ПРИМЕНЕНИЕ ДИХЛОРБЕНЗИЛОВОГО СПИРТА ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЛЯ МЕСТНОГО ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ДИХЛОРБЕНЗИЛОВЫЙ СПИРТ Российский патент 2002 года по МПК A61K31/55 A61K7/16 A61K9/06 A61K9/08 A61P29/00 

Настоящее изобретение относится к применению дихлорбензилового спирта, в частности 2,4-дихлорбензилового спирта, для получения лекарственных средств для местного лечения воспаления. Кроме того, изобретение относится к противовоспалительным лекарственным средствам, содержащим дихлорбензиловый спирт, включая 2,4-дихлорбензиловый спирт, в виде мази, крема, раствора или геля для местного применения на коже и/или слизистой оболочке.

Известно применение 2,4-дихлорбензилового спирта (далее упоминаемого как 2,4-ДХБС) в качестве бактерицидного и/или фунгицидного агента против множества бактерий и грибов, включая дрожжевые грибы, плесневые грибы, кожные грибы, и ряда грамположительных и грамотрицательных бактерий. Таким образом, в течение более чем 30 лет было известно применение 2,4-ДХБС в сочетании с другими бактерицидными агентами в антисептических таблетках.

2,4-ДХБС также успешно использовался в качестве антимикробного агента при лечении инфекций в полости рта и горле, в антисептических кожных препаратах для дезинфекции и лечения небольших порезов и ссадин, и в кремах/лосьонах для ног для лечения грибка.

В патенте США 3123528 раскрывается фармацевтический препарат для перорального применения, который включает 2,4-ДХБС и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. Композиции, помимо прочего, включают жидкости для полоскания рта, зубные пасты, пастилки, таблетки, лосьоны, ушные капли, эти композиции применяют для борьбы с инфекциями, вызываемыми бактериями и грибами в ухе, горле и на коже. Если желательно, композиция также может содержать салигенин (о-гидроксибензиловый спирт), который является местным анестетиком, введенным для придания композициям для перорального применения как бактерицидного, так и обезболивающего действия.

В патентной заявке ЕР 161898 раскрыты композиции средств для ухода за зубами, включая зубные кремы и зубные гели, которые включают бактерицидный агент для обработки зубного налета (бактериальные покрытия), например, 2,4-ДХБС.

Кроме того, в патенте США 4167583 раскрываются антимикробные композиции для дезинфекции кожи человека и животных, эти композиции помимо прочего могут содержать дихлорбензиловый спирт, например 2,4-ДХБС. Композиции также могут применяться для дезинфекции хирургических инструментов и оборудования. Композиции являются особенно подходящими для дезинфекции рук, например, в хирургии.

В WO 95/26134 описана композиция для применения на поверхностях, таких как поверхность аппаратов или инструментов, одежды, перчаток, презервативов или поверхности кожи, содержащая агент для инактивации так называемого раздражающего средства и вещество, которое эффективно предотвращает агент, инактивирующий раздражающее средство, от связывания с поверхностью. Антимикробные агенты, включая 2,4-ДХБС, отмечаются в качестве примеров, инактивирующих раздражающее средство агентов.

В WO 92/1811 раскрывается применение антимикробного агента, такого как 2,4-ДХБС, для получения лекарственных средств для лечения желудочных заболеваний, вызываемых микроорганизмом Helicobacter pylori.

В WO 96/32934 описано применение композиции, содержащей 2,4-ДХБС и амилметакрезол, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики ВИЧ вирусных инфекций.

В ЕР 0733357 раскрыты фармацевтические составы для местного применения в виде тиксотропного геля, эти составы помимо активного компонента содержат от 2 до 15% коллоидного кремнезема, воду и, необязательно, один или более эксципиентов. В качестве примеров активных компонентов указаны нестероидные противовоспалительные агенты и антибактериальные средства/антибиотики. Наряду с другими отмечен состав, содержащий 2,4-ДХБС.

