АНТИРАКОВОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2002 года по МПК A61K35/10 A61K31/282 A61K9/08 A61P35/00 

Изобретение относится к области фармакологии, а более точно к средствам против рака, содержащим препараты платины.

Противоопухолевые средства, содержащие комплексоны платины, отличаются сильным противоопухолевым действием, вызывая нарушение генетического аппарата опухолевых клеток, вследствие чего привлекают к себе внимание специалистов.

Платиновые препараты обладают широким спектром противоопухолевого действия. Наиболее изученный препарат этого класса противоопухолевых средств - цис-дихлордиаминплатинид (ДДП) активен против опухолей различного генезиса: спонтанных, перевивных, индуцированных вирусами и химическими канцерогенами. Основной недостаток ДДП - его высокая токсичность, в результате которой нарушается работа почек, костного мозга и желудочно-кишечного тракта (Биологические аспекты координационной химии, ред. К. Б. Яцимирского. Киев. "Наукова думка". 1979 г. , стр. 149-180).

Известно противоопухолевое средство (пат. РФ 2086261), которое содержит комплексное соединение четырехвалентной платины - цис-диаминодихлордигидроксиплатин (оксоплатин) в количестве 10-25%, бикарбонат натрия в количестве 25-55% и альгинат натрия в количестве 40-60%. Это средство применяется перорально в виде таблетки, общий вес которой составляет 0,35-0,60 г. В терапевтической дозе содержание платины в известном препарате составляет от 20 до 150 мг. Оно обладает активностью при лечении довольно широкого диапазона онкологических заболеваний и характеризуется торможением роста метастазов, а также отсутствием нефротоксичности.

Входящий в состав препарата бикарбонат натрия является разрыхлителем таблетки. При попадании в кислотную среду желудочного сока происходит нейтрализация последнего и выделяется углекислый газ. Нейтрализация желудочного сока предотвращает замещение гидроксильных групп оксоплатина на хлоролиганды с образованием тетрахлорида. Образование хлорида натрия при взаимодействии с соляной кислотой бикарбоната натрия способствует стабилизации ионов хлора в цис-диаминдихлордигидрокомплексе платины.

Выбор альгината натрия в качестве наполнителя связан с его высокими связующими свойствами, а также с тем, что при его взаимодействии с соляной кислотой образуется альгиновая кислота, хорошо совместимая с живыми тканями.

Таким образом, единственным действующим противоопухолевым веществом в известном препарате является оксоплатин, что обуславливает необходимость применения его в относительно высоких дозах и повышает вероятность возникновения осложнений, связанных с токсичностью препаратов платины.

Исследования различных комплексов платины на животных и клинические испытания ДДП и некоторых его аналогов обнаружили разнообразие в биологических свойствах комплексов платины: противоопухолевой активности и побочного действия. Было показано, что незначительные изменения в молекулярной структуре комплекса могут вызывать радикальные их изменения в биологической активности. Существование связи между структурой комплексного соединения и его противоопухолевой активностью стимулирует поиск новых содержащих платину препаратов - высокоактивных и вместе с тем низкотоксичных.

Задачей настоящего изобретения является создание такого противоракового препарата, который бы включал соединение платины в относительно низких концентрациях и биологически активные вещества и тем самым обеспечил бы уменьшение токсичности препарата при одновременном повышении эффективности лечения раковых заболеваний.

Поставленная задача решается таким образом, что наряду с соединениями патины и солями натрия препарат дополнительно включает гуминовые вещества и воду, а в качестве соли натрия использован хлористый натрий.

Заявляемое антираковое средство является комбинированным препаратом, содержащим как неорганические вещества (соединения платины), так и органические (гуминовые вещества) биологически активные компоненты. Для соединений платины характерно наличие выраженной противоопухолевой активности.

Органические компоненты препарата - гуминовые вещества, представляют собой набор сложных природных соединений. Их происхождение связано с гидролитическим распадом древесного лигнина. Входящие в состав гуминовых веществ гуминовые кислоты являются активными компонентами некоторых фармацевтических препаратов из группы биогенных стимуляторов (например, гумизоль, бефунгин и др. ). Их противоопухолевая активность хорошо известна.

