СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГРИБОВИДНОГО МИКОЗА Российский патент 2004 года по МПК A61K31/573 A61K31/7105 A61P17/00 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано для лечения злокачественной лимфомы кожи.

Одним из видов хронической, тяжелой патологии кожи являются злокачественные лимфомы кожи (ЗЛК), относящиеся к общей группе лимфопролиферативных заболеваний человека, типу неходжкинских лимфом (Н.А.Пробатова, Н.Н.Тупицин, Е.В.Флейшман. Основные принципы и диагностические критерии пересмотра Европейско-Американской классификации лимфоидных опухолей (Т-клеточные лимфомы, болезнь Ходжкина)// Архив патологии. -1998. -№4. - С.61-70). В соответствии с принятыми классификациями (REAL, 1994; ВОЗ, 1996; EORTC, 1997) ЗЛК разделены на Т- и В-клеточные иммуноварианты, где Т-клеточные злокачественные лимфомы кожи (Т-ЗЛК) составляют 65-80% всех лимфом кожи. Среди Т-ЗЛК наиболее часто встречаемой нозологической формой является грибовидный микоз (классическая трехстадийная форма Алибера-Базена и эритродермическая форма Аллопо-Бенье) (Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей. - Т.3/ Под ред. Ю.К.Скрипкина. - 1996. - С.100-105; Родионов А.Н., Барбинов В.В., Казаков Д.В. Гистологическая диагностика лимфом кожи // Журнал дерматовенерологии и косметологии. -1997. - №1. - С.5-14; Ястребов В.В., Разнатовский И.М. Лимфомы кожи. - 2000. - С.3-74).

В настоящее время для терапии системных (нодальных) лимфом имеется значительное число стандартизованных протоколов, регламентирующих дозы и режимы назначения патогенетически значимых препаратов (глюко-кортикостероидов, цитостатиков и др.), тогда как протоколы для лечения злокачественных лимфом кожи отсутствуют (Основные лекарственные средства для химиотерапии рака//Бюллетень ВОЗ. - 1994. - Т.72, №5. - С.3-8). Сложившаяся ситуация делает актуальным поиск новых препаратов для лечения ЗЛК, в особенности грибовидного микоза (ГМ), и разработку научно-обоснованных схем и рекомендаций по их применению.

В литературе последних лет особое место занимают сообщения о применении методов терапии ЗЛК, объединенных в группу "biological response modifiers" - (модификаторы биологического ответа - МБО), к которым относятся натуральные и рекомбинантные интерфероны, цитокины, ретиноиды (Heald P. The treatment of cutaneous T-cell lymphoma with a novel retinoid.// Clin. Lymphoma. - 2000. - Vol.1(1). - P.45-49; Duvic M. Treatment of cutaneous T-cell lymphoma from a dermatologist’s perspective// Clin. Lymphoma. - 2000. – Vol.1(1). - P.15-20, 2000).

1. Установлено, что интерфероны (α, β и γ) оказывают плеотропный эффект на лимфоциты: активируют макрофаги и ЕК-клетки, повышают экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости на макрофагах и клетках-мишенях, вызывают ре-экспрессию фенотипических маркеров на малигнизированных лимфоидных клетках, что важно для ингибиции опухолевого процесса, а также оказывают антиопухолевый эффект через депрессию экспрессии протоонкогенов с-myc и c-ras, c-fos (Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Система интерлейкинов и рак. - К.: ДИА, 2000. - 224 с.; Greenway H.T. Interferon- coming of age// Arch. Dermatol. - 1990. - Vol.126. - P.1080-1082; Baron S., Tyring S.K. The Interferons: machanisms of action and clinical application// JAMA. - 1991. - Vol.266. - P.1375-1380; Hakansson A., Gustafsson В., Krysander L., Hakansson L. Effect of IFN-alpha on tumor-infiltrating mononuclear cells and regressive changes in metastatic malignant melanoma// J. Interferon-Cytokine Res. -1998. - Vol.18(1). - P.33-39).

