СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ЛИМФОМЫ КОЖИ Российский патент 2002 года по МПК A61K31/166 A61K31/573 

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано для лечения злокачественной лимфомы кожи.

Одним из видов хронической, тяжелой патологии кожи являются злокачественные лимфомы кожи (ЗЛК), относящиеся к общей группе лимфопролиферативных заболеваний человека, типу неходжкинских лимфом (Н.А.Пробатова, Н.Н.Тупицин, Е.В.Флейшман. Основные принципы и диагностические критерии пересмотра Европейско-Американской классификации лимфоидных опухолей (Т-клеточные лимфомы, болезнь Ходжкина)// Архив патологии, - 1998, - 4, - С.61-70). В соответствии с принятыми классификациями (REAL, 1994; ВОЗ, 1996; EORTC, 1997) ЗЛК разделены на Т- и В-клеточные иммуноварианты, где Т-клеточные злокачественные лимфомы кожи (Т-ЗЛК) составляют 65-80% всех лимфом кожи. Среди Т-ЗЛК наиболее часто встречаемой нозологической формой является грибовидный микоз (классическая трехстадийная форма Алибера-Базена и эритродермическая форма Аллопо-Бенье) (Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей. - Т.3 / Под ред. Ю.К.Скрипкина. - 1996. - С.100-105; Родионов А.Н., Барбинов В.В., Казаков Д.В. Гистологическая диагностика лимфом кожи // Журнал дерматовенерологии и косметологии. - 1997. - 1. - С.5-14; Ястребов В.В., Разнатовский И. М. Лимфомы кожи. - 2000. - С.3-74).

В то время как для полихимиотерапии системных (нодальных) лимфом существует значительное число стандартизованных протоколов, регламентирующих дозы и режимы назначения патогенетически значимых цитостатических препаратов и глюкокортикостероидов, в то же время отсутствуют подобные протоколы, адаптированные для лечения ЗЛК (Основные лекарственные средства для химиотерапии рака// Бюллетень ВОЗ. - 1994. - Т.72, 5. - С.3-8). Сложившаяся ситуация делает актуальным поиск новых препаратов и разработку научно-обоснованных рекомендаций по их применению.

Известны способы лечения ЗЛК с использованием кортикостероидных гормонов в суточной дозировке 30-60 мг (в пересчете на преднизолон), а также цитостатиков различных фармакологических групп: растительного происхождения, синтетических, алкилирующих, антиметаболитов и противоопухолевых антибиотиков. Перечисленные препараты не являются высокоизбирательными и не позволяют добиться полной ремиссии заболевания, что приводит к необходимости назначения повторных курсов лечения. Для повышения эффективности и оптимизации терапии цитостатиками больных ЗЛК разработаны многочисленные комбинированные (включающие одновременно несколько препаратов) схемы полихимиотерапии. Наибольшее распространение получили программы СОР (циклофосфан - 400 мг внутримышечно, внутривенно ежедневно с 1 по 5 день; винкристин - 1,4 мг внутривенно в 1 день; преднизолон - 60 мг внутрь ежедневно с 1 по 5 день, в 6, 7, 8 день соответственно 40, 20 и 10 мг/сут) и CHOP (циклофосфан - 750 мг внутривенно или внутримышечно в 1 день; адриабластин - 50мг внутривенно в 1 день; винкристин - 1,4 мг внутривенно в 1 день; преднизолон - 60-100 мг внутрь ежедневно с 1 по 5 день). После достижения ремиссии проводят еще 3 повторных курса химиотерапии (Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей. -Т. 3 / Под ред. Ю.К.Скрипкина. - 1996. -С.100-105; Лечение кожных болезней: Руководство для врачей / Под ред. А.Л.Машкиллейсона. - 1990. - С. 483-490). В тоже время применение интенсивных режимов химиотерапии, в особенности при лимфопролиферативных заболеваниях (ЛПЗ) низкой и промежуточной степени злокачественности, к которым относятся ЗЛК, чревато многочисленными осложнениями, часто не приводит к улучшению объективных показателей эффективности лечения. В данной ситуации необходимо оценивать токсичность терапии в сравнении с благоприятностью течения заболевания и стремиться к применению минимально достаточного цитотоксического воздействия (Журавлев B.C. Степень злокачественности лимфом и адекватность цитостатического лечения // Терапевтический архив. - 1994. - 7. - С.39-43; G. Burg, R.G. et al. Current Problems in Dermatology// - 1997, - Vol.9, - 5, - Р.187-189).

