Способ получения цисплатины Советский патент 1988 года по МПК A61K9/08 

СП

Изобретение относится к химико- фармацевтической промышленности и касается получения лекарственного пре- парата обладающего противораневым действием.

Цель изобретения - повышение растворимости.

Пример 1. Используют 0 мг препарата цисизомера платины высу-- шенного при температуре ниже 5 С, имеющего состав на ампулу, г:

Диаминдихлорид

платины (П)

Цис-изомер 0,010

Хлорид натрия 0,045 Маннит0,300

Берут 1 н. соляную кислоту для доведения рН до назначения 3,5; изопро- пйловый спирт 0,015 мл, воду для инъекций в количестве, достаточном для доведения объема до 7,500 мл.

1.В 90% воды для инъекций, деаэрированной продуванием азота, растворяют при перемешивании хлорид натрия

2.Получившийся раствор нагревают до 45-АО с, при продувании азотом растворяют Диаминдихлорид платины (П) цис-изомер при энергичном перемешивании. Осуществление этой процедуры проводят при отсутствии света. Последующие процедуры также проводят, защищая раствор от попадания света.

3.Медленно охлаждают раствор до и растворяют маннит.

4.1 Н соляной кислотой доводят рН раствора до 3,5.

5.При перемешивании добавляют изопропиловый спирт и доводят до окончательного объема.

6.В асептических условиях фильтруют раствор через мембранный фильтр с размером пор 0,22 oi.

7.Б асептических условиях распределяют раствор в бесцветные стериль- ные стеклянные ампулы емкостью 20 мп

по 7,5 мл на ампулу.

8.Охлаждают ампулы до -45 С.

9.Приступая к сушке при температуре ниже О с, нагревают полки аппарата, в котором проводят сушку при . температуре ниже 0°С до 40°С. Ограничивают время, необходимое для окончательной сушки продукта при 25-35 С (предпочтительно 30 С), до 3-6 ч, а предпочтительно до 4 ч.,

10.Закрьшают высушенные при температуре ниже О С ампулы стерильными пробками, изготовленными из эласто

О

0

е

0

5

мерного материала, предпочтительно галоидного бутилкаучука, и закупоривают стерильными алюминиевыми колпачками.

Время сушки при температуре ниже О С (исключая время замораживания) 18 ч. Время растворения высушенного при температуре ниже О с препарата в 10 мл стерильной воды для инъекций 30 с.

П р и м е р 2. Используют 25 мг высушенного при температуре ниже О С препарата цис-изомера платины следующего состава на ампулу, г: Диаминдихлорид пластины (П)

цис-изомер 0,025 Хлорид натрия 0,200 Маннит0,600

Берут 1 н. соляную кислоту в количестве, достаточном для доведения рН до 3,2; 96%-ный этиловый спирт 0,375 мл; воду для инъекций в количестве, необходимом для доведения объема до 18,750 мл.

Вещество получают согласно примеру 1 за исключением пунктов 4,5 и 7, которые были мoдифиIy poвaны следующим образом.

4.Довести значения рН раствора до 3,2 добавлением 1 н. соляной кислотой.

5.При перемешивании добавить 96%-ный этиловый спирт и довести объг ем до конечной величины.

7. Асептически распределить раствор по стерильным бесцветным ампулам из стекла (тип 1) емкостью 50 мп в количестве 18,75 мл на ампулу.

Время сушки при температуре ниже (исключая время замораживания) 25 ч. Время растворения высушенного при температуре ниже 0°С препарата в 25 мл стерильной воды для инъекций 1 мин.

Пример 3. Используют 50 мг высушенного при температуре ниже 0°С препарата, имеющего следующий состав на аьтулу, г:

Диаминдихлорид

платины (П)

цис-изомер 0,050

Хлорид натрия 0,225

Маннит 1,500

Используют 1 н. соляную кислоту в количестве, достаточном для доведения рН до 4; трет-бутиловый спирт 0,375 мл; воду для инъекции в количестве, необходимом для доведения объема до 37,500 мл.

Вещество получают согласно примеру 1 за исключением пунктов 4,5 и 7, которые были модифицированы следующим образом.

4.Довести рН раствора до 4 добавлением 1 н соляной кислоты.

5.При перемешивании добавить трет-бутиловый спирт и довести объем до конечной величины.

7. Асептически распределить раствор по стерильным бесцветным стеклянным ампулам (тип 1) емкостью 100 мл в количестве 37,5 мл на ампулу.

Время сушки при температуре ниже О С (исключая время замораживания) 33 ч.

Время растворения высушенного при температуре ниже О С препарата в 50 МП стерильной воды для инъекций 30 с.

