СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ α--ИЗОМЕРА 2,5-ДИМЕТИЛ-4-ГИДРОКСИПИПЕРИДИНА - ПОЛУПРОДУКТА В ПРОИЗВОДСТВЕ МЕСТНООБЕЗБОЛИВАЮЩЕГО ПРЕПАРАТА РИХЛОКАИН Российский патент 2000 года по МПК C07D211/46 A61K31/445 A61P23/02 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения пиперидиновых спиртов, и применяется в производстве местнообезболивающего препарата рихлокаин (1. Предпатент РК N 3191. Опубликовано в бюлл. изобр. N 1, 1996. 2. Регистрационные удостоверения Российской Федерации N 95/250/2 и 95/250/8, выданы приказом Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации N 250 от 31 августа 1995, Москва).

Известен способ получения α-изомера 2,5-диметил-4-гидроксипиперидина электрохимическим восстановлением пиперидона (3. А.Ш. Шарифканов, С.А. Юсупов, А. А. Мамутова, В. Дубицкий. "Способ получения α-изомера 2,5-диметилпиперидола-4". Опубликовано в Материалах Республиканской научно-практической конференции "Состояние и перспективы производства органических материалов на базе сырьевых ресурсов Центрального Казахстана", посвященной 25-летию КарГУ имени Е.А. Букетова, Караганда, с. 84-86).

По этому методу 2,5-диметил-4-кетопиперидин восстанавливают на Cd-электроде в 10%-ном растворе NaOH в течение 13,6 ч. Выход α-изомера 2,5-диметил-4-гидроксипиперидина составил 80% от теоретического.

Недостатки метода: а) большой расход электроэнергии и вследствие этого дороговизна этого метода; б) длительность процесса и сложность аппаратурного оформления; в) недостаточная стереоселективность восстановления.

Прототипом способа получения α-изомера 2,5-диметил-4-гидроксипиперидина является восстановление 2,5-диметил-4-кетопиперидина боргидридом натрия в 0,1 н растворе гидроксида натрия (4. В.М. Нестеров, Н.М. Черданцева, Ш.С. Ахмедова, К.Б. Мурзагулова, А.К. Нурлибаев, К.Х. Токмурзин, А.Ш. Шарифканов. "Способ получения α-изомера 2,5-диметилпиперидола-4". Патент Республики Казахстан N 2104. C 07 D 211/46. Опубл. в бюлл. изобр. РК N 2 от 1995).

Недостатки метода: недостаточная стереоселективность восстановления 2,5-диметил-4-кетопиперидина боргидридом натрия в щелочной среде, выход α-изомера 2,5-диметил-4-гидроксипиперидина составляет 90% от теоретического, остальные 10% составляют смесь γ- и β-изомерных спиртов. В производстве нового анестезирующего лекарственного средства рихлокаин используется α-изомер 2,5-диметил-4-гидроксипиперидина, наличие примесей γ- и β-изомерных спиртов требует в дальнейшем дополнительной очистки препарата при получении фармакопейного рихлокаина, что приводит к удорожанию препарата и усложнению процесса.

Перед авторами стояла задача повышения выхода α-изомера 2,5-диметил-4-гидроксипиперидина, упрощения и удешевления процесса.

Технический результат достигается тем, что предлагается способ получения α-изомера 2,5-диметил-4-гидроксипиперидина, который заключается в восстановлении 2,5-диметил-4-кетопиперидина боргидридом натрия в присутствии минеральной кислоты при поддержании pH раствора 4,5-6,0 и температуре реакционной смеси 0-5^oC.

Преимущества предлагаемого способа: восстановление в присутствии минеральных кислот приводит к увеличению стереоселективности восстановления, содержание α-изомера составляет 96%, а образования β-изомера 2,5-диметил-4-гидроксипиперидина не наблюдается; отпадает также необходимость в предварительной очистке исходного продукта восстановления.

Процесс протекает по следующей схеме:

Технический кислый раствор 2,5-диметил-4-кетопиперидина, где х=Cl^- или SO₄ ^-2 - α-Изомер - 2(e), 5(e)-диметил-4(e)-гидроксипиперидина, с т.пл. 95-97^oC
Для лучшего понимания настоящего изобретения приводятся конкретные примеры.

Пример 1. В реакционную колбу загружают 0,050 кг (1,28 М) боргидрида натрия, 3,0 кг технического солянокислого раствора 2,5-диметил-4-кетопиперидина с pH 4,5 с содержанием в нем 0,310 кг пиперидина и 0,700 кг натрия хлорида при температуре 0-5^oC. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при этой температуре, затем подкисляют концентрированной соляной кислотой до pH 2-3, нагревают до 80^oC, снова охлаждают и подщелачивают твердой щелочью до pH 12-13. Выделившееся масло отделяют, растворяют в органическом растворителе, щелочной слой тщательно экстрагируют органическим растворителем, экстракты объединяют, сушат, затем отфильтровывают и анализируют методом ГЖХ на хроматографе с пламенно-ионизационным детектором. В качестве твердого носителя используют Cromatron-Super 0,125-0,200 мм, неподвижной фазы OV-17. Газ-носитель - гелий. Длина колонки 2,4 м, температура 110-130^oC, испарителя - 130-160^oC. Выход водорода 30 мл/мин. Содержание α- изомера 2,5-диметил-4-гидроксипиперидина составляет 96,0%.

Затем растворитель отгоняют и получают 301,6 г (95,8% от теоретического в расчете на 2,5-диметил-4-кетопиперидин) α- изомера 2,5-диметил-4-гидроксипиперидина с т.пл. 95-97^oC (из бензола).

Результаты остальных опытов приведены в таблице 1.

Оптимальное мольное соотношение пиперидон:кислота (1:1), с уменьшением мольного количества кислоты (pH=6,0-8,0) стереоселективность восстановления падает, что приводит к снижению выхода целевого продукта (опыты N 1-4). С увеличением температуры восстановления (опыты N 5, 6) стереоселективность восстановления также падает.

Предложенный метод был успешно апробирован на полузаводской установке АО "Асфарма" г. Анжеро-Судженска Кемеровской области.

Изобретение относится к способу получения α-изомера 2,5-диметил-4-гидроксипиперидина - полупродукта в производстве местнообезболивающего препарата рихлокаин восстановлением 2,5-диметил-4-кетопиперидина боргидридом натрия в присутствии минеральной кислоты при поддержании рН раствора 4,5 - 6,0 и температуре реакционной смеси 0 - 5^oC. Проведение процесса в присутствии минеральных кислот увеличивает стереоселективность процесса и повышает выход α-изомера до 96%. 1 табл.

Способ получения α-изомера 2,5-диметил-4-гидроксипиперидина - полупродукта в производстве местнообезболивающего препарата рихлокаин, отличающийся тем, что 2,5-диметил-4-кетопиперидин подвергают восстановлению боргидридом натрия в присутствии минеральной кислоты при поддержании pH раствора 4,5 - 6,0 и температуре реакционной смеси 0 - 5^oC.