СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКИ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ Российский патент 2002 года по МПК A61K31/4152 A61P37/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционной патологии, в частности к лечению геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС) в ранние сроки заболевания.

Общепринятым способом лечения ГЛПС является патогенетическая терапия, направленная на снижение интоксикации, восстановление обмена циркулирующей крови, улучшение реологии и микроциркуляции, снижение сосудистой проницаемости, нормализацию кислотно-щелочного состояния, купирование болевого синдрома (Терапевтический архив, 11, 1995, с. 30-33). Однако эта терапия не всегда эффективна в предотвращении нарастания тяжести течения болезни. При этом методе лечения отсутствует воздействие на этиологический фактор болезни - вирус, также иммунологическую реактивность организма, а взаимодействие этих двух факторов играет определенную роль в патогенезе ГЛПС.

Несмотря на успехи современной медицины, лечение ГЛПС остается актуальной проблемой. Ведутся поиски возможности лечения ГЛПС с помощью индукторов интерферона.

В литературе имеется единственное сообщение о попытке иммунокорригирующей терапии ГЛПС тимогеном, сочетающим в себе свойства стимулятора клеточного звена иммунитета и индуктора интерферонообразования. Однако ожидаемого терапевтического эффекта по сравнению с контрольной группой получено не было (Клинико-иммунологический контроль эффективности применения тимогена при ГЛПС. В.И.Рощупкин с соавт., 1989, с. 181-182).

В патентной литературе и открытых публикациях сведений о применении йодантипирина для лечения больных ГЛПС нам обнаружить не удалось.

Технический результат - сокращение длительности периодов и отдельных симптомов заболевания.

Предлагаемый способ лечения осуществляется следующим образом: для лечения больных ГЛПС назначают препарат йодантипирин в ранние сроки заболевания, не позднее 5 дня болезни, перорально - в первые четыре дня по 0,2 г (2 таблетки) 3 раза в день, в последующие 5 дней по 0,1 г (1 таблетка) 3 раза в день. Общий курс 9 дней. Данное лечение проводят на фоне общепринятой терапии, включающей изотонические растворы глюкозы и хлорида натрия, аскорбиновую кислоту, антигистаминные средства, дезагреганты, диуретики.

Йодантипирин (1-фенил-2,3-диметил-4 йодпиразолон) относится к группе нестероидных противовоспалительных средств, производных пиразолона, обладает противовоспалительными, антивирусными, иммуностимулирующими и интерфероногенными свойствами. Препарат является активным индуктором альфа- и бетта-интерферонов, существенно повышает активность фибробластов и индуцирует их антивирусную резистентность, задерживает проникновение вируса в клетку за счет стабилизирующего действия на биологические мембраны, значительно стимулирует продукцию антител. Проведено клиническое изучение препарата в качестве средства для лечения и профилактики клещевого энцефалита, гриппа и других ОРВИ у взрослых людей. Получены хорошие клинико-лабораторные результаты, позволившие рекомендовать йодантипирин для широкого использования (Актуальные вопросы природноочаговых инфекций, 1998, с. 244-245). Йодантипирин экономически доступен, его можно приобрести в аптечной сети и постоянно иметь при себе, так как для хранения не требует особых условий,
Для оценки эффективности терапии больные были разделены на две группы. Первая группа - 67 пациентов получала только общепринятую патогенетическую терапию и составила группу контроля. Вторая - из 74 пациентов помимо общепринятой терапии получала йодантипирин. Объектом изучения стали больные со среднетяжелой и тяжелой формой заболевания, так как при легкой форме не происходит выраженных иммунопатологических и клинических проявлений заболевания.

В качестве критериев эффективности терапии нами использовались следующие показатели: 1) клинические - длительность лихорадки, болевого синдрома, продолжительность олигурии, 2) биохимические - пиковые уровни мочевины и креатинина, 3) динамика некоторых показателей иммунитета - субпопуляции СD₃. CD₄, CD₈ лимфоцитов, фагоцитарного индекса, В-лимфоцитов, 4) динамика показателей интерферонового статуса - сывороточный ИФН, альфа-ИФН.