Прототипом изобретения является модифицированная схема полихимиотерапии ЗЛК, широко применяемая в дерматологической практике по настоящее время. Данная схема включает: проспидин (100 мг/сут внутримышечно ежедневно, 3-4 г на курс), винкристин (по 1 мг внутривенно 1 раз в неделю, в течение 4 недель), преднизолон (30 мг/сут внутрь 2 недели, снижение дозы на 0,005 г в день). Таким образом, общая продолжительность курса составляет в среднем 30-45 дней, проводят 5-6 подобных курсов химиотерапии с интервалами между курсами 4 недели (Каламкарян А.А. Принципы современной терапии злокачественных лимфом кожи и саркомы Калоши // Вестник дерматологии и венерологии. - 1988. - 2. - С.5-9; Кутасевич Я.Н. Особенности патогенеза, методы ранней диагностики и рациональной терапии грибовидного микоза// Автореф. дисс. на соиск. ученой степени д.м.н. - 1989; Фараджев З.Г. Лимфопролиферативные заболевания кожи и саркома Калоши// Автореф. дисс. на соиск. ученой степени д.м.н. - 1990; Лезвинская Е. М. и соавт. Множественные эритематозно-бляшечные и узловые очаги на всей поверхности кожного покрова // Вестник дерматологии и венерологии. -1998. - 5. - С.64-65).

Повышение клинической эффективности указанной схемы за счет интенсивного и длительного комплексного применения двух противоопухолевых препаратов, сопряжено с развитием побочных эффектов и осложнений, особенно при проведении повторных курсов полихимиотерапии. Применение алкалоида растительного происхождения - винкристина - может оказывать нейротоксическое влияние и вызывать парестезии, двигательные расстройства и очаговые повреждения ЦНС. Кроме этого, возможны угнетение лейкопоэза (развитие резкой лейкопении), алопеция, язвенный стоматит, развитие диспепсических явлений (потеря массы тела, тошнота рвота, боли в эпигастральной области), повышение температуры тела, полиурия. Ежедневное внутримышечное применение проспидина в сочетании со среднетерапевтическими дозами кортикостероидного гормона - преднизолона, на фоне выраженной иммунносупрессии, существенно повышает риск развития инфекционных осложнений (пиодермия, абсцессы подкожной клетчатки) от проводимой терапии (Машковский М.Д. Лекарственные средства, часть II. - 1997. - С.440-463).

Лечение глюкокортикостероидами в дозах 30-40 мг/сут (в пересчете на преднизолон) оказывает существенные отрицательные сдвиги со стороны клеточного, гуморального иммунитета и эндокринной системы, вызывает углубление иммунодефицита. В то же время лечение поддерживающими (15-20 мг/сут) дозами кортикостероидов оказывает умеренное иммуностимулирующее действие, индуцирует образование на клетках рецепторов для ростовых факторов, приводит к умеренно угнетающему действию на эндокринологические показатели (Королькова Т.Н. и соавт. Влияние глюкокортикоидной терапии на иммунологические и эндокринологические показатели у больных лимфомами кожи низкой степени злокачественности// Журнал дерматовенерологии и косметологии. - 1997. - 1. - С.25-30).

Известен синтетический противоопухолевый препарат натулан (прокарбазин), относящийся к группе метилгидразинов. Механизм действия натулана (Н) заключается в имитации эффектов ионизирующей радиации за счет накопления препарата в опухолевых клетках, его самоокисления и внутриклеточного образования перекисных и гидроокисных радикалов, метилирования пуринов, фрагментации ДНК и подавления процесса деления опухолевых клеток. Препарат находит применение при злокачественных заболеваниях лимфатических тканей: лимфогранулематозе, лимфосаркоме, ретикулосаркоме, хроническом лимфолейкозе. Препарат эффективен в случаях, резистентных к винбластину (Машковский М.Д. Лекарственные средства, часть II. -1997. - С.460).

