2. Машковский М. Д. Лекарственные средства. М. , "Медицина", 1977. T. 1, с. 349.

3. Машковский М. Д. Лекарственные средства. М. , "Медицина", 1977. T. 2, с. 351.

4. Патент Украины N 14462, кл. А 61 К 31/195. Опубл. бюл. "Промислова власнiстъ", 1997, N 2, с. 3.1.48.

5. Выложенная заявка Японии N 58-140017.

6. Заявка ЕПВ N 0288447.

7. Лекарственные препараты зарубежных фирм в России: Справочник. - Москва: АстраФармСервис, 1993. - С. 176-177.

8. Лекарственные препараты зарубежных фирм в России: Справочник. - Москва: АстраФармСервис, 1993. - С. 176 (прототип).

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Инфузионный раствор содержит, мас. %: таурин - 5,500-11,000; калия аспарагинат - 0,997-1,244; магния аспарагинат - 0,701-0,873; сорбит - 1,000-5,000 и воду для инъекций - до 100%. Технический результат - достижение более высокого уровня и широкого спектра специфической активности с одновременным уменьшением или исключением побочных эффектов. 3 табл.

Инфузионный раствор для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, содержащий калия аспарагинат, магния аспарагинат, сорбит и воду для инъекций, отличающийся тем, что дополнительно содержит таурин при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Таурин - 5,500-11,000
Калия аспарагинат - 0,997-1,244
Магния аспарагинат - 0,701-0,873
Сорбит - 1,000-5,000
Вода для инъекции - Остальное