Оценивая положительный эффект иммуномодулирующей терапии, мы в первую очередь опирались на клинические критерии эффективности.

Как видно из таблицы 1, у пациентов со среднетяжелым течением ГЛПС, получавших йодантипирин, продолжительность таких симптомов, как лихорадка, олигурия, боль в пояснице, животе оказалась достоверно меньше, чем у больных из контрольной группы. Также выявлено существенное снижение пиковых показателей мочевины и креатинина в опытной группе. У больных тяжелой формой ГЛПС, получавших испытуемый препарат, продолжительность лихорадки, болей в пояснице, также достоверно отличалась. Разница в длительности олигурии, болей в животе и головных болей у больных обеих групп была недостоверной. Пиковые показатели креатинина были достоверно ниже в опытной группе, а мочевины - не имели достоверной разницы (таблица 2).

Йодантипирин в разработанной нами схеме приема хорошо переносился больными, побочных эффектов и аллергических реакций зарегистрировано не было. Хотя следует отметить, что его пероральное применение может быть ограничено в случаях с наличием у больных выраженной рвоты.

Результаты, полученные при изучении СD₃, CD₄, CD₈ лимфоцитов, фагоцитарного индекса, В-лимфоцитов, показали, что динамика показателей клеточного иммунитета зависела от степени тяжести больных ГЛПС.

Как видно из таблиц 3 и 4, иммунологические показатели в олигурический период достоверно не отличались в группах. В полиурическом периоде отмечался рост относительного количества СD₃, СD₄ лимфоцитов при среднетяжелой и тяжелой форме ГЛПС. Что касается уровня CD₈ лимфоцитов, то полученные данные несколько противоречивы: при среднетяжелой форме этот показатель достоверно не отличался в обеих группах, а при тяжелой форме в опытной группе показатель достоверно ниже, чем в контрольной. Фагоцитоз нейтрофилов в опытной группе в полиурическом периоде характеризовался высокими показателями фагоцитарного индекс. Выявлены достоверно высокие значения В-лимфоцитов. В периоде реконвалесценции при среднетяжелой форме относительное количество субпопуляций СD₃, CD₄, CD₈ лимфоцитов остается достоверно выше в опытной группе и приближается к показателям здоровых лиц. Показатели фагоцитарного индекса и В-лимфоциты в этот период достоверно не отличались в группах. При тяжелой форме наблюдалась общая тенденция к нормализации показателей клеточного иммунитета, но не было выявлено статистически достоверной разницы в обеих группах.

Таким образом, в целом по анализу вышеприведенных характеристик клеточного иммунитета в двух исследуемых группах больных, мы можем говорить о наличии иммуномодулирующего эффекта йодантипирина в категории пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением болезни.

При раннем назначении йодантипирина выявлено достоверно быстрое повышение активности системы ИФН.

Как видно из таблицы 5, при среднетяжелой форме ГЛПС существенных различий в нарастании титра сывороточного ИФН в сравнимаемых группах в олигурическом и полиурическом периодах выявлено не было. К моменту выписки уровень сывороточного ИФН в опытной группе был достоверно ниже, чем в контроле. Возрастание способности лейкоцитов к продукции альфа-ИФН наступило позднее к периоду реконвалесценции в опытной группе.

При тяжелой форме ГЛПС уровень сывороточного ИФН на протяжении всех периодов заболевания оставался высоким в обеих группах и достоверно не отличался. Уровень альфа-ИФН был снижен по сравнению с этим же показателем у больных среднетяжелой формой заболевания. В период реконвалесценции уровень альфа-ИФН имел тенденцию к нарастанию, которая была более выражена в опытной группе, однако показатели достоверно не отличались (таблица 6).

Высокие титры сывороточного ИФН в разгар болезни, по-видимому, связаны с высокой интерфероногенной активностью клеток крови и других систем, вовлеченных в патологический процесс, также с высокой иинтерфероногенной активностью самого вируса ГЛПС.