Обобщая результаты более 20 сообщений о клиническом применении препаратов ИФН в терапии Т-ЗЛК, G. Burg в своей монографии "Strategies for Immunointerventions in Dermatology" (Springer-Verlag Berlin Heidelberg. - 1997. - P.164, P.322, 324) делает заключение об эффективности этой группы иммуномодулирующих средств, в особенности ИФН-альфа, в виде монотерапии в среднем у 60% пациентов, причем у 50% больных с частичной ремиссией процесса, и только у 10% - с полной клинической ремиссией. Опыт применения препаратов ИФН в терапии больных с ГМ представлен также в немногочисленных работах отечественных исследователей и свидетельствует об умеренной клинической эффективности применяемых схем интерферонотерапии при лечении больных с ГМ на различных стадиях развития процесса (таблица 1).

Вместе с тем, применение официнальных препаратов ИФН в терапевтических дозах (30-50 млн ME на курс) приводит к развитию побочных явлений: грипподобные клинические симптомы, лихорадка, лейко- и тромбоцитопения, гепатоцеллюлярная деструкция, значительно ухудшает качество жизни пациентов в процессе проведения терапии (Caplan E.H., Rosen S.T., Norris D.B. Phase II study of recombinant human interferon for treatment of cutaneous T-cell lymphoma// J. Natl. Cancer Inst. - 1990. - Vol.82. - P.208-212; Burg G. et al. Cutaneous Lymphomas// Current Probl. Dermatol. - 1997. - Vol.9(5). - P.137-204; Haley H.R. Durable loss of a malignant T-cell clone in a stage IV cutaneous T-cell lymphoma patient treated with high-dose interferon and photopheresis// J. Am. Acad. Dermatol. - 1999. - Vol.41(5). - P.880-883).

Таким образом, иммунотерапия Т-ЗЛК с введением экзогенных интерферонов, обеспечивающих комплексный противоопухолевый эффект, демонстрирует умеренную клиническую эффективность в сочетании с высоким риском развития побочных эффектов, а также обладает высокой стоимостью (Ламоткин И.А., Слезина Л.В. Анализ стоимости обследования и лечения больных с лимфомами кожи в дерматологическом отделении многопрофильного медицинского учреждения// Вестник дерматол. и венерол. - 2001. - №4. - С.33-34).

В то же время существует альтернативный путь интерферонизации, лишенный перечисленных недостатков, сущностью которого является “включение” в организме больного собственных механизмов продукции эндогенного интерферона в биологически адекватных количествах при введении его индукторов (Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и патологии. - М.: Медицина, 1996. - 240 с.; Ершов Ф.И., Тузулахова Э.Б. Индукторы интерферона - новое поколение иммуномодуляторов//Вестник РАМН. - 1999. - №4. - С.52-56). Однако в терапии Т-ЗЛК подобный подход к лечению ранее практически не применялся, что и послужило целью разработки нового способа терапии ГМ (Т-клеточной злокачественной лимфомы кожи).

Прототипом изобретения является способ лечения Т-ЗЛК (ГМ), заключающийся в проведении иммунотерапии интерфероном - альфа2 в дозе 3-5 млн ME 3 раза в неделю в течение 2-3 месяцев. Данным способом было пролечено 14 больных Т-ЗЛК: 4 с 2 стадией и 10 с 3 стадией развития патологического процесса. Терапия оказалась эффективной у 9 из 14 больных (64,3%), из числа которых полной клинической ремиссии не было достигнуто ни у одного больного, у 7 пациентов зафиксирована частичная ремиссия, у 2 больных - минимальное улучшение. У 5 из 14 больных монотерапия интерфероном приводила к прогрессированию заболевания (Ламоткин И.А. Поражения кожи при злокачественных лимфопролиферативных заболеваниях: Дис. докт. мед. наук. - Санкт-Петербург. – 2001, - 227 с.). В то же время в процессе терапии интерферонами больных с Т-ЗЛК были отмечены плохая переносимость лечения, формирование сопутствующих нежелательных явлений, таких как выраженный озноб, гипертермия, анорексия, тошнота, снижение веса, депрессия и др. (Фараджев З.Г. Лимфопролиферативные заболевания кожи и саркома Капоши (патогенез и методы терапии): Дис...докт. мед. наук, М., 1990. - 278 с.; Ламоткин И.А. Поражения кожи при злокачественных лимфопролиферативных заболеваниях: Дис...докт. мед. наук. - Санкт- Петербург, - 2001, - 227 с.).

