СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИНЪЕКЦИОННОГО СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ ВЕЩЕСТВА С Р-ВИТАМИННОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2002 года по МПК A61K33/22 A61K9/08 A61K33/22 A61K31/351 A61K31/79 A61K31/198 

Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности, в частности к способам получения инъекционных растворов на основе веществ с Р-витаминной активностью (флавонолов и производных флавонолов).

Известен способ получения лекарственного средства "Виталектин" на основе флавонола кверцетина, осуществляемый следующим образом. Порошки кверцетина, пектина, кислоты аскорбиновой и глюкозы перемешивают до получения однородной массы. Полученную смесь увлажняют 30% раствором глюкозы и перемешивают до равномерного распределения веществ. Влажную массу гранулируют и сушат в тонком слое на воздухе в течение суток (1).

Известен способ получения дигидрокверцетина путем экстракции измельченной древесины лиственницы водой при нагревании с последующим охлаждением, фильтрованием и упариванием экстракта, в который после охлаждения вносят полиамидный порошок в соотношении 1:10. Полученную смесь интенсивно перемешивают в течение 2 ч, затем отфильтрованный полиамидный порошок высушивают и экстрагируют этилацитатом. Полученный сухой остаток растворяют в горячей воде, после чего охлаждают до выпадения кристаллов дигидрокверцетина. Кристаллы растворяют в 5% растворе диметилсульфоксида или в 1% растворе крахмала (2).

Известен способ получения раствора глюкозо-кверцетинового комплекса путем введения 0,01 г кверцетина в 0,111-2,22 моль/л водные растворы глюкозы при перемешивании при 20-70^oC (3).

Известен способ получения смеси бутадиона с кверцетином в водных растворах пектина и натрий-карбоксиметилцеллюлозы (4).

Известны способы получения гранул и 20% гелеобразного раствора кверцетина путем введения при перемешивании соответствующих количеств кверцетина и пектина в водный раствор глюкозы (5).

Известен способ получения растворимого рутозида, осуществляемый следующим образом. В 500 мл метанола растворяют 100 г рутозида и 100 г поливинилпирролидона, после чего при перемешивании выливают тонкой струей в 2000 мл ацетона. Полученный осадок промывают 2-3 раза по 100 мл ацетона, сушат в вакууме и получают растворимый рутозид, пригодный для инъекционных растворов, растворимых таблеток и суппозиториев (6).

Известен способ получения инъекционного раствора гиперозида (флавоноидного гликозида), осуществляемый следующим образом. В нагретой до 80-90^oС воде для инъекций растворяют при перемешивании натрия тетраборат, борную кислоту и глюкозу. В полученный раствор при перемешивании вводят гиперозид, затем раствор охлаждают до 5-10^oС и выдерживают при этой температуре в течение трех часов. Полученный раствор фильтруют через тальковый фильтр, затем через фильтр ХНИХФИ, после чего разливают в ампулы и стерилизуют при 100^oС в течение 30 мин (7).

Наиболее близким к заявляемому является способ получения инъекционного раствора гифларина (флавоноидного гликозида), осуществляемый следующим образом. В реактор заливают воду для инъекций, которую нагревают до 85-95^oС, а затем при перемешивании загружают порошок натрия тетрабората. После растворения порошка загружают сорбит, трилон Б и гифларин, перемешивают в течение 20-30 мин до полного растворения веществ, после чего загружают пропиленгликоль. Через 10-15 мин раствор охлаждают до 19-25^oС и доводят водой для инъекций до 100,0 л (рН 5,3-6,3). Полученный раствор фильтруют вначале на нутч-фильтре, а затем проводят стерилизующую фильтрацию, после чего проводят ампулирование раствора гифларина и стерилизацию ампул текучим паром при 100^oС в течение 30 мин (8).

Необходимо учесть, что активные вещества аналогов, прототипа и заявляемого способа относятся к классу флавоноидов, а именно к веществам с Р-витаминной активностью, физико-химические свойства которых обусловливают особенности технологий производства их лекарственных форм, в особенности инъекционных растворов. Одними из основных свойств является легкая окисляемость флавоноидных соединений и плохая растворимость в воде.

К недостаткам прототипа следует отнести то, что последовательность и взаимосвязь технологических операций, подбор режимов и параметров, компонентов и их комбинаций не позволяют достигнуть высокого уровня качества и стабильности инъекционного раствора труднорастворимого вещества флавоноидной природы, повысить уровень его биодоступности.

В основу изобретения поставлена задача создания способа получения инъекционного раствора вещества с Р-витаминной активностью - кверцетина путем подбора технологических операций, качественных и количественных соотношений компонентов в такой последовательности и взаимосвязи и с такими режимами и параметрами, которые бы обеспечили высокий уровень качества и стабильности инъекционного раствора кверцетина, повысили уровень биодоступности средства.