В олигурическом периоде наблюдалось снижение способности лейкоцитов продуцировать альфа-ИФН, вероятно это связано с угнетающим действием вируса ГЛПС на продукцию альфа-ИФН. Повышение способности лейкоцитов к выработке альфа-ИФН в периоде выздоровления согласовалось с известными данными о нормализации показателей клеточного и гуморального иммунитета в эти же сроки.

Таким образом, раннее назначение йодантипирина способствовало большему возрастанию интерферонсинтезирующей способности лейкоцитов при среднетяжелой и тяжелой форме ГЛПС, но при среднетяжелой форме эта способность была более выражена.

Примеры конкретного применения предлагаемого способа лечения.

Пример 1.

Больной П. , 30 лет, находился на лечении в 8-ом отделении КИБ 4 с 5 октября по 26 октября 1999 года. Клинический диагноз: Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, средней степени тяжести.

Диагноз подтвержден серологическим методом (нарастание титра антител и вируса ГЛПС в парных сыворотках 1:256-1:1024).

Поступил в стационар на 4-й день заболевания. В анамнезе: болезнь началась остро, с подъема температуры до 39^oС, озноба, головной боли. На 3-й день болезни появились боли в поясничной области, тошнота, слабость. Дома принимал жаропонижающие средства. 4 октября обратился к участковому врачу и 5 октября госпитализирован.

Эпидемиологический анамнез: Периодически выезжал на садовый участок, отмечает случаи инфекции (ГЛПС) среди соседей по саду. Хронических заболеваний в анамнезе нет.

При объективном осмотре в момент поступления больного в стационар - состояние пациента тяжелое, в сознании, выраженная интоксикация, температура тела 38,8^oС.

Гиперемия кожи лица, шеи, верхней половины туловища, инъекция склер. Энантема на мягком небе. На боковых поверхностях туловища мелкоточечная сыпь.

Дыхание везикулярное, тоны сердца приглушены, тахикардия до 96 ударов в минуту, АД=120/60 мм рт. ст. При пальпации живота - умеренная болезненность в области проекции почек, выраженная болезненность при поколачивании поясничной области.

Больному назначена инфузионная терапия - гипертонический раствор глюкозы, аскорбиновая кислота, десенсибилизирующие препараты. С 6 октября (на 5-й день болезни) больному назначен йодантипирин по 0,2 г (2 таб.) 3 раза в день, а с 10 октября по 0,1 г (1 таб.) 3 раза в день. Общий курс 9 дней.

6 октября состояние больного оставалось тяжелым, сохранялась температура до 38,9^oС, боли в поясничной области, отмечалось уменьшение мочи. На следующий день температура снизилась до 37,3^oС, а с 8 октября ее нормализировалась. Постепенно уменьшались проявления интоксикации и болевого синдрома. Суточный диурез 6 октября составил 800 мл, 7 октября - 850 мл, 9 октября - 900 мл, а 10 октября - около 2 литров, затем отмечалось развитие полиурии до 3,2 литров в сутки, продолжавшейся 5 дней. Период восстановленного диуреза протекал нормально, без осложнений, и больной был выписан в удовлетворительном состоянии.

Лабораторные данные от 6 октября.

Общий анализ крови - гемоглобин 162 г/л, эритроциты 5,3•10¹²/л, лейкоциты 6,5•10⁹/л, палочкоядерные 3%; сегментоядерные 70%, лимфоциты -13%, эозинофилы 2%, моноциты 12%, тромбоциты 69•10⁹ /л, СОЭ 5 мм/ч, ПТИ 89%, время свертывания крови 4' 15".

Биохимический анализ крови: креатинин 132 мкмоль/л, мочевина 8,2 ммоль/л, АЛТ 26 ЕД/л, ACT 30 ЕД/л, биллирубин общий 4,8, тимоловая проба 2,7.

Общий анализ мочи: относительная плотность 1018, белок 0,66%₀, цилиндры гиалиновые - единичные.

