АНЕСТЕЗИРУЮЩИЙ СОСТАВ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ Российский патент 2002 года по МПК A61K9/08 A61K31/445 A61P23/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к фармации, а именно к анестезирующему составу пролонгированного действия.

Известны различные анестезирующие составы пролонгированного действия.

Так, например, известен анестезирующий состав пролонгированного действия, включающий в качестве активного действующего начала β-форму дикаина, метилцеллюлозу, обеспечивающую пролонгацию анестезии и фармацевтический растворитель, применяемый для приготовления глазных капель (Патент РФ 2038076. Кл. А 61 К 9/08, 31/245, 1995).

Недостатком указанного состава пролонгированного анестезирующего действия является узкая область применения - в качестве местно-анестезирующего средства для офтальмологии.

Известен также состав пролонгированного анестезирующего действия с использованием в качестве активного действующего начала тримекаин, пролонгирующего агента - коллаген в уксуснокислом растворе (А.С. СССР 880426, Кл. А 61 К 9/08, 1981).

Однако данный состав не нашел широкого практического применения в медицине ввиду ограниченной сферы применения (стоматология).

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является состав пролонгированного анестезирующего действия, в котором в качестве активного действующего начала использован рихлокаина гидрохлорид (бензойного эфира - изомера 1-аллил-2,5-диметилпиперидола-4 гидрохлорид), в качестве пролонгирующего агента - инулин и фармацевтического растворителя - дистиллированная вода. (Местно-анестезирующие свойства некоторых производных пиперидина, индола, бензимидазола и их сочетаний с инулином. Ханкоева А.И., Галенко-Ярошевский П. А., Приходько А.В. - // в кн. Российский национальный конгресс. Человек и лекарство, Тез. докл., -21 - 25 апреля 1998 г. - М., 1998. -c.631).

Однако приведенный выше состав пролонгированного анестезирующего действия не нашел практического применения вследствие недостаточной пролонгации.

Рихлокаин, использованный в качестве активного действующего начала, новый оригинальный препарат анестезирующего действия, созданный авторами предлагаемого состава пролонгированного действия (Патент РК 3191 Кл. А 61 К 31/445. 1996). Препарат зарегистрирован в Республике Казахстан, регистрационное удостоверение РК - 5-000860 и Российской Федерации, регистрационные номера 95/250/2 и 95/250/8.

Рихлокаин хорошо зарекомендовал себя в хирургической практике при инфильтрационной и проводниковой анестезии, в клиниках акушерства и гинекологии для пудендальной анестезии, в челюстно-лицевой хирургии, стоматологии, бронхоскопии, фтизиатрии, офтальмологии. Препарат вызывает быстро наступающую, глубокую и продолжительную анестезию, обладает и анальгезирующим действием, активен в рубцово-измененных и гнойных тканях, не вызывает токсических и аллергических реакций. Однако рихлокаин не обладает пролонгированным анестезирующим действием.

Задача изобретения - создание анестезирующего состава пролонгированного действия с широкой областью применения.

Поставленная задача достигается предлагаемым анестезирующим составом пролонгированного действия, включающим активное действующее начало, пролонгирующий агент-инулин, фармацевтический растворитель - дистиллированную воду.

В качестве активного действующего начала использована соль рихлокаина (основания) с янтарной кислотой в мольном соотношении 1:1, с получением рихлокаин гемисукцината (бензойного эфира - изомера 1-аллил-2,5-диметилпиперидола-4-гемисукцинат) с концентрациями мас.%: 0,25, 0,5, 1 и 2.