Кроме того, известно применение 2,4-ДХБС для предотвращения роста бактерий/грибов например, в косметических средствах, туалетных изделиях, включая шампуни и уничтожающие налет зубные пасты, бытовых изделиях, текстильных изделиях, лесоматериалах, кожаных изделиях, бумаге и т.д.

Изобретение основано на том открытии, что дихлорбензиловый спирт, и в частности 2,4-ДХБС, обладает удивительно хорошим действием при воспалениях.

Воспаление является результатом чужеродно вызванного повреждения клеток или ткани. Такие повреждения могут быть вызваны химическими и/или физическими воздействиями на кожу человека и животных. Примерами физических воздействий являются удары, тепло, холод, радиация и электрический шок, а примерами химического воздействия являются контакт с кислотами, основаниями и аллергенами. Воспаление может быть также вызвано микроорганизмами, действующими на кожу, в противоположность инфекциям, которые являются результатом вторжения микроорганизмов в тело человека или животного.

Другими словами, воспаление представляет собой защитный механизм, вызываемый чужеродно вызванными воздействиями на кожу или ткань. Симптомами может быть одно или более из следующих: боль, повышенная температура поверхности, опухоль, эритема и сниженная или нарушенная функция, например, способность к жеванию.

Таким образом, изобретение относится к применению дихлорбензилового спирта, и, в частности, 2,4-ДХБС, для получения лекарственного средства для местного лечения воспаления, не исключая воспаление, вызванное Helicobacter pylori.

Оказалось, что применение 2,4-ДХБС при низких концентрациях не оказывает раздражающего (воспалительного) действия на кожу и слизистую. Реакции на коже исследовались путем непосредственного нанесения растворов в пропиленгликоле под повязку на желудки морских свинок в течение 4-5 часов. Концентрации вплоть до 1% не вызывали или вызвали незначительное повреждение, тогда как более высокие концентрации вызывали воспаленные состояния.

Несмотря на то, что 2,4-ДХБС имеет очень ограниченную растворимость в воде, это вещество может быть эффективно введено в водные системы. Его растворимость в органических растворителях - хорошая.

При лечении воспалительного заболевания, дихлорбензиловый спирт, предпочтительно 2,4-ДХБС, может быть нанесен на кожу или слизистую в виде мази, крема, геля или раствора.

Для достижения оптимального действия активного соединения (дихлорбензилового спирта, 2,4-ДХБС) важно, чтобы оно сохранялось на месте воспаления в течение продолжительного периода времени. Для этих целей могут выгодно использоваться биоадгезивы, которые представляют собой вещества, связывающиеся с биологическими материалами, включая белки, клетки или ткань. Следовательно, биоадгезив может быть определен как соединение, способное связываться с биологическим материалом и оставаться связанным в течение заданного периода времени. Когда биологическим материалом является слизистая оболочка, то речь идет о мукоадгезивных материалах. Мукоадгезивные материалы в виде полимеров обычно способны образовывать гидрогели.

В одном воплощении изобретения активное соединение объединяют с одним или более веществами, которые обеспечивают контролируемое высвобождение и/или пролонгированное удерживание дихлорбензилового спирта на месте лечения.

В другом воплощении изобретения активное соединение объединяют с одним или более биоадгезионными материалами.

Примеры биоадгезивных материалов включают гидроколлоиды, такие как карбоксиметилцеллюлоэа натрия, Карбопол (Carbopol), Трагакант, караевая камедь (Karaya gum), альгинат натрия, желатин, метилцеллюлоза и гуммиарабик.

Отличительной особенностью биоадгезивных материалов является то, что они являются макромолекулярными органическими гидроколлоидами с гидрофильными функциональными группами, способными к образованию водородных связей с, например, соответствующими функциональными группами биологического материала. Прочность биоадгезивного материала увеличивается при увеличении молекулярного веса до более чем 100000 Дальтон.

Как отмечено выше, при использовании биоадгезивов удлиняется время удерживания активного агента на ад/абсорбирующей поверхности. Для контролирования высвобождения активного агента могут использоваться многие различные типы биоадгезивных материалов, как натуральные, так и синтетические.