П р и м е р 4. Используют 10 мг высушенного при температуре ниже О С препарата цис-изомера платины, имеющего состав на ампулу, г:

Диаминдихлорид

0,010 0,090 0,130

Берут 1 н. соляную кислоту в количестве, достаточном для доведения рН до 3,5; 96%-ный этиловый спирт 0,025 мл; воду для инъекций в количестве, необходимом для доведения объема до 5,000 кп.

Получение раствора аналогично примеру 1 за исключением пунктов 5 и 7.

5. При перемешивании добавить 96%-ный этиловый спирт и довести объем до конечной величины.

7. Асептически распределить раствор в стерильные из желтого стекла ампулы (тип I) емкостью 20 мп в количестве 5 мл на ампулу.

Время сушки при температуре ниже О с (исключая время замораживания) 15 ч. Время растворения высушенного при температуре ниже препарата в 10 мл стерильной воды для инъекций 1 мин.

Пример 5. Используют 25 мг высушенного при температуре ниже О С препарата цис-изомера платины, имеющего состав на ампулу, г:

Диаминдихлорид

платины (П)

цис-изомер 0,025 Хлорид натрия 0,120 Маннит0,750

Берут 1 н. соляную кислоту в количестве, достаточном для доведения рН до 3,5, 96%-ный этиловый спирт 0,125 мл; воду для инъекции в количестве, необходимом для доведения объема до 12,500 мл.

Получение раствора осуществлялось согласно примеру 1 за исключением пунктов 5,7 и 10.

5. При перемешивании добавляют 96%-ный этиловый спирт и доводят объем до конечной величины.

7. Асептически распределить раствор в стерильные бесцветные стеклянные ампулы (тип I) емкостью 50 мл в количестве 12,5 мл на ампулу и закрыть пробкой из хлорированного бу- тилкаучука, затем заморозить.

10. Закрыть высушенные при температуре ниже ампулы иепосредствен- но в камере, используя аппарат для внутренней закупорки. Выгрузить ампулы и запечатать стерильными алюминиевыми колпачками. Время сушки при температуре ниже О С (исключая время замораживания) 20 ч. Время растворения высушенного при температуре ниже О С препарата в 25 мл стерильной воды для инъекции 1 мин.

П р и м е р 6. Используют 50 мг

высушенного при температуре ниже О С препарата цис-изомера платины, имеющего состав на ампулу, г: Диаминдихлорид платины (II)

цис-изомер 0,050 Хлорид натрия 0,450 Каннит0,500

Берут 1 н. соляную кислоту в колиестве, достаточном для доведения рН до 3,2; изопропиловый спирт 0,187 мл; воду для инъекции в количестве, необходимом для доведения объема до 37,500 мл.

Получение осуществлялось согласно примеру 1 за исключением пунктов 4 7..

4. Доводят рН раствора до величины 3,2, добавляя 1 н. соляную кислоту.

7. Асептически распределяют раст- 55 вор в ртерильные бесцветные стеклянные ампулы (тип I) емкостью 100 мл в количестве 37,5 мп на ампулу.

Время сушки, при температуре ниже О С (исключая время замораживанияТ

147У.722 j -о

составляет 32 ч. Время растворения , тельными веществами, отличаю- высушенного при температуре ниже 0°(: щ и и с я тем, что, с целью повы- препарата в 50 мл стерильной воды шения растворимости, в водный раст- для инъекции составляет 30 с.gQp, содержащий ионы хлорида, при

Предлагаемый способ позволяет по- 35-45°С добавляют цисплатину в коли- высить растворимость цис-платины от честве 1,2-2 мг/мл, маннит 100- 30 с до 1 мин, по.известному способу 1500 мг, затем рН раствора доводят время растворения составляло 2-3 мин. до 3,2-Д,0 1 и. раствором соляной Формула изобретения Ю кислоты, добавляют спирт, преимущественно этанол, изопропанол, трет Способ получения цисплатины, пу- бутанол в количестве 0,2-0,5 об.ч. тем смешения ее с водой и вспомога- и высушивают вымораживанием.

Изобретение относится к химико- фармацевтической промьшшенности, касается получения лекарственного препарата, обладающего противораневым действием. Цель изобретения - повышение растворимости. Для этого умешивают цисплатину в количестве 1,2- 2 мг/мл, маннит 100-1500 мг, водный р-р, содержащий ионы хлорида, рН р-ра доводят до 3,2-4,0 1Н р-ром НС1, добавляют спирт, преимущественно этанол, изопропанол, трет-бутанол. Получение р-ра проводят при 35-40 С и отсутствии света.