Преднизолон - синтетический аналог глюкокортико-стероидного гормона кортизона - оказывает противовоспалительное, антиаллергическое, десенсибилизирующее, иммунодепрессивное и антитоксическое действие. Иммунодепрессивный эффект реализуется в подавлении миграции стволовых клеток костного мозга и В-клеток, нарушении взаимодействия Т- и В-лимфоцитов, в торможении развития лимфоидной ткани (Машковский М.Д. Лекарственные средства, часть II. - 1997. - С.28-30).

Натулан в качестве монохимиотерапевтического средства при лечении ЗЛК не применялся, сочетанное его назначение с поддерживающими дозами глюкокортикостероидов позволит существенно повысить эффективность лечения, снизить частоту осложнений от проводимой терапии.

Цель изобретения - повышение эффективности лечения ЗЛК при снижении риска иммунологических осложнений от проводимой химиотерапии.

Поставленная цель реализуется назначением больным ЗЛК цитостатика натулана и кортикостероидного гормона преднизолона в адаптивной дозе.

Больным на фоне симптоматической терапии (антигистаминные препараты, наружное мазевое лечение) назначается натулан per os. Лечение начинается с 50 мг/сут в первый день, со второго дня дозу увеличивают на 50 мг/сут до суточной дозы 250 мг. Продолжение лечения осуществляется по 250 мг/сут в течение 10-15 дней до наступления клинической стабилизации процесса. Затем дозу уменьшают на 50 мг/сут до полной отмены. Курсовая доза натулана составляет 4,5-5 г. Одновременно с натуланом назначается в адаптивной дозе преднизолон per os по 10-20 мг/сут в течение 10-15 дней, затем снижают дозировку на 5 мг в 5-7 дней. Лечение проводится под контролем гемограммы 1 раз в 5 дней.

При оценке клинической эффективности нового способа лечения ЗЛК учитывали следующие критерии: 1) изменение субъективных ощущений (исчезновение или уменьшение кожного зуда, жжения); 2) динамику объективных клинических проявлений (изменение цвета, уменьшение инфильтрации, шелушения, динамика размеров лимфатических узлов); 3) общее состояние (температура, артериальное давление, пульс, клинические анализы крови, мочи, в т.ч. биохимические и иммунологические анализы крови).

В табл. 1 приведены собственные данные исследований клинической эффективности предлагаемого способа лечения ЗЛК. Очевидно, что эффект от лечения получен у всех (100%) пациентов, клиническая ремиссия достигнута в 30% случаев, значительное улучшение в 70%. Длительность периода улучшения и полной клинической ремиссии у пациентов, пролеченных заявленным способом, в среднем составляет 10,6 месяцев, что в 2,5 раза превосходит длительность клинической ремиссии у этих же пациентов после других, ранее применяемых способов цитостатической терапии.

В табл. 2 отражена клиническая эффективность терапии новым способом лечения ЗЛК в сравнении с данными других авторов. Предлагаемый способ лечения по клинической эффективности значительно превосходит данные Фараджева З. Г. и на 37% данные Кутасевич Я.Ф. и позволяет в большем проценте случаев добиваться улучшения состояния больных.

В табл. 3 представлены данные З.Г. Фараджева и соавт. (1990) и собственные данные исследования иммунного статуса у больных ЗЛК в динамике терапии. Сравнительный анализ динамики изменений основных показателей иммунного ответа у больных ЗЛК в процессе лечения свидетельствует о совпадении векторной направленности по основным (9 из 11) позициям по данным З.Г. Фараджева и соавторов (1990) и по нашим данным. По данным З.Г. Фараджева и соавторов в результате лечения развивается депрессия Т-клеточного звена (в среднем снижение уровня Т-лимфоцитов на 40%) с преимущественным угнетением хелперной активности, так как сниженный до лечения уровень Т-хелперов после лечения еще более снижается, отклоняясь от нормативного в 1,91 раза. Количество же натуральных киллеров (НК), популяции лимфоцитов, обеспечивающей контроль лимфопролиферативного процесса, сниженное уже до начала терапии, после ее окончания оказывается угнетенным в 5,5 раза. Таким образом, после лечения известным способом развиваются признаки умеренно выраженного иммунодефицитного состояния с угнетением Т-хелперов и НК клеток, популяций пато- и саногенетически значимых.