Поставленная задача решается тем, что в способе получения инъекционного средства на основе вещества с Р-витаминной активностью, включающем растворение активного вещества в горячей воде для инъекций в присутствии натрия тетрабората и трилона Б, охлаждение полученного раствора, фильтрацию и ампулирование с последующей стерилизацией ампул, в соответствии с изобретением в качестве активного вещества используют кверцетин, воду для инъекций нагревают до 75-85^oС, после чего в нее вводят сначала трилон Б, а затем натрия тетраборат, кверцетин и поливинилпирролидон, причем кверцетин, натрия тетраборат, поливинилпирролидон и тридон Б используют в соотношении (мас.%): 1: (0,7-1,0):(5,5-8,0):(0,01-0,015) соответственно.

Технический результат, достигаемый в результате осуществления изобретения, заключается в получении инъекционного раствора труднорастворимого вещества - кверцетина с высоким уровнем качества, стабильности и биодоступности.

Приводим конкретные примеры осуществления изобретения.

Пример 1. В реактор заливают 90 л воды для инъекций, нагревают ее до 75^oС, после чего при перемешивании загружают 0,015 кг трилона Б, затем 1,0 кг натрия тетрабората, а после их растворения загружают 1,0 кг кверцетина и продолжают перемешивание в течение 10-15 мин. Прекращают перемешивание, загружают 8,0 кг поливинилпирролидона и возобновляют перемешивание до полного растворения всех компонентов. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры, доводят водой для инъекций до 100 л, фильтруют и разливают в ампулы (рН раствора 7,3). Запаянные ампулы стерилизуют при 120^oС, давлении 0,11 МПа в течение 8-10 мин.

Пример 2. В реактор заливают 90 л воды для инъекций, нагревают ее до 80^oС, после чего при перемешивании загружают 0,01 кг трилона Б, затем 0,8 кг натрия тетрабората, а после их растворения загружают 1,0 кг кверцетина и продолжают перемешивание в течение 10-15 мин. Прекращают перемешивание, загружают 6,0 кг поливинилпирролидона и возобновляют перемешивание до полного растворения всех компонентов. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры, доводят водой для инъекций до 100 л, фильтруют и разливают в ампулы (рН раствора 6,6). Запаянные ампулы стерилизуют при 120^oС, давлении 0,11 МПа в течение 8-10 мин.

Пример 3. В реактор заливают 90 л воды для инъекций, нагревают ее до 85^oС, после чего при перемешивании загружают 0,01 кг трилона Б, затем 0,7 кг натрия тетрабората, а после их растворения загружают 1,0 кг кверцетина и продолжают перемешивание в течение 10-15 мин. Прекращают перемешивание, загружают 5,5 кг поливинилпирролидона и возобновляют перемешивание до полного растворения всех компонентов. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры, доводят водой для инъекций до 100 л, фильтруют и разливают в ампулы (рН раствора 6,3). Запаянные ампулы стерилизуют при 120^oС, давлении 0,11 МПа в течение 8-10 мин.

Последовательность и взаимосвязь технологических операций заявляемого способа, подбор режимов и параметров, компонентов и их количественных соотношений полностью выполняют поставленную в изобретении задачу.

Использование в качестве активного вещества кверцетина обусловлено широким спектром его фармакологических свойств. Кверцетин (3,4,7,3'4'-пентаоксифлавон, агликон рутина) является одним из представителей класса флавоноидных гликозидов - флавонолов, обладающих Р-витаминной активностью (рутин, кверцетин, гиперозид, кемпферол, мирицетин и др.). Применяют препараты витамина Р для профилактики и лечения гипо- и авитаминоза Р и при заболеваниях, сопровождающихся нарушением проницаемости сосудов, геморрагических диатезах, кровоизлияниях в сетчатку глаза, капилляротоксикозах, лучевой болезни, септическом эндокардите, ревматизме, гломерулонефрите, гипертонической болезни, арахноидите, аллергических заболеваниях, кори, скарлатине, сыпном тифе и др., а также для профилактики и лечения поражений капилляров, связанных с применением антикоагулянтов, салицилатов, мышьяковистых соединений.

Такой широкий спектр фармакологического действия, многообразие физико-химических свойств наряду с практически полным отсутствием токсичности даже при продолжительном применении больших доз делает эту группу соединений очень привлекательной для исследователей.

Это в полной мере относится и к кверцетину, инъекционную форму которого получают по заявляемому способу. Кверцетин влияет на ферментативные системы, иммунные и обменные процессы в организме, вызывает гиполипидемический, гипоазотемический, гипогликемический эффекты, проявляет противоспалительные, антигистаминные и антиоксидантные свойства.