8 Октября (на 7-й день болезни) - азотемия (креатинин 280 мкмоль/л, мочевина 14,1 ммоль/л), в анализе мочи - относительная плотность 1010, белок 3,3%₀, эритроциты 0-1 в поле зрения.

Через 9 дней лечения (15 октября) - креатинин крови 110 мкмоль/л, мочевина 6,0 ммоль/л. Общий анализ мочи: относительная плотность 1014, белок отрицательный, эпителий 0-1 в поле зрения.

Показатели иммунитета
В олигурический период: СD₃ 43,4%, CD₄ 29%, CD₈ 30%, В-лимфоциты 14%, фагоцитарный индекс 40%.

В полиурический период (после окончания лечения йодантипирином): СО₃ 50%, CD₄ 34%, CD₈ 30%, В-лимфоциты 10%, фагоцитарный индекс 56%.

В периоде реконвалесценции: СО₃ 61%, CD₄ 40%, CD₈ 35%, В-лимфоциты 18%, фагоцитарный индекс 67%.

Показатели интерферонового статуса:
В олигурический период: сывороточный ИФН 87 МЕ/мл, альфа-ИФН 130 МЕ/мл.

В полиурический период (после окончания лечения йодантипирином): сывороточный ИФН-130 МЕ/мл, альфа-ИФН-175 МЕ/мл.

В периоде реконвалесценции: сывороточный ИФН 87 МЕ/мл, альфа-ИФН 260 МЕ/мл.

Как видно из приведенного наблюдения, назначение йодантипирина в комплексном лечении больного среднетяжелой формой ГЛПС оказало положительное влияние на клиническое течение заболевания, на клеточный иммунитет и показатели интерфероногенеза.

Пример 2.

Больной Н., 43 года, история болезни 8768, находился на стационарном лечении в КИБ 4 г. Уфы с 6 октября по 1 ноября 1999 года.

Клинический диагноз: "Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, тяжелое течение. Осложнение - ИТШ-11 степени, ДВС синдром. Диагноз верифицирован серологическим методом: в парных сыворотках в МФА нарастание титра антител к вирусу ГЛПС 1:16-1:1024.

Поступил на 3 день болезни. Заболел остро с повышения температуры тела до 40^oС, озноба, болей в пояснице, также наблюдалось ухудшение зрения и кратковременное носовое кровотечение. После осмотра участковым врачом госпитализирован в КИБ 4.

В эпиданамнезе - постоянно выезжал на садово-огородный участок в Демском районе, отмечает случаи заболевания ГЛПС среди соседей по садовому участку.

Жалобы при поступлении: ломота в теле, боль в пояснице, слабость, головокружение, головная боль, ухудшение зрения, тошнота.

Объективно: состояние тяжелое, вялый, гиперемия кожи лица, шеи, верхней трети грудной клетки, кровоизлияния в склеры, на коже груди мелкоточечная геморрагическая сыпь. В легких ослабленное везикулярное дыхание, частота дыхания 22 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, пульс 110 ударов в минуту, артериальное давление 100/70-90/70 мм рт. ст. Язык суховат, обложен белым налетом. Живот при пальпации мягкий, болезненный в области проекции почек. Симптом поколачивания по поясничной области положительный с обеих сторон.

Учитывая тяжесть состояния, больной госпитализирован в отделение интенсивной терапии. Назначена инфузионная терапия - 10% раствор глюкозы с инсулином, 4% раствор бикарбоната натрия, преднизолон 90 мг внутривенно капельно, десенсибилизирующие препараты. С 7 октября (на 4 день болезни) назначен йодантипирин в суточной дозировке 0,6 г, а с 11 октября по 0,3 г в сутки. Общая продолжительность терапии 9 дней.

Лабораторные данные от 6 октября:
Общий анализ крови: гемоглобин 161 г/л, эритроциты 4,9•10¹²/л, лейкоциты 6,9•10⁹/л, СОЭ 20 мм/ч, тромбоциты 190•10⁹/л, палочкоядерные 4%, сегментоядерные 76%, лимфоциты 10%.

