РИХЛОКАИН - ДЕРМАТОПРОТЕКТОРНОЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2005 года по МПК A61K31/452 A61P17/00 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к препарату рихлокаин-бензойного эфира 1-аллил-2,5-диметилпиперидола-4 гидрохлориду, который может найти применение в медицинской практике в качестве дерматопротекторного средства.

Предлагается препарат рихлокаин, обладающий дерматопротекторной активностью, по широте терапевтического действия превосходящий многие эталонные препараты этой группы, обладающий малой токсичностью, не вызывающий токсических и аллергических реакций, побочного действия и хорошо переносимый больными.

Аналогами рихлокаина по дерматопротекторному действию являются препараты галидор, трентал, применяющиеся при лечении спазм периферических сосудов, спазм мозговых и венечных сосудов сердца, для лечения атеросклеротических нарушений и т.д. Однако применение их ограничено (М.Д.Машковский. Лекарственные средства. - Вильнюс, 1994 г., т.1, стр.403-406).

Наиболее близким (прототипом) к рихлокаину как по структуре, так и по действию является гидрохлорид оксима 1-акролеинил-2,5-диметил-4-бензоилоксипиперидина,обладающий антиаритмической, местноанестезирующей, антинекротической и противосудорожной активностью (Авторское свидетельство СССР, №18234441, кл. С 07 D 211/48, А 61 К 31/445, 1990 г.).

Оно обладает четко выраженным антинекротическим действием, в минимальных эффективных дозах в 490' и 220 раз превосходит натрия оксибутират и лития оксибутират, однако в 38,5 и 15,1 раз более токсично, чем препараты сравнения, соответственно. Широта терапевтического действия его по этой причине уступает многим эталонным препаратам. Данное соединение токсично по сравнению с рихлокаином в 2 раза.

Задачей изобретения является расширение арсенала дерматопротекторных средств.

Технический результат достигается тем, что предлагается препарат рихлокаин в качестве дерматопротекторного фармакологического средства.

Рихлокаин-бензойного эфира 1-аллил-2,5-диметилпиперидола-4 гидрохлорид химической формулы:

Рихлокаин представляет собой белый или белый со слегка желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха; хорошо растворим в воде, изотоническом растворе натрия хлорида. В растворах препарат очень стоек, не теряет своей активности при длительном хранении (более 10 лет), стерилизуется в течении 30 мин в автоклаве при 120°С, при этом он совершенно не изменяется. Выдерживает повторную стерилизацию. Стойкость его объясняется особенностями химического строения.

Рихлокаин в качестве анестезирующего средства зарегистрирован в Республике Казахстан (РК-ЛС-3-№004308) и Российской Федерации (№95/250/2 и 95/250/8), включен в Государственные реестры препаратов, разрешенных для медицинского применения и промышленного выпуска.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. Определение острой токсичности (средней летальной дозы ЛД веществ).0,5% раствор, внутривенно, проводили в опытах на бодрствующих белых мышах, внутрибрюшинно - на кроликах, крысах и наркотизированных этаминалом натрия 40 мг/кг кошках (1. В.Б. Прозоровский. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности // Фармакология и токсикология. - 1962.-Т.25, №1. - с.115-119. 2. В.Б.Прозоровский, М.П.Прозоровская. Табличный метод определения ЕД/ЛД веществ с низкой биологической активностью // Фармакология и токсикология. - 1980, - т.43, №6. - с.733-735//.

Показатели токсичности ЛД для крыс, кроликов, кошек при внутривенном введении представлены в таблице 1.

Пример 2. Дерматопротекторная активность (ДПА) изучена на мышах и крысах. В экспериментах на мышах рихлокаин способен повышать выживаемость кожного лоскута на ножке, однако его ДПА была в пределах 35-40%, тогда как для взятых для сравнения галидора и трентала - 55-67%. При сопоставлении (по ЕД₅₀ в мМ/кг) ДПА исследованных препаратов оказалось, что рихлокаин в 1,5 раза превосходит трентал, однако в 1,8 раза уступает галидору; имеет (по критериям ЛД₅₀/ЕД₅₀) в 1.2 раза большую широту терапевтического действия (ШТД), чем трентал; сопоставим с галидором (таблица 2).

В экспериментах на крысах рихлокаин проявлял более выраженное дерматопротекторное действие, чем в опытах на мышах. При сопоставлении (по ЕД₅₀ в мМ/кг) ДПА и ШТД препаратов оказалось, что рихлокаин в 2,7 и 1,6 раза и 5,2 и 1,3 раза превосходит галидор и трентал соответственно.

