РИХЛОКАИН - ПРОТИВОСУДОРОЖНОЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2004 года по МПК A61K31/445 A61P25/08 

Изобретение относится к области медицины, конкретно, к препарату рихлокаин, бензойного эфира 1-аллил-2,5-диметилпиперидола-4 гидрохлориду, который может найти применение в медицинской практике в качестве противосудорожного средства.

Предлагается препарат рихлокаин, обладающий противосудорожной активностью, по широте терапевтического действия превосходящий многие эталонные препараты этой группы, обладающий малой токсичностью, не вызывающий токсических и аллергических реакций, побочного действия и хорошо переносимый больными.

Аналогами рихлокаина по противосудорожному действию являются препараты диазепам, карбамазепин, фенобарбитал, хлордиазепоксид, гексамидин. Однако применение их ограничено из-за наличия тяжелых побочных эффектов: сдвиги со стороны крови, появление психических расстройств, аллергических реакций и т. д. (М. Д. Машковский. Лекарственные средства. - Вильнюс, 1994 г., т.1, стр. 24, 61-63).

Наиболее близким (прототипом) к рихлокаину, как по структуре, так и по действию, является гидрохлорид оксима 1-акролеинил-2,5-диметил-4-бензоилоксипиперидина, обладающий антиаритмической, местноанестезирующей, антинекротической и противосудорожной активностью (авторское свидетельство СССР 18234441, кл. С 07 D 211/48, А 61 К 31/445, 1990 г.).

Оно обладает четко выраженным противосудорожным действием, превосходит фенобарбитал в условиях максимального электрошока в 9,1 раза, сопоставим с фенобарбиталом в условиях коразоловых судорог. Однако по широте терапевтического действия он уступает многим эталонным препаратам. Данное соединение токсично по сравнению с рихлокаином в 2 раза.

Задачей изобретения является расширение арсенала противосудорожных средств.

Технический результат достигается тем, что предлагается препарат рихлокаин в качестве противосудорожного фармакологического средства.

Рихлокаин - бензойного эфира 1-аллил-2,5-диметилпиперидола-4 гидрохлорид химической формулы:

Рихлокаин представляет собой белый или белый со слегка желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха; хорошо растворим в воде, изотоническом растворе натрия хлорида. В растворах препарат очень стоек, не теряет своей активности при длительном хранении (более 10 лет), стерилизуется в течение 30 мин в автоклаве при 120^oС, при этом он совершенно не изменяется. Выдерживает повторную стерилизацию. Стойкость его объясняется особенностями химического строения.

Рихлокаин в качестве анестезирующего средства зарегистрирован в Республике Казахстан (РК 5-000860) и Российской Федерации ( 95/250/2 и 95/250/8), включен в Государственные реестры препаратов, разрешенных для медицинского применения и промышленного выпуска.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Определение острой токсичности (средней летальной дозы ЛД веществ). 0,5% раствор, внутривенно, проводили в опытах на бодрствующих белых мышах, внутрибрюшинно - на кроликах, крысах и наркотизированных этаминалом натрия 40 мг/кг кошках (1. В. Б. Прозоровский. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности // Фармакология и токсикология. - 1962. - т.25, 1. - с.115-119. 2. В.Б.Прозоровский, М.П.Прозоровская. Табличный метод определения ЕД. ЛД веществ с низкой биологической активностью // Фармакология и токсикол. - 1980, - т.43, 6. - с. 733-735).

Показатели токсичности ЛД для крыс, кроликов, кошек при внутривенном введении приведены в таблице 1.

Противосудорожная активность (ПСА) рихлокаина и препаратов сравнения (фенобарбитала, хлордиазепоксида, карбамазепина, диазепама) изучали с использованием максимального электрошока и коразоловых судорог. Данные приведены в таблице 2.

Рихлокаин в опытах с использованием максимального электрошока в 3,8; 5,0; 2,9; 2,2 и 35,6 раза превосходит по ПСА фенобарбитал, хлордиазепоксид, карбамазепин, диазепам и гексамидин соответственно, имеет также большую ШТД (как при учете ЛД) в 10,8; 7,1; 2,3; 1,8 и 15,2 раза, так и ТД в 16,3; 253,3; 56,3; 66,1 и 22,3 раза), чем взятые для сравнения препараты.

В экспериментах с использованием коразоловых судорог рихлокаин в 2,2; 4,8 и 15,0 раза превосходит по ПСА фенобарбитал, карбамазепин и гексамидин, однако в 5,0 и 2,3 раза уступает диазепаму и хлордиазепоксиду соответственно. При учете ЛД рихлокаин в 5,5; 3,8 и 6,4 раза имеет большую ШТД, чем фенобарбитал, карбамазепин и гексамидин, однако в 6,9 и 1,6 раза уступает в этом отношении диазепаму и хлордиазепоксиду, а при учете ТД в 8,3; 23,4; 92,6; 5,3 и 9,4 раза превосходит фенобарбитал, хлордиазепоксид, карбамазепин, диазепам и гексамидин.

По ПСА и ШТД в опытах на мышах рихлокаин и взятые для сравнения антикольсульванты можно расположить в следующий ряд: при максимальном электрошоке - рихлокаин > диазепам > карбамазепин > фенобарбитал > хлордиазепоксид > гексамидин, ШТД: ТД₅₀/ЕД₅₀ - рихлокаин > фенобарбитал > гексамидин > карбамазепин = диазепам > хлордиазепоксид, по ЛД₅₀/ЕД₅₀ - рихлокаин > диазепам > карбамазепин > хлордиазепоксид > фенобарбитал > гексамидин; в условиях коразоловых судорог - диазепам > хлордиазепоксид > рихлокаин > фенобарбитал > карбамазепин > гексамидин, ШТД:ТД₅₀/ЕД₅₀ - рихлокаин > диазепам > гексамидин = фенобарбитал > хлордиазепоксид > карбамазепин, по ЛД₅₀/ЕД₅₀ - диазепам > хлордиазепоксид > рихлокаин > карбамазепин > фенобарбитал > гексамидин.

Таким образом, рихлокаин обладает выраженным противосудорожным действием в условиях максимального электрошока и коразоловых судорог. При этом на первой модели (больших судорожных припадков) превосходит по ПСА и ШТД фенобарбитал, хлордиазепоксид, карбамазепин, диазепам и гексамидин, на второй (малых судорожных припадков) - проявляет более выраженные противосудорожные свойства, чем фенобарбитал, карбамазепин и гексамидин, однако уступает диазепаму и хлордиазепоксиду, имеет большую ШТД по сравнению с фенобарбиталом, карбамазепином и гексамидином, уступает диазепаму и хлордиазепоксиду.

Таким образом, заявляемый препарат по противосудорожной активности превосходит эталонные препараты, не вызывает аллергических и токсических реакций, хорошо переносим, по многим показателям и терапевтическим свойствам превосходит известные препараты аналогичного действия и может найти применение в медицинской практике.

Изобретение относится к медицине, к применению рихлокаина в качестве противосудорожного средства, превосходящего по активности эталонные препараты и не вызывающего аллергических реакций. 2 табл.

Применение рихлокаина - бензойного эфира 1-аллил-2,5-диметилпиперидола-4 гидрохлорида формулы

в качестве противосудорожного фармакологического средства.