СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ВУЛЬГАРНОЙ ПУЗЫРЧАТКИ Российский патент 2014 года по МПК A61K31/196 A61K31/573 A61P17/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано для лечения больных вульгарной пузырчаткой.

Вульгарная пузырчатка (ВП) - хроническое аутоиммунное заболевание, которое характеризуется появлением внутриэпидермальных пузырей на видимо неизмененной коже и слизистых оболочках. В настоящее время, несмотря на небольшую частоту встречаемости дерматоза (0,7-1,5% среди всех заболеваний кожи), пузырчатка по количеству осложнений и летальных исходов остается одним из наиболее тяжелых заболеваний, а ее лечение - одной из труднейших задач современной дерматологии (Решетникова Т.Б., Ефремов А.В. Комплексная терапия акантолитической пузырчатки // Российский журнал кожных и венерических болезней - 2005. - N5. - С.28-31).

Лечение больных вульгарной пузырчаткой является весьма сложной терапевтической проблемой, требующей взвешенного подхода, как с позиции достижения клинической эффективности, так и с необходимостью минимизации риска развития возможных осложнений при использовании системных глюкокортикостероидных, иммуносупрессивных (цитостатических) препаратов. В литературе подчеркивается, что использование агрессивных технологий лечения не приводит к улучшению общего прогноза заболевания или качества жизни пациентов, в связи с чем рекомендуется применение щадящих терапевтических технологий, заключающихся в назначении более низких суммарных доз глюкокортикостероидов и цитостатиков, позволяющих сократить число и степень выраженности побочных эффектов, время пребывания больного в стационаре, предотвратить дальнейший рецидив заболевания (Пантелеева Г.А., Суздальцева И.В. Тактика лечения и реабилитации больных акантолитической пузырчаткой // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2008. - №2. - С.27-29).

Базисными препаратами для терапии заболевания являются системные глюкокортикостероидные гормоны в дозах 1,5-2,0 мг/кг/сут (в пересчете на преднизолон) и цитостатики. Дозу преднизолона подбирают с учетом распространенности высыпаний, при особенно тяжелом состоянии больного назначают преднизолон до 200 мг/сут и выше (Клинические рекомендации - дерматология / под ред. А.А.Кубановой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 428 с). Летальность при использовании данных препаратов достигает 8% (Скрипкин Ю.К. и соавт. Кожные и венерические болезни. - 1999. - Т2. - с.172-190). Основной причиной смерти являются такие осложнения глюкокортикостероидной терапии, как перфорация язвы желудка, перелом позвоночника, диабетическая гангрена, инфаркт миокарда, инсульт, тромбоэмболия, острая сердечная или сосудистая недостаточность, септические осложнения и др. (Пантелеева Г.А., Суздальцева И.В. Тактика лечения и реабилитации больных акантолитической пузырчатки // Российский журнал кожных и венерических болезней - 2008. - N2. - с.27-29).

Комбинированные методики лечения больных вульгарной пузырчаткой, основанные на сочетании высоких доз глюкокортикостероидов и иммуносупрессивных препаратов, существенно увеличивают риск возникновения осложнений и побочных эффектов, являются основными причинами летальных исходов от проводимой терапии. Так, летальность при их использовании составляет, по данным ряда авторов, от 6 до 15% больных (Решетникова Т.Б., Ефремов А.В. Комплексная терапия акантолитической пузырчатки // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2005. - №5. - С.28-31; Теплюк Н.П., Потекаев Н.Н. и др. Летальный исход при кортикостероидной терапии акантолитической пузырчатки в результате инфекционных осложнений // Клиническая дерматология и венерология. - 2005. - N2. - С.16-19; Пантелеева Г.А., Суздальцева И.В. Тактика лечения и реабилитации больных акантолитической пузырчаткой // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2008. - №2. - С.27-29). В то же время, лечение больных средними (60-80 мг/сутки) дозами глюкокортикостероидов оказывает умеренное иммуномодулирующее действие, индуцирует образование на клетках рецепторов для ростовых факторов, приводит к меньшему угнетающему действию на эндокринологические показатели, снижает риск развития осложнений (Решетникова Т.Б., Лыкова С.Г. Влияние гормональной терапии на состояние иммунной системы, частоту и характер осложнений у больных истинной акантолитической пузырчаткой в зависимости от исходного содержания Т-хелперов // Сибирский журнал дерматологии и венерологии. - 2004. - №5. - С13-17).