Изучение механизма анестезирующего действия показало, что местных анестетиков в действии анестезирующего средства принимают участие обе формы его молекулы - катион и неонизированное основание. Неонизированное основание как липотропное вещество обеспечивает проникновение их к месту реакции, а катионная форма - взаимодействие анестезирующего вещества с нервным образованием в месте введения препарата (Прянишникова Н.Т. Значение физико-химических свойств лекарственных веществ в механизме их действия // краткий курс молекулярной фармакологии. - М.: Медицина, 1975. -с. 21 - 50). Установлено, что на скорость всасывания анестетика и степень вызываемой им анестезии влияют способность анестетика к диффузии и адсорбции, а также степень его ионизации, поверхностная активность, соотношение липофильных и гидрофильных свойств, концентрация раствора, величина рН.

При этом следует отметить, что анестезирующая активность препарата повышается с увеличением рН среды от 3,6 до 7,25 (1. Максимов Г.В., Пащенко В.З. , Рубин А.Б. К вопросу о молекулярных механизмах действия местных анестетиков. // Физиологический журнал СССР -1989. Т. 25. 2. -С. 184 - 188. 2. Прянишникова Н.Т. Червякова И.В. Особый принцип поиска новых местных анестетиков // Фармакологические аспекты обезболивания: Тез. докл. Всесоюзная конференция - Л., 1983. -с. 100 - 101).

Заявители неожиданно обнаружили, что использование в качестве активного действующего начала рихлокаина (основание) - бензойного эфира α-изомера 1-аллил-2,5-диметилпиперидола-4 с янтарной кислотой в мольном соотношении 1:1, нанесенного на частицы инулина, растворенного в воде, приводит к значительному увеличению пролонгирующего анестезирующего действия. Основными преимуществами активного действующего начала являются более высокая степень липофизации анестетика, что способствует лучшему проникновению его в ткани и тем самым усилению анестезирующего эффекта и увеличению его продолжительности; увеличение поверхностной активности молекулы, что приводит к лучшей адсорбции его на ткани, тем самым быстрее вызывая анестезию.

Также было обнаружено, что катионная форма активного действующего начала - соли янтарной кислоты с бензойным эфиром α-изомера 1-аллил-2,5-диметилпиперидола-4 (рихлокаина основания) в мольном соотношении 1:1 наиболее эффективно обеспечивает взаимодействие анестезирующего вещества с нервным образованием, что приводит к усилению пролонгирующего анестезирующего эффекта.

Одним из существенных преимуществ заявляемого состава является его пролонгированная анестезирующая активность уже в концентрации 0,25% активного действующего начала, прототип в этой концентрации неактивен. Обнаружено, что увеличение концентрации активного действующего начала более 2% нецелесообразно вследствие незначительного увеличения продолжительности анестезирующего действия.

Заявляемый состав обладает пролонгированным анестезирующим действием при всех видах анестезии при гораздо меньшей токсичности по сравнению с известными составами. Сочетание активного действующего начала соли янтарной кислоты бензойного эфира α-изомера 1-аллил-2,5-диметипиперидола-4 в указанном соотношении с инулином приводит к возникновению неожиданного эффекта - к изменению динамики анестезирующего действия - значительно более раннему наступлению анестезии при достаточной продолжительности. По широте терапевтического действия он также превосходит известные составы анестезирующего действия, что позволяет рекомендовать его для широкого применения в хирургической практике, гинекологии и акушерстве, стоматологии, клинике челюстно-лицевой хирургии т. д. Состав не обладает побочным действием, не вызывает аллергических и токсических реакций.

Предлагаемый состав анестезирующего действия получают следующим образом: в емкость загружают необходимое количество соли янтарной кислоты с бензойным эфиром α-изомера 1-аллил-2,5-диметилпиперидола-4 (рихлокаина гемисукцината) в указанном соотношении, инулина и изотонический раствор натрия хлорида, перемешивают в течение 30 мин до образования прозрачного бесцветного раствора и затем изотоническим раствором натрия хлорид доводят до заданного объема.

Состав имеет слабо-горький вкус, без запаха, рН 5,0.