Альтернативой введению экзогенного интерферона служат методы повышения синтеза собственных интерферонов активированными лимфоцитами. Известен препарат ридостин, обладающий полифункциональным иммуномодулирующим действием и относящийся к группе индукторов интерферона (ИФН).

Ридостин - новый отечественный индуктор интерферона "раннего типа", основным действующим началом которого является двуспиральная рибонуклеиновая кислота (дс РНК) киллерных штаммов дрожжей Saccharomyces cerevisiae. Ридостин представляет собой смесь натриевых солей двуспиральной и одноцепочечной рибонуклеиновой кислоты (5 мг), натрий хлорида (3 мг) в виде лиофилизированной пористой массы белого цвета. Основной характеристикой препарата является интерферониндуцирующая активность (альфа-, бета- и гамма- интерфероны), доказанная в ходе клинических испытаний на добровольцах и в клинической практике, когда введение ридостина приводило к повышению титров α-интерферона в сыворотке крови в течение первых 6 часов у 93% испытуемых и сохранялось в течение суток у 60% пациентов (Нестерова Г.Ф. Биологическая активность двунитевых РНК// Биотехнология. - 1990. - №4. - С.7-12; Ершов Ф.И., Тузулахова Э.Б. Индукторы интерферона - новое поколение иммуномодуляторов// Вестник РАМН. - 1999. - №4. - С.52-56). Показано, что ридостин не только усиливает синтез всех типов интерферона, но и повышает в крови уровень интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-6), а также фактора некроза опухоли альфа (Бондарь И.А. Ридостин в лечении сахарного диабета// Тез. докл. III Рос. Нац. конгр. “Человек и лекарство”, - М., 1996. - С.81). Доклинические испытания препарата показали уменьшение прививаемости экспериментальных опухолей, частоты их метастазирования и снижение пролиферативных потенций опухолевых клеток, что связано с коррекцией системы ИФН (стимуляция ее нереализованного потенциала), а также с регуляторным воздействием ридостина на функцию макрофагов и Т-лимфоцитов (Ингель Ф.И. Антимутагенное действие препарата видонеспецифического интерферона// Вестн. Российской АМН. - 1993. - №3. - С.20-23; Баринский И.Ф., Посевая Т.А., Лаврухина Л.А., Косякова Н.П. Противоопухолевое действие двуспиральных индукторов интерферона (ларифана, ридостина) и реаферона в эксперименте// Вопр. вирусологии. - 1994. - Т.39. - №4. - С.179-182; Кадагидзе З.П. Иммунологические подходы к использованию цитокинов в комплексном лечении злокачественных новообразований// Вопросы онкогематологии. - 1995. - Т.41. - №2. - С.45-47).

Установленные иммуномодулирующие свойства ридостина, в том числе с повышением противоопухолевых потенций организма, зафиксированы в Регистре лекарственных средств Российской Федерации (Редакция 1999-2002 гг.) и обосновывают возможность его применения в качестве адъювантного препарата в комплексной терапии заболеваний, в том числе пролиферативных, сопровождающихся нарушениями иммунного статуса.

Известно патогенетическое применение глюкокортикостероидных (ГКС) гормонов в терапии лимфоидных неоплазий. Преднизолон - синтетический аналог глюкокортикостероидного гормона кортизона, оказывает противовоспалительное, антиаллергическое, десенсибилизирующее, иммунодепрессивное и антитоксическое действие. Иммунодепрессивный эффект реализуется в подавлении миграции стволовых клеток костного мозга и В-клеток, нарушении взаимодействия Т- и В-лимфоцитов, в торможении развития лимфоидной ткани (Машковский М.Д. Лекарственные средства, часть II. - 1997. - С.28-30). В лечении Т-ЗЛК системные и топические ГКС гормоны (преимущественно преднизолон) в виде монотерапии применяются в дозах 60-30 мг/сут, что однако более применимо у больных с ранними стадиями развития Т-ЗЛК и обеспечивает удовлетворительный клинический эффект достижения ремиссии только у 43,8% больных с 3 стадией развития заболевания (Родионов А.Н. Эритродермическая лимфома кожи (Учебное пособие). - Ленинград, 1989, 67 с.; Каламкарян А.А., Беренбейн Б.А., Потекаев Н.С. Современные проблемы клиники, диагностики, патогенеза, лечения злокачественных лимфом кожи и саркомы Калоши// Вестн. дерматологии и венерологии. - 1991. - №7. - С.18-26; Лезвинская Е.М. Цитологическая диагностика злокачественных лимфом кожи, протекающих по типу эритродермий: Дис... докт. мед. наук. - М., 1997, 239 с.). Таким образом монотерапия ГКС гормонами эффективна на ранних стадиях развития процесса (ГМ 1 и 2 стадии), относительно эффективна у больных с 3 стадией заболевания.