Метотрексат в лечении ВП был впервые использован в 1969 г. (Lever W., H.Goldberg Treatment of Pemphigus Vulgaris With Methotrexate//Arch Dermatol.1969;100(1):70-78), однако при его применении наблюдались частые инфекционные осложнения. Тем не менее имеются работы, в которых отмечено успешное лечение комбинацией небольших доз глюкокортикостероидов и метотрексата. Препарат назначают одновременно с кортикостероидами или на фоне снижения больших доз гормонов, вводя метотрексат по 50 мг в 2 приема или одномоментно 1 раз в неделю парентерально (Решетникова Т.Б. Современные методы терапии акантолитической пузырчатки // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2005. - N6. - С.45-48; Трофимова Л.Я., Хапилова В.И. Клинические аспекты и терапия пузырчатки // Вестник дерматологии и венерологии. - 1981. - №12. - с.17-20).

Наиболее близким к заявляемому решению является модифицированная схема терапии больных вульгарной пузырчаткой, включающая сочетанное назначение глюкокортикостероидов (преднизолона) в дозе 30-60 мг/сут перорально в сочетании с парентеральным введением метотрексата по 25-50 мг 1 р/нед. Длительность терапии определяется индивидуально (2-4 недели с переходом на поддерживающую терапию низкими дозами преднизолона длительно) (Машкиллейсон А.Л., Антонова Т.Н. и соавт. Комбинированная терапия пемфигуса кортикостероидами и метотрексатом. - 1977. - №3. - с.60-63). Однако недостатком указанного способа лечения является наличие большого количества осложнений, в том числе инфекционных (герпес, язвенно-пленчатая ангина, пиодермия (в том числе фурункулез), кандидоз), а также обострение язвенной болезни желудка.

Задача изобретения - повышение эффективности лечения больных вульгарной пузырчаткой при снижении риска формирования осложнений.

Технический результат изобретения достигается путем назначения преднизолона перорально в дозе 1 мг/кг/сутки в течение 7 дней, затем введением на 7-е сутки подкожно методжекта в дозе 7,5 мг 1 раз в неделю в течение 3-4 недель. На следующие сутки после введения методжекта дозу преднизолона снижают на 1/3, а после последующих инъекций дозу преднизолона снижают на 5-10 мг после каждой инъекции.

Сущность изобретения заключается в оптимальном подборе дозировки препаратов и сроков терапии.

Преднизолон - синтетический аналог глюкокортикостероидного гормона кортизона, оказывает противовоспалительное, антиаллергическое, десенсибилизирующее, иммунодепрессивное и антитоксическое действие. Иммунодепрессивный эффект реализуется в подавлении миграции стволовых клеток костного мозга и В-клеток, нарушении взаимодействия T- и В-лимфоцитов, в торможении развития лимфоидной ткани.

Метотрексат (торговое название - методжект) по химической структуре близок к фолиевой кислоте и является ее антагонистом. В связи с антифолиевым эффектом подавляет клеточный митоз, рост активно пролиферирующих тканей (в том числе костного мозга), тормозит рост злокачественных новообразований (Машковский М.Д. Лекарственные средства, часть II. - 1997. - С.28-30).