Оказалось, что соединение 2,4-ДХБС эффективно против различных кожных заболеваний, включая зуд и псориаз. Кроме того, оказалось, что соединение эффективно для лечения укусов/острой боли от укусов насекомых (воспалительное состояние).

Изобретение также относится к лекарственному средству для местного лечения воспаления, которое может наноситься на кожу и/или слизистую и которое в качестве активного компонента содержит дихлорбензиловый спирт.

В воплощении лекарственного средства оно содержит помимо активного компонента биоадгезивный загущающий агент и воду.

В предпочтительном воплощении лекарственного средства оно состоит из 0,05-2 вес. %, предпочтительно примерно 1 вес.%, дихлорбензилового спирта, 0,1-10 вес. %, предпочтительно примерно 2 вес.%, биоадгезивного материала и 90-99 вес.%, предпочтительно примерно 97 вес.%, воды.

Так как новое лекарственное средство является как дезинфецирующим, противовоспалительным, так и обезболивающим (болеуспокаивающим), и когда применяется для перорального применения в виде композиции для ухода за полостью рта, оно является полезным для лечения и обезболивания при множестве болезненных состояний, например парадонтозе, воспалении при прорезывании зуба мудрости, после удаления зуба, для профилактической дезинфекции полости рта больных пациентов, которые сами не способны поддерживать достаточную гигиену полости рта, при пародонтальном абсцессе, воспалении слизистой рта в результате давления, оказываемого протезом, грибковых инфекциях и для обработки оголенной поверхности кости в альвеолярной sicca dolorosa, что является болезненным состоянием, которое может возникнуть после удаления зуба.

Композиция для ухода за полостью рта, в зависимости от содержания загущающего агента (биоадгезива), может быть составлена в виде полоскания для рта или зубного геля. Когда композиция для ухода за полостью рта составлена в виде зубного геля, загущающий агент вместе с водой образует гелевую фазу, в которой диспергированы нерастворенные частицы активного агента, например 2,4-ДХБС.

Далее изобретение описано более подробно со ссылкой на следующие примеры.

Пример 1
Действие лекарственного средства по изобретению на воспаление полости рта испытывали клинически.

Для клинического исследования получали три варианта лекарственного средства, содержащего 2,4-ДХБС (Myracid SP), карбоксиметилцеллюлозу натрия Ph. Eur. и очищенную воду Ph.Eur.

Полоскание для рта
1. 2,4-Дихлорбензиловый спирт (Myacid SP) - 5 г
2. Карбоксиметилцеллюлоза натрия Ph.Eur. - 0,9 г
3. Вода очищенная Ph.Eur. - 994,1 г
Зубной гель (жидкий)
1. 2,4-Дихлорбензиловый спирт (Myacid SP) - 1%
2. Карбоксиметилцеллюлоза натрия Ph.Eur. - 2%
3. Вода очищенная Ph.Eur. - 97%
Вышеуказанные проценты даны по весу.

Зубной гель (густой)
1. 2,4-Дихлорбензиловый спирт (Myacid SP) - 1%
2. Карбоксиметилцеллюлоза натрия Ph.Eur. - 4%
3. Вода очищенная Ph.Eur. - 95%
Вышеуказанные проценты даны по весу.

Двумя вариантами геля наполняли тюбики, имеющие наконечник (ректальный) для выдавливания препарата, чтобы облегчить пациентам его применение. Полоскание для рта наливали в бутылки с помощью соответствующего дозировочного колпачка.

Пациенты для обследования были привлечены пятью практикующими частным образом стоматологами.

Критерий включения для лечения гелем: пациенты в возрасте старше 18 лет с воспаленным болезненным состоянием полости рта, которое не поддается обычному лечению. Кроме того, имелось требование, чтобы отдельный пациент был постоянным пациентом стоматолога, осуществляющего лечение.

Критерий исключения: пациенты, подвергавшиеся лечению исключительно в случае непредвиденного острого лечения. Пациенты, не достигшие возраста 18 лет.