Цель изобретения - повышение эффективности лечения Т-ЗЛК при снижении риска клинических осложнений от проводимой терапии.

Поставленная цель реализуется назначением больным Т-ЗЛК (ГМ) индуктора эндогенного интерферона ридостина и кортикостероидного гормона преднизолона в терапевтической дозе с постепенным ее снижением. Способ лечения применяется в условиях специализированного дерматологического отделения при полном госпитальном режиме (или в условиях стационара дневного пребывания).

Больным ЗЛК проводилась терапия ГКС гормонами в стартовой дозе 0,5 мг/кг/сут, в первые 2 недели инфузионно, затем перорально в дозе 0,5 мг/кг/сут, с последующим снижением дозы на 2,5 мг в 3 сут. На фоне ГКС-терапии осуществляли введение ридостина.

В соответствии с общими рекомендациями по применению ридостина препарат вводили в/м по 8 мг активного вещества, растворенного "ех tempore" в 2,0 мл воды для инъекций. Ридостин назначали с 1 недели общей терапии больных, вводили 2 раза в неделю с интервалом 2-3 дня, всего на курс по 4-6 инъекций препарата.

Длительность основного курса лечения составляла до 30 дней, после чего продолжалась пероральная терапия ГКС со снижением дозы.

Положительная клиническая динамика, как правило, начиналась в первые недели терапии и выражалась в уменьшении гиперемии и инфильтрации в очагах, снижении интенсивности зуда и жжения кожи. Во время введения ридостина и после завершения курса продолжался регресс симптоматики, и к 4-6 неделе лечения состояние эритродермии практически разрешалось, инфильтративно-бляшечные высыпания уплощались, пятнистые проявления исчезали, чаще оставляя при регрессе гиперпигментированные участки кожи.

Предложенный способ был применен в лечении 13 больных Т-ЗЛК, 9 из которых находились в состоянии эритродермии (по классификации TNM - III стадия развития процесса), 4 пациента с ГМ2 (IIA стадия) с явлениями частичной эритродермии в возрасте от 39 до 70 лет, в том числе 3 женщин и 10 мужчин. Давность заболевания составляла от 2,5 до 6 лет.

Диагнозы были гистологически верифицированы в клинике УрНИИД-ВиИ. Ранее больные лечились в основном с использованием системных и топических кортикостероидов, что позволяло достигать крайне непродолжительной клинической ремиссии (3-5 месяцев). Анамнестически и клинически пациенты данной группы отличались частыми обострениями процесса (от 3 до 6 эпизодов), быстрым развитием эритродермии, сопровождаемой возникновением пиогенных осложнений на коже, наличием сопутствующей патологии систем и органов воспалительного характера.

В таблице 2 приведены собственные данные клинической эффективности модифицированного способа лечения Т-ЗЛК ридостином в сравнении с данными Ламоткина И.А. (2001), применявшего интерферон – альфа 2.

Из данных таблицы 2 видно, что описываемый метод лечения не приводил к прогрессированию процесса ни у одного больного, в отличие от прототипа, где у 35,7% больных после интерферонотерапии процесс прогрессировал. У всех пациентов после окончания терапии с ридостином достигалось клиническое улучшение: у 1 больного минимальное, в равных пропорциях (по 6 больных - 46,2%) частичная и полная ремиссия. Метод сравнения был значительно менее эффективен: у 14,3% больных - минимальное улучшение, а у 50% - лишь частичная ремиссия заболевания. Кроме того, при лечении ридостином побочные явления были зафиксированы только у 2 больных (15,4%), они легко купировались, не требовали отмены препарата.