На основании данных клинических исследований инъекционная форма методжекта в виде предварительно заполненного шприца обеспечивает следующие преимущества: эффективность методжекта при подкожном введении достоверно выше, чем при пероральном введении в равных дозах; биодоступность препарата при подкожном введении значительно выше и стабильнее, а также не зависит от приема пищи; ответ на терапию метотрексатом при подкожном применении выявляется быстрее, особенно у пациентов с длительно существующим заболеванием; при подкожном применении метотрексата значительно снижается частота и выраженность гастроинтестинальных побочных эффектов (Braun J. et al. Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheumatism, 2008, 58, 73-81; Hoekstra M. Et al. Bioavailability of higher dose metotrexate comparing oral and subcutaneous administration in patients with rheumatoid arthritis. J Reumatolog 2004; 645-648).

Ранее метотрексат (методжект) в виде раствора для подкожного, внутримышечного, внутривенного введения в качестве терапевтического средства при лечении больных вульгарной пузырчаткой не применялся. Подкожное введение методжекта позволяет увеличить биодоступность введения препарата.

Назначение преднизолона в дозе 1 мг/кг/сут в течение 7 дней, на фоне которого (на 7 сутки) вводят методжект в дозе 7,5 мг подкожно 1 раз в неделю в течение 3-4 недель, с последующим снижением дозы преднизолона (на следующие сутки) на 1/3 (после первой подкожной инъекции методжекта), а затем на 5-10 мг (на следующие сутки после 2, 3, 4 подкожных инъекций методжекта), позволяет повысить клиническую эффективность и существенно снизить риск развития побочных эффектов.

Из анализа научно-технической и патентной литературы заявляемая совокупность приемов сочетанного количественного назначения методжекта со среднетерапевтическими дозами глюкокортикостероидов, позволяющая существенно снизить риск побочных эффектов и осложнений от проводимой терапии, т.е. повысить эффективность лечения, не выявлено, что позволяет сделать вывод о соответствии заявляемого решения критериям «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение осуществляется следующим образом.

Способ лечения применяется в условиях специализированного дерматологического отделения при полном госпитальном режиме.

Больным вульгарной пузырчаткой на фоне симптоматической терапии (антигистаминные препараты, наружное мазевое лечение) назначают перорально преднизолон в стартовой дозе 1 мг/кг/сут в течение 7 дней. На фоне глюкокортикостероидной терапии (ГКС) осуществляют введение методжекта в дозе 7,5 мг подкожно, на фоне чего, при условии достижения стабилизации кожного процесса, снижают дозу преднизолона на 1/3 в течение следующих за введением методжекта суток. Препарат вводят 1 раз в неделю с одновременным снижением дозы преднизолона в течение следующих после введения методжекта суток на 5-10 мг (на следующие сутки после 2, 3, 4 подкожных инъекций методжекта). Такая комбинированная терапия проводится в течение 4-5 недель.

При оценке клинической эффективности заявляемого способа лечения больных вульгарной пузырчаткой учитываются следующие критерии:

1) изменение субъективных ощущений (уменьшение или исчезновение болезненности, жжения, кожного зуда);

2) динамика объективных клинических проявлений (изменение цвета, уменьшение размеров и глубины эрозий);

3) общее состояние (температура, артериальное давление, пульс, клинические анализы крови, мочи, в т.ч. биохимические и иммунологические анализы крови).

Клинические наблюдения показали, что положительная клиническая динамика, как правило, начинается в первые 7 дней терапии и выражается в отсутствии новых буллезных элементов, снижении интенсивности болей, зуда и жжения кожи, в постепенном уменьшении размеров эрозий.

К моменту завершения курса комбинированной терапии (28-35 дней) у больных наблюдается устойчивая тенденция к эпителизации всех элементов, формирование гиперпигментированных пятен на месте прежних эрозий.

Предложенный способ был применен в лечении больных акантолитической пузырчаткой. Диагнозы были верифицированы в клинике ФГБУ УрНИИДВиИ Минздравсоцразвития РФ. Для подтверждения использованы цитологический метод Тцанка и гистологическое исследование биоптатов пораженной кожи.