Пример 1. В емкость загружают 0,25 г рихлокаина гемисукцината, 2 г инулина и изотонический раствор натрия хлорида. Смесь хорошо перемешивают до образования прозрачного бесцветного раствора и затем объем доводят до 100 мл изотоническим раствором натрия хлорида. Получают состав 0,25% раствора активного действующего начала в изотоническом растворе инулина.

Пример 2. Приготовление 0,5% состава аналогично описанному в примере 1.

Пример 3. В условиях примера 1 получают 1% состав.

Пример 4. В условиях примера 1 получают 2% состав.

Острая токсичность предлагаемого состава определялась в опытах на мышах при подкожном введении. Каждую дозу испытывали на 5 животных, которые наблюдались в течение 48 часов. Определена средняя летальная доза - ЛД₅₀ (В.Б. Прозоровский, М. П. Прозоровская, В.М. Демченко. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакология и токсикология - 1978. -Т. 41, 4. -с. 497 - 502.

Острая токсичность (ЛД₅₀) заявляемого состава пролонгированного анестезирующего действия равна 1184,5 мг/кг, ЛД₅₀ прототипа - 847,4.

Таким образом, заявляемый состав менее токсичен (в 1,4 раза) по сравнению с составом по прототипу.

Поверхностную (терминальную) анестезию исследовали на роговице глаза кроликов по Ренье-Валету (Н.Т. Прянишникова, Н.А. Шаров. Тримекаин. Фармакология и клиническое применение. -Л.: Медицина, 1967. -239 с.)
Чувствительность роговицы определяли с помощью волоска Фрея с силой давления 50 г/мм². Животных помещали в ящик с отверстием, фиксирующим голову, и остригли ресницы. Раствор исследуемого вещества инстиллировали в конъюнктивальный мешок глаза кролика двукратно с интервалом в 1 мин. Исследования начинали с третьей минуты и в дальнейшем повторяли через каждые 5 мин (в течение часа) от момента инстилляции. В каждом случае отмечали минимальное число прикосновений одинаковой силы и ритма, вызывающее смыкание век. Отсутствие корнеального рефлекса на протяжении 1 мин (100 прикосновений) расценивалось как показатель полной анестезии. За индекс Ренье принимали среднюю величину, вычисленную из суммы величин, полученных при испытании исследуемого вещества в течение 1 мин.

При терминальном методе обезболивания в опытах на кроликах заявляемый состав обладает выраженным анестезирующим действием при концентрации активного действующего начала 0,25%, в то время как состав по прототипу при этой концентрации неактивен. В 0,5%, 1% и 2% концентрациях заявляемый состав превосходит прототип в 1,3, 1,2 и 1,2 раза соответственно при гораздо меньшей токсичности, а при использовании 5% концентрации активно действующего начала анестезирующая активность не претерпевала существенных изменений, однако увеличение концентрации может вызвать слабое раздражающее действие и побочные реакции (см. табл.1).

Инфильтрационную анестезию изучали в опытах на морских свинках-самцах. (Н. Т. Прянишникова, Н.А. Шаров Тримекаин. Фармакология и клиническое применение. -Л. : Медицина, 1967. -239 с.) После удаления волосяного покрова в область спины морских свинок в 2-х зонах внутрикожно в объеме 0,25 мл вводили свежеприготовленные растворы изучаемых соединений и эталонных препаратов. Болевую чувствительность анестезированного участка кожи исследовали путем прикосновения инъекционной иглой сериями по 6 уколов с промежутками по 3 - 4 часа через каждые 5 мин. Суммарное число прикосновений иглы, не вызывающих реакции животного в виде подергивания кожи или вокализации в течение 30 мин, расценивалось как индекс инфильтрационной анестезии раствора в данной концентрации, максимальное значение которого выражалось цифрой 36 (6 испытаний на 6 уколов). Относительную активность исследуемого соединения рассчитывали исходя из зависимости доза - эффект, отраженный на графике, по оси ординат которого наносили индексы инфильтрационной анестезии, а по оси абсцисс - логарифмы исследованных концентраций. Определяли среднюю эффективную концентрацию (ЕК₅₀).