При лечении по новому способу признаки иммунодефицитного состояния отсутствуют, уровень Т-хелперов снижается менее чем на 30% от нормы и остается в пределах нормальных средних значений, а число НК клеток восстанавливается до нормы, что прогностически для больных с ЗЛК крайне важно.

Использование предлагаемого способа терапии поясняется следующими примерами:
Пример 1: Больной С., 63 года. Поступил с жалобами на интенсивный постоянный кожный зуд, поражение кожи, нарушение сна. Болен данным заболеванием в течение 1 года. За предыдущие 4-5 месяцев отмечает непрерывное ухудшение течения дерматоза. Состоит на учете у дерматолога по месту жительства, проведено стационарное лечение, включающее десенсибилизирующую, дезинтоксикационную, системную (преднизолон 30 мг/сут) и наружную кортикостероидную терапию, выписан без эффекта с диагнозом - злокачественная лимфома кожи, эритродермическая форма.

При осмотре больного кожные покровы в состоянии тотальной эритродермии розово-синюшного оттенка, выраженная инфильтрация, мелкочешуйчатое шелушение, экскориации на коже туловища и верхних конечностей, гиперкератоз ладоней и подошв. Отмечается диффузное поредение волос на голове, болезненность и увеличение подкожных паховых лимфатических узлов (1,5-2 см в диаметре, плотноэластической консистенции при пальпации). При рентгенографии грудной клетки и УЗИ органов брюшной полости увеличенных лимфоузлов не выявлено. Со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта диагностирована возрастная патология - ИБС, атеросклеротический кардиосклероз, НК 0-1; хронический калькулезный холецистит, хронический панкреатит. Печень не увеличена в размерах, селезенка не пальпируется. Биопсия кожи выявила выраженный паракератоз. В верхних слоях дермы лимфоцитарный инфильтрат, интимно прилегающий к ростковому слою, экзоцитоз, расширение сосудов дермы. Гистологическое заключение: злокачественная лимфома кожи.

При клинико-лабораторном исследовании в стационаре УрНИИДВиИ были обнаружены отклонения от нормы в основных иммунологических показателях. В частности, выявлена дисиммуноглобулинемия, нарушение соотношения популяций Т-хелперы/Т-супрессоры, повышение уровня CD19 (В-клетки). В периферической крови - лейкоцитоз, лимфоцитопения, эозинофилия.

Было назначено лечение натуланом с начальной дозы - 50 мг/сут, с последующим увеличением на 50 мг/сут до суточной дозы 250 мг, затем полнодозная терапия в течение 15 дней с дальнейшим снижением препарата на 50 мг/сут до полной отмены. Курсовая доза составила 4,9 г. Одновременно с натуланом назначался преднизолон per os 20 мг/сут в течение 15 дней, с последующим снижением на 5 мг в 5-7 дней, антигистаминные препараты, наружная мазевая терапия. Лечение проводилось под контролем гемограммы 1 раз в 5 дней.

В результате проводимой терапии с 4 дня лечения отмечалось снижение интенсивности кожного зуда, уменьшение гиперемии и шелушения кожи, к 10-14 дню полнодозной терапии натуланом наблюдалось уменьшение инфильтрации, регресс подкожных паховых лимфатических узлов, разрешение эритродермии. Побочных реакций и осложнений химиотерапии не отмечалось.

В повторной иммунограмме после проведения курса химиотерапии наблюдалось существенное снижение уровня IgM, приближение к нормальным величинам уровня IgG и соотношения популяций Т-хелперы/Т-супрессоры. В периферической крови - нормализация количества лейкоцитов, лимфоцитов и эозинофилов, снижение содержания тромбоцитов на 34,3% (относительно исходного уровня).

Больной выписан в состоянии клинического улучшения, продолжительность курса химиотерапии составила 28 дней.

