ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ И АНТИМИКРОБНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2000 года по МПК A61K31/57 A61K9/06 A61P17/00 A61P31/00 

Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности, в частности к созданию и производству противовоспалительных и антимикробных средств для местного применения.

Известно лекарственное средство "Фторокорт" в форме мази, содержащее 0,1% триамцинолона ацетонида. Препарат оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, антиэкссудативное и противозудное действие [1].

Известно противовоспалительное средство мазь синафлана, содержащее 0,25% 6α,9α- Дифтор -16α,17α- изопропилидендиоксипрегна - 1,4-диен -11β, 21 -диол-3,20-дион, или 6α,9α- дифтор -16α- оксипреднизолон-16,17-ацетонид (синафлан) на вазелиновой основе [2].

Известно лекарственное средство "Сибикорт" в форме мази, содержащее хлоргексидина биглюконат (1%) и гидрокортизон (1%) и обладающее антибактериальным и противовоспалительным действием. Препарат применяют при острой и хронической экземе, дерматитах с сопутствующими бактериальными инфекциями [3].

Наиболее близким к заявляемому является лекарственное средство "Лоринден C" в форме мази, в состав которого входит 0,02% флюметазона пивалата и 3% йодхлороксихинолина (антимикробное средство) на вазелиновой основе. Препарат предназначен для лечения противовоспалительных заболеваний в дерматологии [4].

К причинам, препятствующим в прототипе и аналогах получению технического результата, достигаемого в заявляемом изобретении, следует отнести то, что их качественный и количественный состав при одинаковой концентрации активных веществ не позволяет достигнуть такого уровня противовоспалительной активности, дополненной антимикробным действием, снизить или исключить побочные эффекты, свойственные кортикостероидам, обеспечить соблюдение норм микробиологической чистоты в процессе создания, хранения и применения лекарственных средств.

В основу изобретения положена задача создания противовоспалительного и антимикробного лекарственного средства для местного применения путем такого подбора компонентов, который позволил бы достигнуть высокого уровня многонаправленной специфической активности с одновременным снижением отрицательных побочных явлений и обеспечением норм микробиологической чистоты.

Поставленная задача решается тем, что в противовоспалительном и антимикробном средстве для местного применения, содержащем фторированный кортикостероид и антимикробное средство на мазевой основе, в соответствии с изобретением в качестве антимикробного средства используют мирамистин или цетилпиридиний хлорид, а мазевая основа содержит пропиленгликоль, β- циклодекстрин, спирты синтетические высшие жирные фракций C₁₆-C₂₀ или цетостеариловый спирт и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Фторированный кортикостероид - 0,01 - 1,00
Мирамистин или цетилпиридиний хлорид - 0,10 - 1,00
Пропиленгликоль - 10,00 - 46,00
β-Циклодекстрин - 0,40 - 2,40
^*Спирты синтетические высшие жирные фракций C₁₆-C₂₀ или цетостеариловый спирт - 2,00 - 8,50
Вода очищенная - Остальное
^*Далее - Спирты СВЖ фракций C₁₆-C₂₀
Причем фторированный кортикостероид выбирают из ряда триамцинолона ацетонид, бетаметазон, флюметизона пивалат, флюокортолон, дексаметазон.

Технический результат, получаемый при осуществлении изобретения, выражается в возможности комплексного воздействия на пораженные зоны кожных покровов и получаемом при этом высоком терапевтическом эффекте с одновременным снижением нежелательных побочных явлений, что в конечном счете приводит к сокращению сроков выздоровления больных.

Конкретные примеры осуществления изобретения.

Пример 1. Заявляемое средство получают путем растворения в пропиленгликоле при нагревании и перемешивании мирамистина, спиртов СВЖ фракций C₁₆-C₂₀ и триамцинолона ацетонида до растворения и расплавления компонентов. Затем в воде очищенной при нагревании и перемешивании растворяют β- циклодекстрин, после чего раствор вводят в ранее полученный расплав и перемешивают до получения однородной массы. Полученную мазь охлаждают, фильтруют через капроновый фильтр и расфасовывают в тубы.

Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, мас.%:
Триамцинолона ацетонид - 0,025
Мирамистин - 0,50
Пропиленгликоль - 28,00
β-Циклодекстрин - 1,40
Спирты СВЖ фракций C₁₆-C₂₀ - 4,50
Вода очищенная - Остальное
Пример 2. Заявляемое средство получают путем суспендирования дексаметазона в пропиленгликоле при нагревании и перемешивании. Затем в воде, очищенной при нагревании и перемешивании. растворяют β-циклодекстрин, после чего в полученный раствор вводят суспензию дексаметазона с последующим добавлением спиртов СВЖ фракций C₁₆-C₂₀ и цетилпиридиний хлорида при перемешивании до получения однородной массы. Полученную мазь охлаждают, фильтруют через капроновый фильтр и расфасовывают в тубы.

Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, мас.%:
Дексаметазон - 1,00
Цетилпиридиний хлорид - 0,10
Пропиленгликоль - 10,00
β-Циклодекстрин - 2,40
Спирты СВЖ фракций C₁₆-C₂₀ - 8,50
Вода очищенная - Остальное
Пример 3. Заявляемое средство получают путем растворения в пропиленгликоле при нагревании и перемешивании флюоцинолона ацетонида. Затем в воде, очищенной при нагревании и перемешивании, растворяют β-циклодекстрин, после чего оба раствора смешивают. В полученную смесь вводят цетостеариловый спирт и мирамистин и перемешивают до получения однородной массы. Полученную мазь охлаждают, фильтруют через капроновый фильтр и расфасовывают в тубы.

Заявляемое средство имеет следящее соотношение компонентов, мас.%:
Флюоцинолона ацетонид - 0,025
Мирамистин - 0,70
Пропиленгликоль - 30,00
β-Циклодекстрин - 1,60
Цетостеариловый спирт - 2,00
Вода очищенная - Остальное
Заявляемые средства, составы которых представлены в табл. 1, получают аналогично примерам 1-3.

Качественный и количественный состав компонентов в заявляемом средстве достаточен и необходим для того, чтобы выбранные фторированные кортикостероиды с наибольшим эффектом проявили свою специфическую активность: в наименьшей дозе с одновременным исключением нежелательных побочных явлений, свойственных кортикостероидам.

Мирамистин и цетилпиридиний хлорид являются эффективными антимикробными средствами, одновременно являясь поверхностно активными веществами (эмульгатор 1 рода), которые совместно со спиртами СВЖ фракций C₁₆-C₂₀ или цетостеариловым спиртом (эмульгаторы 2 рода) обеспечивают образование мазевой структуры заявляемого средства.

Пропиленгликоль, являясь гидрофильным растворителем, обеспечивает оптимальное проникновение активных веществ в зонах поражения тканей, одновременно выполняя функцию консерванта и обеспечивая соблюдение норм микробиологической чистоты.

β-Циклодекстрин в заявляемом составе служит для образования соединений - включений кортикостероидов, именно в заявляемых количественных соотношениях обеспечивая оптимальное растворение их в воде.

Вода очищенная, являясь гидрофильным растворителем, совместно с другими веществами образует смешанный растворитель, гибко сочетающий в себе способность к стабилизации растворенных в нем веществ и обеспечивающий выполнение одного из важнейших медико-биологических требований, предъявляемых к мазям, а именно, способность смачивать раневую поверхность и растекаться по ней.

Таким образом, нарушение качественного и количественного состава заявляемого средства приводит к снижению уровня и изменению спектра специфической активности, а также к изменению и нарушению структурно-механических и физико-химических свойств лекарственной формы.

Заявляемое средство было испытало в лабораторных и клинических условиях. Обобщенные результаты исследований представлены в табл. 2-4.

В составе исследуемого заявляемого средства (мазь "Тримистин") в качестве фторированного кортикостероида использовали триамцинолона ацетонид (пример 1).

Противовоспалительные свойства заявляемого средства испытывали в сравнении с прототипом и аналогом на модели экспериментального отека конечностей крыс. О фармако-терапевтическом действии препаратов делали заключение по их способности угнетать отек, вызванный флагогенным агентом аэросилом.

Как видно из данных, представленных в табл. 2, по противовоспалительному действию заявляемое средство превосходит объекты сравнения, причем сумма ингибирующих эффектов прототипа и аналога достоверно меньше этого показателя в заявляемом средстве.

Терапевтическая эффективность заявляемого средства испытывалась в сравнении с прототипом и аналогом на экспериментальной модели ДНХБ - дерматита у морских свинок. Максимальные восстановительные свойства оказались у заявляемого средства, о чем свидетельствуют практически полная эпителизация кожи, восстановление нормального кровотока и проницаемости капилляров, устранение остаточных элементов отека соединительной ткани, отсутствие элементов воспаления, полное восстановление коллагеновых и эластических волокон. При этом не наблюдалось явление общетоксического воздействия на организм животных. Сроки наступления клинической ремиссии: заявляемое средство - 8-9-й день; прототип - 11-12-й день; аналог - 12-13-й день.