Лечение пациентов тремя вариантами лекарственного средства состояло частично в местном нанесении препарата стоматологом, частично в распределении лекарственного средства для самостоятельного домашнего применения пациентом.

В исследовании участвовало приблизительно 60 пациентов, 41 из которых ответил на предлагавшуюся анкету (смотри анкета 1).

Большинство пациентов ощущало боль или болезненное ощущение в связи с состоянием, из-за которого они подвергались лечению.

Результат исследования показал, что 39 пациентов отметили положительный эффект от лекарственного средства. Что касается большинства пациентов, то этот эффект имел место почти моментально, тогда как у оставшейся части пациентов эффект наблюдался в течение первого дня. Однако 2 пациента с общим парадонтозом эффекта не отметили. Ни один из пациентов не отмечал неприятных ощущений во время или после лечения.

Помимо использования геля при воспалительных болезненных состояниях полости рта некоторые из пациентов также применяли гель для лечения кожных воспалительных состояний, связанных с укусами пчелы и комаров, при контактной аллергии, механических/физических травмах и различных химических действиях. Также оказалось, что лекарственное средство оказывает положительное действие при лечении этих болезненных состояний (смотри анкету 2).

Стоматологи, осуществлявшие лечение, согласились, что лекарственное средство легко наносится и имеет хорошую адгезивную способность. Стоматологи использовали гель для лечения воспалительных состояний рта и горла. Все типы воспалений показали положительную реакцию как в отношении боли, эритемы, опухоли, повышения температуры, так и сниженной функции, например пониженной жевательной способности. Оказалось, что в случае ран гель обладает заметным заживляющим действием.

Основываясь на результатах клинических исследований и собственных наблюдениях стоматологов, можно сделать вывод, что гель является особенно подходящим при лечении воспаления. Так как лекарственное средство способствует заживлению, например, механических травм, то снижается риск повторных инфекций.

Обезболивающее действие лекарственного средства имеет большое значение при лечении воспалительных состояний. Это относится как к физическому аспекту, так и в значительной мере к психическому аспекту, так как отсутствие, например, боли играет важную роль при адаптации/регулировании новых протезов. В таких ситуациях часто возникает проблема раздражения (воспаления) слизистой оболочки, а также могут образовываться раны, и по этой причине пациент склонен не использовать протез из-за боли, последствием чего часто являются изменения прилегающей костной структуры или смещение зубов, в том случае, когда речь идет об адаптации к частичному протезу.

Анкета 1:
Анкета для пациентов (41 пациент)
Какие симптомы Вы сами ощущали перед последним визитом к зубному врачу?
Боль или болезненное ощущение - 34 (83%)
Одни или несколько зубов "потеряны" - 4 (10%)
Трудности с жеванием - 6 (15%)
Кровотечение при чистке зубов - 1 (17%)
Болезненность десен, языка или тому подобное - 6 (15%)
Болезненность в уголках рта - 3 (7%)
Жжение, например, неба - 3 (7%)
Другие неприятные ощущения^o - 7 (17%)
^oальвеолярное заболевание - 5 пациентов, кандидоз (дрожжевая инфекция) - 2 пациента.

Почувствовали ли Вы какой-либо эффект в результате обработки полосканием для рта или зубным гелем?
Да - 39 (95%)
Нет - 2 (5%)
Если Вы почувствовали какой-либо эффект в результате обработки, как скоро этот эффект наблюдался после начала обработки?
Почти моментально - 32 (78%)
В течение первого дня - 7 (17%)
После курса лечения - 2 (5%)^o
oв течение первой недели
Ощущали ли Вы какие-либо неприятные ощущения во время или после обработки полосканием для рта или зубным гелем?
Да - 1(2%)^o
Нет - 40 (98%)
^oнеприятный вкус
Первоначально мне проводили обработку
Полосканием для рта - 8 (20%)
Зубным гелем - 15 (37%)
Большими равными количествами - 18 (44%)
Анкета 2:
Лечение кожных воспалительных болезненных состояний
(Цифры указывают число людей, независимо от того, сколько раз препарат использовался одним и тем же пользователем)
Укус комара - 8
Укус пчелы - 3
Блошиный укус - 1
Солнечный ожог - 2
Тепловая экзема - 1
Контактная аллергия - 3
Псориаз - 2
Рожистое воспаление - 1
Угри - 2
Воспаление ногтей - 3
Порезы - 3
Ожоги от печи или горячей посуды - 3
Всего - 32
Все участвовавшие сообщили о положительном эффекте
Пример 2
Для подтверждения результатов, отмеченных в примере 1 при клиническом исследовании противовоспалительного действия 2,4-ДХБС, были осуществлены контролируемые лабораторные исследования.