В опытах на кроликах исследуемые вещества вводили подкожно (2 мл) в область передней брюшной стенки. На кожу живота животных (предварительно удалив волосяной покров) прикрепляли с помощью резинового пояса платиновые электроды. Раздражение наносили с помощью прямоугольных импульсов электрического тока (длительностью 0,3 мс, частотой 50 Гц, амплитудой 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 В с интервалом в 1 мин и длительностью каждого стимула - 2 с) от электростимулятора ЭС-50-1. Показателем болевой реакции служили изменения ритма и амплитуды дыхания животного, которые регистрировались с помощью прибора Н-338 1-8. По изменению порога электрического раздражения кожи, инфильтрированной раствором исследуемого вещества, судили о времени наступления анестезии, ее глубине и длительности.

Результаты по исследованию инфильтрационной анестезии заявляемого состава и прототипа приведены в таблице 2 и 3.

Таким образом, заявляемый состав по широте терапевтического действия превосходит прототип в 1,82 раза.

По времени наступления анестезии и ее продолжительности заявляемый состав значительно превосходит прототип.

Проводниковую анестезию исследовали в экспериментах на большеберцовом нерве мышей-самцов, нервах хвоста крыс, нижнем дентальном и седалищном нервах крыс и кроликов (Н.Т. Прянишникова, Н.А. Шаров (Тримекаин. Фармакология и клиническое применение. -Л.: Медицина, 1967. - 239 с.) в экспериментах на мышах растворы исследуемых соединений вводили в объеме 0,1 мл в нижнюю треть голени с медиальной стороны в направлении большеберцовой кости на глубину 2 - 3 мм (см. табл.4). Для каждой из выбранной 4 - 8 концентраций вещества использовали по 6 мышей. Для выявления моторного паралича, возникшего в конечности после введения вещества (или эталонного препарата) и являвшегося показателем проводниковой анестезии, использовали металлическую сетку, на которую помещалось животное. При повороте сетки в горизонтальной плоскости на 360^o отчетливо определялось угнетение хватательного рефлекса конечности - мышь теряла способность удерживать на сетке. Повторные тестирования каждые 5 мин позволяли определять общую продолжительность анестезии. По результатам проведенных исследований строилась кривая доза - эффект, где на ось ординат наносили логарифмы концентраций, а на ось абсцисс - продолжительность моторного паралича. Показатели проводниковой анестезии определяли методом наименьших квадратов.

По общей длительности проводникового обезболивания заявляемый состав превосходит прототип в 1,6 раз, имеет преимущество по времени наступления анестезии и не обладает раздражающим действием в отличие от прототипа.

Таким образом, предлагаемый новый состав пролонгируемого анастезирующего действия даст возможность расширить арсенал анастезирующих средств.

Изобретение относится к медицине, в частности к анестезирующему средству пролонгированного действия, содержащему в качестве активного начала соль бензойного эфира α-изомера 1-аллил-2,5-диметилпиперидола-4 с янтарной кислотой в соотношении 1:1, пролонгирующего агента - инулин и фармацевтический растворитель - изотонический раствор натрия хлорида при определенном соотношении. Средство вызывает быстро наступающую, глубокую и продолжительную анестезию без побочных эффектов, аллергических и токсических реакций. 4 табл.

Анестезирующее средство пролонгированного действия, содержащее активное начало, пролонгирующий агент инулин и фармацевтический растворитель, отличающееся тем, что в качестве активного начала оно содержит 0,25-2 г соли, полученной из бензойного эфира α-изомера 1-аллил-2,5-диметилпиперидола-4 и янтарной кислоты, взятых в соотношении 1: 1, а в качестве фармацевтического растворителя оно содержит изотонический раствор хлорида натрия, которым доводят общий объем до 100 мл и содержит инулина 2,0 г.