Таким образом, рихлокаин проявляет выраженное дерматопротекторное действие в опытах на мышах и особенно крысах. По ДПА и ШТД в экспериментах на мышах рихлокаин несколько превосходит (по ЕД₅₀) трентал и уступает галидору. В опытах на крысах рихлокаин по ДПА и ШТД превосходит трентал и галидор.

Таблица 1
Токсичность рихлокаина для разных видов животных - крыс, кроликов и кошек - при однократном внутривенном введенииВид животногоКоличество животныхЛД₅₀мг/кгМ/кгКрысы2528,2 (23,0-34,0)0,0911Кролики1221,6 (19,0-24,0)0,0698Кошки1227,2 (24,0-31,0)0,0879Примечание. В скобках - доверительные границы при Р=0,05

По ДПА и ШТД рихлокаин и препараты сравнения могут быть представлены в следующем порядке: в опытах на мышах (при сопоставлении ЕД₅₀ в мМ/кг) - галидор > рихлокаин > трентал, в экспериментах на крысах (при сопоставлении ЕД в мМ/кг) - рихлокаин > трентал > галидор, по ШТД - рихлокаин, трентал, галидор.

Дерматопротекторное действие рихлокаина на выживаемость кожного лоскута в условиях редуцированного кровообращения, по-видимому, может быть опосредовано влиянием на нервно-тропические процессы, а также учитывая положительное влияние рихлокаина на ФСОИ миокарда, повышением устойчивости кожи к гипоксии.

Таким образом, рихлокаин - бензойный эфир 1-аллил-2,5-диметилпиперидола-4 гидрохлорид обладает выраженной дерматопротекторной активностью и может быть рекомендован для применения в медицине.

Таблица 2
Сравнительная дерматопротекторная активность рихлокаина, галидора и трентала (препараты вводили подкожно) в опытах на ишемизированной ткани кожного лоскута у мышей и крысПрепараткол-во животныхДерматопротекторная активностьОстрая токсичностьДерматопротек. индексыЕД₁₆ мг/кготносит. тренталаЕД₃₀ мг/кготносит. тренталаЕД₅₀ (мг/кг) и доверительные границы при Р=0,05относит. тренталаЛД₅₀ (мг/кг) и доверительные границы при Р=0,05относит. тренталаЛД₅₀ЛД₅₀ЛД₅₀ЕД₁₆ЕД₃₀ЕД₅₀12345678910111213Рихлокаин2925,20,7960,81,52  355,0/1,151,2814,15,8   /0,081/ /0,196/   (310,0+400,0)    Галидор3219,51,1438,72,6856,4/0,162/4,09205,0/0,59/2,4910,55,33,6  /0,056/ /0,111/ (48,2+68,6) (160,0+240,0)    Трентал2817,8183,01184,2/0,662/1410,0/1,47/1234,92,2  /0,064/ /0,296/ (176,5+198,7) (350,0+470,0)          Опыты на крысах      Рихлокаин305,72,0515,051,5627,4/0,088/1,64355,0/1,15/1,2862,323,912,9  /0,018/ /0,50/ (24,3+31,5) (310,0+400,0)    Галидор2936,10,3554,60,4981,9/0,236/0,61205,0/0,59/2,495,73,72,5  /0,104/ /0,158/ (76,8+88,2) (180,0+240,0)    Трентал3210,3121,6143,0/0,144/1410,0/1,47/139,81910,2  /0,037/ /0,078/ (35,6+45,3) (350,0+470,0)    При определении параметров дерматопротекторной активности
Примечание. 1. ЕД_16,30,50 получены при учете взвешиваемой части кожного лоскута. 2. ЛД₅₀ для мышей (по 25-30 животных на каждый препарат) при однократном внутрибрюшинном введении. 3 В скобках: круглых - доверительные границы при Р=0,05, квадратных - дозы в мМ/кг. 4. Сопоставление велось по дозам, выраженным в мМ/кг

Изобретение относится к области медицины и касается применения рихлокаина-бензойного эфира 1-аллил-2,5-диметилпиперидола-4 гидрохлорида в качестве дерматопротекторного фармакологического средства. Рихлокаин по дерматопротекторной активности превосходит многие эталонные препараты, не вызывает аллергических и токсических реакций, хорошо переносим. 2 табл.

Применение рихлокаина - бензойного эфира 1-аллил-2,5-диметилпиперидола-4 гидрохлорида формулы

в качестве дерматопротекторного фармакологического средства.