Однако на пути создания лекарственных форм на основе флавонолов, в том числе кверцетина, имеются определенные трудности. Касается это, в основном, жидких лекарственных форм, так как эти соединения нерастворимы в воде, подвержены деструктивным процессам, например аутоокислению, под влиянием кислорода в щелочных, спиртовых и водно-спиртовых растворах. Так, в процессе исследований было установлено, что при длительном нахождении субстанции кверцетина в водных растворах (при рН 6-8 и температуре 25^oС) количество ее значительно уменьшается за счет глубокого разрушения структуры соединения, в результате чего снижается уровень специфической активности лекарственного средства на основе кверцетина.

Все эти факты ставят исследователей перед необходимостью создания определенной стратегии приготовления инъекционных растворов лекарственных средств на основе флавонолов, выражающейся в подборе системы растворителей, стабилизаторов, солюбилизаторов, в последовательности и взаимосвязи технологических операций, установлении температурных режимов, рН среды и т.д. Причем, несмотря на принадлежность этих веществ к одному виду соединений, несмотря на значительную схожесть их физико-химических характеристик, для каждого из этих веществ необходимо соблюдение индивидуального комплекса условий при создании инъекционной формы.

Вышесказанное полностью подтверждается результатами исследований авторов заявляемого способа, когда они предприняли попытку воспроизведения способа-прототипа с использованием кверцетина в качестве активного вещества, принимая во внимание сходство квepцетина и гифларина по физико-химическим характеристикам и фармакологическим свойствам. При различных вариантах осуществления способа, заключающихся в использовании спектра количественных значений компонентов, получали нестабильные инъекционные растворы кверцетина с образованием взвеси в сроки от двух недель до пяти месяцев (см.табл.1 в конце описания).

Поэтому авторам пришлось решать задачу создания "индивидуального" способа получения инъекционного раствора кверцетина.

В таблице 2 приводятся результаты исследований зависимости качества лекарственного средства, получаемого по заявляемому способу, от его технологических параметров, качественных и количественных характеристик компонентов.

Таким образом, заявляемый способ позволяет получить стабильный, качественный, с повышенной биодоступностью активного вещества инъекционный раствор кверцетина.

ЛИТЕРАТУРА
1. Патент Российской Федерации N 2008015, кл. A 61 K 35/78. Опубл. БИ, 1994, N 4.

2. Патент Российской Федерации N 2014841, кл. A 61 K 35/78. Опубл. БИ, 1994, N 12.

3. Максютiна Н. П. , Пилипчук Л.Б., Лукачина В.В. Вивчення взазмодii кверцетину з глюкозою у водных розчинах. /Фармацевтичний журнал, 1995, N 1, с. 75-77.

4. Горбановская Л. Г. Изучение растворимости кверцетина и бутадиона в присутствии некоторых природных и синтетических полимеров / Тезисы докл. IY съезда фармацевтов УССР, Запорожье, 1984, с.219.

5. Максютiна Н.П., Пилипчук Л.Б. Використання методу гель-хроматографii для вивчення взазмовпливу кверцетину, пектину i глюкози в штучных сумiшах. /Фармацевтический журнал, 1992, N1, с.85-86.

6. Патент СРР N 69701, кл. A 61 K 9/08. Опубл. 26.11.79.

7. Временные межреспубликанские технические условия на раствор 1% гиперозида. Москва, 1964.

8. Патент Украiни N 25318A, кл. A 61 K 9/08. Опубл.офiц.бюл. "Промислова власнiсть", 1998, N 6 (прототип).

Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности. Проводят растворение кверцетина в воде для инъекций при 75-85^oС в присутствии натрия тетрабората и трилона Б, охлаждение полученного раствора, фильтрацию и ампулирование с последующей стерилизацией ампул. Кверцетин, натрия тетраборат, поливинилпирролидон и трилон Б используют в соотношении (мас. %) 1:(0,7-1,0):(5,5-8,0):(0,01-0,015) соответственно. Изобретение позволяет получать инъекционный раствор труднорастворимого вещества кверцетин с высоким уровнем качества, стабильности и биодоступности. 2 табл.

Способ получения инъекционного средства на основе вещества с Р-витаминной активностью, включающий растворение активного вещества в горячей воде для инъекций в присутствии натрия тетрабората и трилона Б, охлаждение полученного раствора, фильтрацию и ампулирование с последующей стерилизацией ампул, отличающийся тем, что в качестве активного вещества используют кверцетин, воду для инъекций нагревают до 75-85^oС, после чего в нее вводят сначала трилон Б, а затем натрия тетраборат, кверцетин и поливинилпирролидон, причем кверцетин, натрия тетраборат, поливинилпирролидон и трилон Б используют в соотношении (мас. %) 1: (0,7-1,0): (5,5-8,0): (0,01-0,015) соответственно.