Раствор хлорида натрия в воде обеспечивает изотоничность среды препарата со средой организма, что позволяет вводить препарат, например, внутримышечно.

В результате исследований было обнаружено, что комплексный препарат, включающий препарат платины и гуминовые вещества, демонстрирует синергетическое увеличение активности, что иллюстрируется ниже в приведенном примере.

Целесообразно в качестве соединения платины использовать аммониевые соли лигногуминовых кислот, а в качестве соединения платины - тетрахлороплатинат калия, соль натрия целесообразно использовать в виде изотонического раствора хлористого натрия при следующем соотношении компонентов на 1 мл раствора:
Аммониевые соли лигногуминовых кислот - 0,15-0,25 мг
Калия тетрахлороплатинат - 0,010-0,060 мг
Раствор натрия хлорида изотонического - 0,95-0,99 мл
Вода дистиллированная - До 1 мл
Соотношение составляющих заявляемого препарата выбиралось экспериментально, исходя из соображений наибольшей эффективности при низкой токсичности.

Содержание платины в терапевтической дозе составляет 0,008-0,0010 мг, что существенно меньше, чем во всех известных препаратах. Следовательно, и токсическое действие заявляемого препарата должно быть во много раз меньше. Экспериментально было показано, что при уменьшении доли солей лигногуминовых кислот эффективность препарата снижается из-за меньшей устойчивости комплекса с платиной; при увеличении доли солей лигногуминовых кислот терапевтический эффект не увеличивается. Таким образом, верхний предел содержания солей лигногуминовых кислот обеспечивает наибольшую эффективность препарата.

Уменьшение содержания тетрахлороплатината калия приводит к снижению терапевтического эффекта. В том случае, если содержание платината калия больше указанного количества, происходит снижение устойчивости комплекса, возрастает токсичность и снижается терапевтический эффект.

Раствор хлорида натрия обеспечивает изотоничность среды препарата со средой организма, что позволяет вводить препарат с помощью инъекций, например внутримышечно. Количество раствора хлорида натрия определяется из соображений соответствия осмотического давления препарата и осмотического давления плазмы крови.

Вода используется в качестве растворителя.

Лигногуминовые соли, входящие в состав заявляемого средства, могут быть получены путем жидкофазного окисления лигнина гидролизного молекулярным кислородом в щелочных условиях (пат. РФ по заявке 93037252).

Механизм воздействия заявляемого противоракового средства представляется следующим образом.

После внутримышечного введения препарат попадает в кровь и оказывает действие на гипоталамус, поэтому уже через 20 мин после введения препарата в крови, тканях мозга и спинномозговой жидкости отмечается повышение концентрации эндорфинов. Особенно высока концентрация β-эндорфина, который является универсальным регулятором гомеостаза.

Рост концентрации β-эндорфина в крови вызывает угнетение роста опухоли за счет воздействия на опиоидные центры раковых клеток. Повышенная концентрация эндорфина сохраняется в течение нескольких часов, что увеличивает время воздействия на опухоль.

Кроме того, заявляемый препарат способен индуцировать ионофорность, или Краун-эффект, который позволяет ионам платины проникать внутрь клеток. Это позволяет использовать платину в относительно низкой концентрации. Этот же эффект обеспечивает проникновение в клетку гуминовых веществ, которые быстро накапливаются в опухолевой ткани. Обладая огромным количеством ковалентно-активных связей, вводимый раствор реагирует с нуклеофильными центрами белковых молекул, вызывает процесс бифункционального алкилирования в генном аппарате опухолевой ткани. В результате длительно нарушается синтез ДНК и РНК, наступает блокировка митотического цикла и ферментных систем злокачественных клеток, что приводит к их гибели.

Противоопухолевая активность препарата проверялась на белых крысах-самках.