Использование предлагаемого способа терапии больных вульгарной пузырчаткой поясняется следующими примерами.

Пример 1

Пациент Ш., 51 г., вес 60 кг, был направлен стоматологом на консультативный прием в ФГБУ УрНИИДВиИ Минздравсоцразвития РФ в связи с распространенными высыпаниями на слизистой ротовой полости в течение 6 месяцев, не поддающимися лечению стандартными методами, применяемыми в стоматологической практике. Мазок - отпечаток на клетки Тцанка дал положительный результат, после чего пациент был госпитализирован в клинику ФГБУ УРНИИДВиИ Минздравсоцразвития РФ. Дианоз: Вульгарная пузырчатка был верифицирован гистологически. Пациенту был назначен преднизолон в дозе 60 мг в сутки перорально, на 7-е сутки - методжект в дозе 7,5 мг подкожно. На следующие сутки после введения методжекта была отмечена положительная динамика в виде отсутствия свежих высыпаний, начала эпителизации эрозий, после чего доза преднизолона была снижена до 40 мг (на 1/3) в сутки. Методжект в дозе 7,5 мг вводили подкожно 1 раз в неделю в течение 3 недель. Дозу преднизолона снижали 1 раз в неделю на 5 мг. В течение 3 недель отмечена полная эпителизация эрозий, регресс высыпаний. Пациент выписан из стационара с улучшением, доза преднизолона при выписке - 25 мг/сутки.

Пример 2

Пациент Л., 18 л., вес 80 кг, страдает Вульгарной пузырчаткой в течение 3 лет. Заболевание имеет торпидное течение, плохо поддающееся терапии стандартными дозами глюкокортикостероидных препаратов. Многократно (2 раза в год в течение 3 лет) находился на стационарном лечении в ФГБУ УрНИИДВиИ Минздравсоцразвития РФ, для достижения ремиссии получал высокие дозы глюкокортикостероидных препаратов (до 120-150 мг/сут) длительно, что сопровождалось формированием таких осложнений как синдром Иценко-Кушинга, обострение хронического гастродуоденита, астеновегетативный синдром. После выписки полная ремиссия не достигалась. При последующих госпитализациях получал комбинированную терапию высокими дозами глюкокортикостероидных препаратов (90 мг преднизолона в сутки) в комбинации с внутримышечным введением методжекта в дозе 20 мг 1 раз в неделю, на фоне чего отмечалась более быстрая эпителизация эрозий и достижение ремиссии, однако это сопровождалось развитием осложнений, таких как распространенная вторичная пиодермия, что потребовало назначения системных антибактериальных препаратов. Ремиссия сохранялась в течение 3 месяцев. Во время последней госпитализации пациент был пролечен заявляемым способом: получал преднизолон в стартовой дозе 80 мг в сочетании с методжектом, который был введен подкожно в дозе 7,5 мг на 7-е сутки от начала терапии. На следующие сутки после введения методжекта доза преднизолона была уменьшена до 60 мг/сутки (на 1/3), после чего снижалась 1 раз в неделю на 10 мг. Инъекции методжекта проводились еженедельно. В конце 4 недели комбинированной терапии было отмечено достижение ремиссии. Доза преднизолона при выписке - 40 мг/сут. За период наблюдения в течение 5 месяцев со дня прекращения приема системных глюкокортикостероидных препаратов обострения кожного процесса не наблюдалось.