Пример 2: Больной К., 59 лет, находится под наблюдением клиники с 1995 г. с диагнозом - злокачественная лимфома кожи, эритродермическая форма. Неоднократно проходил стационарное лечение, включающее десенсибилизирующую, дезинтоксикационную, системную (преднизолон 30 мг/сут) и наружную кортикостероидную терапию, выписывался с улучшением на поддерживающей терапии глюкокортикостероидами. Кожный процесс приобрел резистентность к проводимой терапии, частые обострения сочетались с непродолжительными периодами ремиссии.

При клинико-лабораторном исследовании в УрНИИДВиИ в иммунограмме был обнаружен В-лимфоцитоз, дисиммуноглобулинемия. В периферической крови - умеренный лейкоцитоз, эозинофилия.

Было назначено лечение натуланом по выше указанной схеме, полнодозная (250 мг/сут) терапия продолжалась 14 дней, курсовая доза составила 4,95 г. Одновременно с натуланом назначался преднизолон 15 мг/сут per os в течение 14 дней, с последующим снижением на 5 мг в 5-7 дней, антигистаминные препараты, наружная мазевая терапия. Лечение проводилось под контролем гемограммы 1 раз в 5 дней.

В результате проводимой терапии с 4-5 дня лечения отмечалось снижение интенсивности кожного зуда, с 10 дня уменьшение гиперемии и шелушения кожи, к 14 дню полнодозной терапии натуланом наблюдалось снижение инфильтрации, регресс подкожных паховых лимфатических узлов, разрешение эритродермии.

Динамическое изучение иммунологического статуса выявило тенденцию снижения к нормальным величинам уровня IgM и повышения уровня IgG. В периферической крови - нормализация количества лейкоцитов и эозинофилов, снижение содержания тромбоцитов на 31,2% (относительно исходного уровня).

Продолжительность курса химиотерапии составила 27 дней, побочных реакций и осложнений не отмечалось, больной был выписан в состоянии клинического улучшения.

Предложенным способом в УрНИИДВиИ пролечено 10 больных ЗЛК в возрасте от 47 до 74 лет, в том числе 4 женщины и 6 мужчин. Давность заболевания составляла от 3 до 15 лет, диагнозы были гистологически верифицированы впервые в клинике УрНИИДВиИ. Ранее больные лечились с использованием системных и топических кортикостероидов, что не позволяло добиться полной клинической ремиссии. После проведенного курса химиотерапии состояние клинического улучшения достигнуто у 10 из 10 больных (100%). Длительность ремиссии составила от 2 месяцев до 2 лет.

Таким образом, апробирован новый, щадящий способ лечения ЗЛК, включающий назначение одного химиопрепарата, а также одновременного назначения адаптивной дозы преднизолона (в 1,5-2 раза ниже существующих доз кортикостероидной терапии), позволяющий существенно повысить эффективность терапии при снижении риска иммунологических осложнений и сокращении общей продолжительности лечения до 25-29 дней.

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и касается способа лечения злокачественной лимфомы кожи в условиях стационара. Предложено назначать больным злокачественным лимфом кожи цитостатика натулана и кортикостероидного гормона преднизолона в адаптивной дозе. Лечение натуланом per os начинают с 50 мг/сут в первый день, со второго дня дозу увеличивают на 50 мг/сут до суточной дозы 250 мг. Продолжение лечения осуществляется по 250 мг/сут в течение 10-15 дней до наступления клинической стабилизации процесса. Затем дозу уменьшают на 50 мг/сут до полной отмены. Курсовая доза натулана составляет 4,5-5 г. Дополнительно назначают в адаптивной дозе преднизолон per os ПО 10-20 мг/сут со снижением на 5 мг в 5-7 дней. Способ позволяет повысить лечение при снижении риска иммунологических осложнений от проводимой химиотерапии. 3 табл.

Способ лечения злокачественной лимфомы кожи, включающий применение цитостатика и преднизолона, отличающийся тем, что в качестве цитостатика применяют натулан per os, в первый день 50 мг/сут, со второго дня дозу увеличивают на 50 мг/сут до суточной дозы 250 мг, затем лечение проводят дозой 250 мг/сут в течение 10-15 дней, после чего дозировку снижают на 50 мг/сут до полной отмены, и одновременно с натуланом назначают преднизолон per os по 10-20 мг/сут со снижением на 5 мг в 5-7 дней.