Пример 1
Всем крысам ввели в хвостовую вену взвесь клеток рабдомиосаркомы РА-23, которая обычно используется в качестве модели для определения способности заявляемого препарата угнетать развитие стромы, характерной для большинства раковых опухолей.

Всех животных разделили на 5 групп. На следующий день после прививки крысам 1-й группы внутрибрюшинно ввели физиологический раствор (0,5 мл на животное), крысам 2-й группы - 0,1 мл препарата, крысам 3-й группы - 0,3 мл препарата, крысам 4-й группы - 0,5 мл препарата, крысам 5-й группы - 0,8 мл препарата. Препарат перед введением разводили в 10 раз физиологическим раствором.

Последующие введения препарата (в контроле - плацебо) производили каждые третьи сутки. На 20-е сутки после прививки опухоли крыс умертвили. Животных вскрыли, подсчитали число метастазов в легких и определили их массу путем взвешивания на аналитических весах. При статистической обработке результатов исследования использовали критерий t Стьюдента. Результаты исследования приведены в таблице 1.

Приведенные данные показывают, что препарат не оказал влияния на частоту формирующихся в легких метастазов - их количество было практически одинаковым во всех группах. Вместе с тем, препарат оказал заметное влияние на рост метастазов - во всех опытных группах средняя масса метастазов была меньше, чем в контроле, а процент торможения роста метастазов варьировал в пределах 15-26%. Таким образом, препарат ингибирует способность раковых клеток к образованию стромы с кровеносными сосудами, что в дальнейшем приводит к гибели самих раковых клеток.

В то же время, увеличение дозы препарата не оказало существенного влияния на конечный результат.

Пример 2
Так же, как и в примере 1, в качестве модели использовали рабдомиосаркомы РА-23. Прививку опухоли осуществляли аналогичным образом. Подопытных животных также разделили на группы. Первая группа (контрольная) получала инъекции изотонического раствора натрия хлорида, вторая группа - раствор калия платината вместе с раствором натрия хлорида, третья группа получала раствор солей лигногуминовых кислот с раствором натрия хлорида, четвертая группа получала инъекции разведенного в 10 раз раствора заявляемого препарата. Результаты приведены в таблице 2.

Из таблицы 2 следует, что при использовании заявляемого препарата средняя масса метастаза составляет по сравнению с контрольной группой 58,6%, в то время как при использовании его отдельных компонентов (платината калия и раствора солей лигногуминовых кислот) эти цифры составляют 88,5 и 77,9% соответственно. Эти цифры наглядно иллюстрируют синергетический эффект активности составляющих препарат компонентов.

Таким образом, заявляемый антираковый препарат обладает выраженным противораковым действием, разрушая генный аппарат раковых клеток и, в конечном результате, приводя к их гибели.

Изобретение относится к фармакологии и касается противоракового средства. Изобретение заключается в том, что антираковое средство содержит препарат платины, гуминовые вещества, воду дистиллированную, раствор натрия хлорида изотонического. В качестве соединения платины используют тетрахлороплатинат калия, а в качестве гуминовых веществ используют аммониевые соли лигногуминовых кислот при определенном соотношении компонентов на 1 мл раствора. Изобретение обеспечивает уменьшение токсичности препарата при одновременном повышении эффективности лечения раковых заболеваний. 1 з. п. ф-лы, 2 табл.

1. Противораковое средство, включающее соединение платины и соли натрия, отличающееся тем, что средство дополнительно содержит гуминовые вещества и воду, а в качестве соли натрия используют хлористый натрий. 2. Противораковое средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве соединения платины используют калия тетрахлороплатинат, а в качестве гуминовых веществ используют аммониевые соли лигногуминовых кислот при следующем соотношении компонентов на 1 мл раствора:
Аммониевые соли лигногуминовых кислот - 0,18-0,22 мг
Калия тетрахлороплатинат - 0,020-0,040 мг
Раствор натрия хлорида изотонического - 0,97-0,99 мл
Вода очищенная - До 1,0 мл