Предложенным способом в отделении дерматологии пролечено 15 больных вульгарной пузырчаткой в возрасте от 18 до 80 лет, в том числе 11 женщин и 4 мужчин. Давность заболевания составляла от 2 месяцев до 7 лет, диагнозы были гистологически верифицированы в клинике ФГБУ УрНИИДВиИ Минздравсоцразвития РФ. После проведенного курса терапии отсутствия ремиссии не наблюдалось ни у одного из пациентов, минимальная частичная ремиссия была отмечена у 1 пациента (6,7%), при этом стоит обратить внимание на возраст пациента (80 лет) и наличие тяжелой сопутствующей патологии; частичная ремиссия наблюдалась у 3 пациентов (20%), полная ремиссия достигнута в 11 случаях (73,3%) (См. Таблицу 1).

Таблица 1 Больные с вульгарной пузырчаткой Эффективность проведенной терапии Побочные эффекты Отсутствие ремиссии Минимальная частичная ремиссия Частичная ремиссия Полная ремиссия 1 К-а, 66 л. - - - + - 2 М-а, 73 г. - - + - - 3 Р-а, 67 л. - - - + Астенодепрессивный синдром 4 П-а, 70 л. - - - + - 5 Ж-а, 65 л. - - - + - 6 З-а, 58 л. - - - + - 7 Б-а, 34 г. - - - + - 8 Г-а, 63 г. - - - + - 9 М-а, 28 л. - - - + -

10 Ш-н,51 г. - - - + - 11 С-в, 79 л. - - + - - 12 К-в, 80 л.   +     Повышение трансаминаз 13 Л-а, 33 г. - - - + - 14 Н-а, 47 л - - + - - 15 Л-в, 18 л.       + С-м Иценко-Кушинга 16 Итого: - 6,7% 20,0% 73,3%  

Клиническая эффективность терапии больных вульгарной пузырчаткой по изобретению и по прототипу приведена в таблице 2.

Таблица 2 Критерий Прототип Собственные данные Разовая доза методжекта 25-50 мг 7,5 мг Курсовая доза методжекта 50-200 мг 22,5-30 мг Наличие осложнений +++ (76,5%) + (20%) Эффективность проведенной терапии Отсутствие ремиссии 29,4% - Минимальная частичная ремиссия 17,6% 6,7% Частичная ремиссия 17,6% 20,0% Полная ремиссия 35,3% 73,3% * в рамках исследования пациенты находились под наблюдением в течение 6 месяцев

Как видно из таблицы 2 предложенная схема лечения вульгарной пузырчаткми более эффективна по сравнению с прототипом: курсовая доза методжекта в виде подкожных инъекций в 2,2-6,7 раз ниже по сравнению с предлагаемой в прототипе дозой методжекта в виде внутримышечных инъекций, а также в прототипе в 29,4% случаев наблюдается полное отсутствие ремиссии: минимальная частичная ремиссия по заявляемому способу на 9,9% ниже, частичная ремиссия на 2,4% выше и полная ремиссия на 38% выше по сравнению с указанными в прототипе.

Изобретение позволяет значительно сократить тяжесть и количество побочных эффектов (на 56,5%).

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано для лечения больных вульгарной пузырчаткой. Для этого назначают преднизолон в дозе 1 мг/кг/сутки в течение 7 дней. Затем на 7-е сутки вводят подкожно методжект в дозе 7,5 мг 1 раз в неделю в течение 3-4 недель. На следующие сутки после его введения дозу преднизолона снижают на 1/3, а после последующих инъекций дозу преднизолона снижают на 5-10 мг после каждой инъекции. Изобретение позволяет повысить эффективность лечения больных вульгарной пузырчаткой при снижении риска формирования осложнений. 2 пр., 2 табл.

Способ лечения вульгарной пузырчатки путем назначения преднизолона перорально и метотрексата парентерально, отличающийся тем, что преднизолон назначают в дозе 1 мг/кг/сутки в течение 7 дней, затем на 7-е сутки в качестве метотрексата вводят подкожно методжект в дозе 7,5 мг 1 раз в неделю в течение 3-4 недель, на следующие сутки после его введения дозу преднизолона снижают на 1/3, а после последующих инъекций дозу преднизолона снижают на 5-10 мг после каждой инъекции.