Общий анализ мочи: относительная плотность 1060, белок 3,3%₀, эритроциты 4-6 в поле зрения, цилиндры в большом количестве.

Уровень креатинина 103,2 мкмоль/л, мочевины 6,3 ммоль/л.

7 Октября состояние больного оставалось тяжелым, наблюдалась гипотензия 80/70 мм рт. ст., суточный диурез составил 450 мл.

В день назначения йодантипирина отмечалось снижение температуры тела до 37,4^oС, а на следующий день ее нормализация. На 6 день болезни, 9 октября суточный диурез составил 350 мл, наблюдались рвота до 5 раз в день, боли в животе.

Таким образом, продолжительность лихорадочного периода составила 4 дня, олигурии - 4 дня. Наибольший уровень азотемии отмечался 13 октября, на 10 день болезни (креатинин 428 мкмоль/л, мочевина 24 ммоль/л), но суточный диурез в этот день составил уже 3 литра.

После терапии йодантипирином лабораторные показатели были следующими.

Общий анализ крови: гемоглобин 122 г/л, эритроциты 3,8•10¹²/л, лейкоциты 8,8•10⁹ г/л, СОЭ 10 мм/ч, тромбоциты 325•10⁹ г/л, лимфоциты 42%, палочкоядерные 4%.

Общий анализ мочи: относительная плотность 1005, белок 0,006%₀, лейкоциты 0-1-0 в поле зрения, эритроциты 0-1-2 в поле зрения.

Уровень креатинина 88мкмоль/л, мочевины 5,0 ммоль/л
Данные иммунограммы:
Олигурический период - CD₃ 37%, CD₄ 24%, CD₈ 25%, В-лимфоциты 11%, фагоцитарный индекс 49%.

Полиурический период - СD₃ 39%, CD₄ 24%, CD₈ 26%, В-лимфоциты 15%, фагоцитарный индекс 32%.

Период реконвалесценции - СD₃ 43%, CD₄ 29%, CD₈ 31%, В-лимфоциты 17%, фагоцитарный индекс 52%.

Больной выписан в удовлетворительном состоянии под наблюдение участкового врача.

Как видно из приведенного примера, назначение йодантипирина в комплексном лечении больного тяжелой формой ГЛПС оказало положительное влияние на клиническое течение заболевания и показатели клеточного иммунитета.

Йодантипирин, по-видимому, обладая противовирусным действием, влияет на уровень вирусемии, о чем свидетельствует более быстрое снижение температуры. Одним из механизмов действия йодантипирина является задержка проникновения вируса в клетку и индукция синтеза интерферона, антител, следствием чего является прерывание патологического процесса.

На основании наших данных можно сделать вывод, что динамическая оценка изменений показателей клеточного иммунитета и интерферонового статуса позволила выявить важное значение этих нарушений в понимании механизмов патогенеза ГЛПС. Отмеченный положительный эффект при применении йодантипирина позволяет патогенетически обосновать целесообразность применения в составе комплексной терапии больных среднетяжелой и тяжелой формами ГЛПС индукторов интерферона.

Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням, в частности к лечению геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС). Для этого больным назначают препарат йодантипирин в ранние сроки заболевания, не позднее 5 дня болезни, перорально - в первые четыре дня по 0,2 г (2 таблетки) 3 раза в день, в последующие 5 дней по 0,1 г (1 таблетка) 3 раза в день. Общий курс 9 дней. Данное лечение проводят на фоне общепринятой терапии, включающей изотонические растворы глюкозы и хлорида натрия, аскорбиновую кислоту, антигистаминные средства, дезагреганты, диуретики. Способ обеспечивает сокращение длительности периодов и отдельных симптомов заболевания. 6 табл.

Способ лечения геморрагической лихорадки с почечным синдромом иммунокорригирующим препаратом на фоне общепринятой терапии, отличающийся тем, что в качестве иммунокорригирующего препарата используют йодантипирин в ранние сроки заболевания, не позднее 5 дня болезни и в течение 9 дней, при этом в первые 4 дня в суточной дозе 0,6 г, в последующие - в дозе 0,3 г.