Клиническая эффективность терапии с применением ридостина сопровождалась значимыми изменениями в иммунном статусе пациентов с Т-ЗЛК (ГМ) после окончания лечения (таблица 3). Лечение ридостином определяло достоверное увеличение сниженного до начала терапии содержания интерферона - гамма в сыворотке крови и даже тенденцию к превышению нормативного показателя, что свидетельствовало о патогенетическом воздействии препарата. Достижение клинического эффекта после окончания терапии ридостином сопровождалось также однонаправленным увеличением популяций CD8+, CD16+ лимфоцитов и клеток, экспрессирующих апоптоз-ассоциированный рецептор, что свидетельствовало о достоверной активации факторов противоопухолевого иммунитета, определяющих возможность регресса лимфоидной неоплазии.

Использование предлагаемого способа терапии поясняется следующими примерами.

Пример 1. Больной П-в., 52 года. Поступил с жалобами на наличие высыпаний на коже туловища и конечностей, интенсивный постоянный кожный зуд. Болен данным заболеванием в течение 2 лет, отмечает непрерывно-рецидивирующее течение заболевания, несмотря на проводимую терапию (десенсибилизирующую, дезинтоксикационную, системную (преднизолон до 20 мг/сут, топические ГКС). Гистологическое исследование и иммунофенотипирование образца кожи в УрНИИДВиИ МЗ РФ позволили установить диагноз: Злокачественная Т-клеточная лимфома кожи. Грибовидный микоз, эритродермическая форма (III стадия).

При осмотре больного: кожные покровы в состоянии эритродермии, кожа красновато-синюшного оттенка, выраженная инфильтрация, мелкочешуйчатое шелушение, экскориации на коже туловища и верхних конечностей, гиперкератоз ладоней и подошв. Соматически: ИБС, атеросклеротический кардиосклероз, НК 0-I; хронический бронхит. Печень не увеличена в размерах, селезенка не пальпируется.

При клинико-лабораторном исследовании в стационаре УрНИИДВиИ были обнаружены отклонения от нормы в основных иммунологических показателях: дисиммуноглобулинемия, гипер-Е-иммуноглобулинемия, нарушение соотношения популяций Т-хелперы/Т-супрессоры, повышение уровня CD19 (В-клетки), сниженное в 1,7 раза содержание ИФН-гамма в сыворотке крови. В периферической крови - лейкоцитоз, лимфоцитопения, эозинофилия.

Было назначено лечение ридостином по традиционной схеме в форме в/м инъекций по 8 мг активного вещества, растворенного "ex tempore" в 2,0 мл воды для инъекций. Ридостин назначали с 1 недели общей терапии больных, вводили 2 раза в неделю с интервалом 2-3 дня, всего проведено 6 инъекций препарата. Одновременно назначался преднизолон per os 30 мг/сут в течение 21 дня, с последующим снижением на 2,5 мг в 3 сут, антигистаминные препараты, наружная мазевая терапия. Лечение проводилось под контролем гемограммы 1 раз в 5 дней.

В результате проводимой терапии после 2 инъекции препарата ридостин (1 неделя лечения) отмечалось значительное уменьшение интенсивности кожного зуда и жжения; после 4 инъекции (2 неделя лечения) - было зафиксировано снижение гиперемии и шелушения кожи, в этот же период значимо уменьшились инфильтрация кожи, ее шелушение. Разрешение эритродермических проявлений наступило на 4 неделе лечения. Побочных реакций и осложнений терапии не отмечалось.

В повторной иммунограмме после проведения курса терапии наблюдалось существенное снижение уровня IgE, приближение к нормальным величинам уровня IgG и соотношения популяций Т-хелперы/Т-супрессоры. В периферической крови - нормализация содержания ИФН-гамма, лимфоцитов и эозинофилов. Больной выписан в состоянии полной клинической ремиссии, продолжительность курса терапии составила 38 дней.