Антимикробные свойства заявляемого средства (на примере мази "Тримистин") исследованы методом "колодцев". Результаты исследований, представленные в табл. 3, свидетельствуют о том, что мазь обладает высоким спектром бактериостатического и фунгистатического действия, которое необходимо для предотвращения инфекционных осложнений при лечении аллергодерматозов, а также в терапии микробных экзем и пиодермий.

Как видно из данных табл. 3, по антимикробной активности заявляемое средство превосходит зарубежный аналог-мазь "Сибикорт" (Финляндия), которая также содержит комбинацию глюкокортикостероида (гидрокортизона) c катионным антисептиком - хлоргексидином биглюконатом (1%). Это обусловлено неправильным выбором разработчиками мази "Сибикорт" состава мазевой основы, которая не позволяет проявиться антимикробным свойствам хлоргексидина биглюконата. Во-первых, препарат приготовлен на основе эмульсии масло/вода, во-вторых, в качестве эмульгатора 1 рода совместно с высшими жирными спиртами использовано неионогенное ПАВ, которое ингибирует антимикробное действие катионного антисептика. В заявляемом средстве совместно с высшими жирными спиртами используется мирамистин (антимикробное средство), одновременно обеспечивающее гелеобразную консистенцию лекарственного средства, в результате чего отсутствует явление ингибирования антимикробных свойств.

В табл. 4 приведены обобщенные результаты клинического исследования мази "Тримистин" в качестве противовоспалительного и антимикробного средства, применяемого в дерматологии.

Как видно из табл. 4, заявляемое средство оказывало выраженный терапевтический эффект при различных видах аллергодерматозах вне зависимости аллергена и локализации, хорошо переносилась больными, не наблюдалось побочных явлений.

Таким образом, заявляемое изобретение позволяет выполнить поставленную задачу - создать высокоэффективное противовоспалительное и антимикробное средство на основе фторированных кортикостероидов, которое найдет широкое применение при лечении дерматологических заболеваний различной этиологии.

Литература
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Вильнюс, 1994. Ч. 1, с. 501.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Вильнюс, 1994. Ч. 1, с. 502.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков, "Торсинг", 1997. ч. 2, с. 402.

4. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Вильнюс, 1994. Ч. 1, с. 502 (прототип).

Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности, в частности к созданию и производству противовоспалительных и антимикробных средств для местного применения. Лекарственное средство в форме мази содержит фторированный кортикостероид, выбранный из ряда: триамцинолона ацетонид, бетаметазон, флюметизона пивалат, флюокортолон, дексаметазон (0,01 - 1,00%), мирамистин или цитилпиридинийхлорид 0,10 - 1,0%, пропиленгликоль 10,00 - 46,00, β-циклодекстрин 0,40 - 2,40% спирты синтетические высшие жирные фракций C₁₆-C₂₀ или цетостеариловый спирт 2,00 - 8,50% и вода очищенная до 100%. Технический результат, получаемый при осуществлении изобретения, выражается в возможности комплексного воздействия на пораженные зоны кожных покровов и получаемом при этом высоком терапевтическом эффекте с одновременным снижением нежелательных побочных явлений, что приводит к сокращению сроков выздоровления больных. 1 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. Противовоспалительное и антимикробное лекарственное средство для местного применения, содержащее фторированный кортикостероид и антимикробное средство на мазевой основе, отличающееся тем, что в качестве антимикробного средства используют мирамистин или цетилпиридиний хлорид, а мазевая основа содержит пропиленгликоль, β-циклодекстрин, спирты синтетические высшие жирные фракции С₁₆-С₂₀ или цетостеариловый спирт и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Фторированный кортикостероид - 0,01 - 1,00
Мирамистин или цетилпиридиний хлорид - 0,10 - 1,00
Пропиленгликоль - 10,00 - 46,00
β-Циклодекстрин - 0,40 - 2,40
Спирты синтетические высшие жирные фракции С₁₆-С₂₀ или цетостеариловый спирт - 0,50 - 8,50
Вода очищенная - Остальное
2. Противовоспалительное и антимикробное лекарственное средство для местного применения по п.1, отличающееся тем, что фторированный кортикостероид выбирают из ряда: триамцинолона ацетонид, бетаметазон, флюоцинолона ацетонид, флюметазона пивалат, флюокортолон, дексаметазон.