Пример 2. Больная Б-а, 65 лет, находилась под наблюдением в клинике УрНИИДВиИ с 1999 г., после неоднократных гистологических исследований в 2001 г. верифицирован диагноз: Т-клеточная злокачественная лимфома кожи. Грибовидный микоз, НА стадия. Больная неоднократно проходила стационарное лечение в клинике с использованием десенсибилизирующих, дезинтоксикационных препаратов, системной терапии (преднизолон 30 мг/сут до 14-20 дней) и наружной кортикостероидной терапии, выписывалась с улучшением на поддерживающей терапии глюкокортикосгероидами. Кожный процесс приобрел резистентность к проводимой терапии, частые обострения сочетались с непродолжительными периодами ремиссии (2-3 месяца).

При клинико-лабораторном исследовании в УрНИИДВиИ в иммунограмме была обнаружена дисиммуноглобулинемия, умеренное повышение IgE, высокое содержание IL-4. В периферической крови - умеренный лейкоцитоз, эозинофилия.

Было назначено лечение ридостином по традиционной схеме в форме в/м инъекций по 8 мг активного вещества, растворенного "ex tempore" в 2,0 мл воды для инъекций. Ридостин назначали с 1 недели общей терапии больной, вводили 2 раза в неделю с интервалом 2-3 дня, всего проведено 6 инъекций препарата. Одновременно назначались преднизолон per os 35 мг/сут в течение 21 дня, с последующим снижением на 5 мг в 5 дней, антигистаминные препараты, наружная мазевая терапия. Лечение проводилось под контролем гемограммы 1 раз в 5 дней.

В результате проводимой терапии после 4 инъекции препарата ридостин (2 неделя лечения) отмечались уменьшение активной гиперемии и инфильтрации в области бляшек, уменьшение зуда в местах высыпаний. После 6 инъекций препарата пятнистые высыпания практически регрессировали, а бляшки значительно уменьшились по высоте, полностью исчез зуд. В течение 3 недель после окончания введения ридостина доза преднизолона медленно снижалась до полной отмены. При выписке (общий срок пребывания в стационаре 43 дня) процесс регрессировал на 50%, что характеризует исход терапии как частичную ремиссию процесса. Побочных реакций и осложнений во время терапии не отмечалось.

Динамическое изучение иммунологического статуса выявило тенденцию к снижению IgE в периферической крови, снижение лейкоцитоза, эозинофилии.

Предложенным способом в УрНИИДВиИ пролечено 13 больных Т-ЗЛК в возрасте от 39 до 70 лет, в том числе 3 женщины и 10 мужчин. Давность заболевания составляла от 2 до 17 лет, диагнозы были гистологически верифицированы впервые в клинике УрНИИДВиИ. Ранее больные лечились с использованием системных и топических кортикостероидов, что не позволяло добиться полной клинической ремиссии. После проведенного курса терапии ридостином и преднизолоном состояние значительного клинического улучшения достигнуто у 12 из 13 больных (92,4%), у одного больного (7,6%) - минимальное улучшение процесса. Длительность ремиссии составила от 12 до 19 месяцев.

Таким образом, апробирован новый способ лечения Т-ЗЛК (грибовидного микоза), включающий назначение индуктора интерферона в сочетании со средне терапевтическими дозами преднизолона, что позволило существенно повысить эффективность терапии при снижении риска возникновения осложнений.

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и касается способа лечения грибовидного микоза. Для этого вводят индуктор эндогенного интерферона ридостин в виде внутримышечных инъекций препарата по 8 мг 2 раза в неделю, курсом в 6 инъекций. Одновременно с ридостином назначают преднизолон в дозе 0,5 мг/кг/сут. в течение 21 дня, затем снижают дозировку на 2,5 мг в 3 сут. Лечение приводит к достижению высокой клинической эффективности у больных со II и III стадией процесса при снижении риска осложнений. 3 табл.

Способ лечения грибовидного микоза, включающий применение иммунотерапии и преднизолона, отличающийся тем, что в качестве индуктора эндогенного интерферона применяют ридостин в виде внутримышечных инъекций по 8 мг 2 раза в неделю общим курсом 6 инъекций и одновременно с ридостином назначают преднизолон per os в дозе 0,5 мг/кг/сут, с последующим снижением дозы на 2,5 мг в 3 суток.