Задача этого лабораторного исследования заключалась в определении противовоспалительного действия 2,4-ДХБС против хронического токсического кожного воспаления ушей у мышей, индуцированного 12-0-тетрадеканоил-форбол-13-ацетат (ТФА).

Мышей выбирали в качестве тест-объектов, в том случае, когда они подходили для исследования ушного воспаления.

В качестве носителя для испытуемого соединения, 2,4-ДХБС, использовали ацетон, который обычно используется в экспериментах на мышиных ушах рассматриваемого типа.

Использовали 24 самки мышей, имеющие вес тела между 19 и 22 г перед началом исследования. Мышей содержали в помещении для животных с фильтрацией воздуха при комнатной температуре 24+/-3^oС, относительной влажности воздуха 55%+/-15% и воздух заменяли 10 раз в час. Освещение помещения проходило по 24-часовому циклу при 12 часах света и 12 часах темноты. Таким образом, свет был от 6 часов утра до 18 часов.

Мышей содержали группами в поликарбонатных клетках, имеющих площадь 810 см². Клетки чистили и меняли подстилку по крайней мере 3 раза в неделю. В качестве подстилки использовали древесные опилки. Обследование для выявления какого-либо заражения проводили регулярно.

Мыши имели свободный доступ к пище в виде шариков "альтромин-1314" и емкостям с водой с добавлением соляной кислоты для достижения значения рН 2,5.

Как твердую, так и жидкую пищу регулярно обследовали на предмет загрязнения.

Мышей делили на 4 группы в соответствии с принципом случайной выборки и наклеивали ярлыки на хвосты.

Группы и номера животных приведены в табл.А.

Следует отметить, что группа 4 была включена только для того, чтобы продемонстрировать достоверность исследуемой модели. Таким образом, цель заключалась не в сравнении действия 2,4-ДХБС с известным сильно действующим противовоспалительным бетаметазон валератом.

Мышей в группах 2-4 индуцировали 0,1 мл раствора ТФА (0,1 мг/мл) в левое ухо на 1, 3, 5, 7 и 9 дни, при этом развивалось токсическое воспаление. На 8, 9, 10 и 11 день мышей в группах 3 и 4 обрабатывали 2,4-ДХБС (0,1 мл/ухо 1%-ного раствора) и контрольным препаратом (0,1 мл/ухо), соответственно, дважды в день в левое ухо.

Через 6 часов после обработки на 11 день измеряли толщину левого уха мышей с использованием измерительного винта. Измерение повторяли на 12 день. Параллельно измеряли толщину левого уха у мышей в группах 1 и 2. Левое ухо всех мышей сравнивали с правым ухом для установления наличия или отсутствия эритемы, вызванной ТФА-обработкой и последующей обработкой 2,4-ДХБС и контрольным веществом или в отсутствие какой-либо обработки вообще, как в группах 1 и 2. Вес тела мышей определяли на 12 день и сравнивали с весом тела в 1 день. Полученные таким образом результаты представлены в табл. 1.

Для всех 4 групп подсчитывали среднее значение толщины левого уха мышей и проводили статистические расчеты для измеренной толщины с использованием программы SAS (Версия 6.12). Результаты, представленные в таблице 2, показывают, что имеется статистически значимая разница (р<0,05) в толщине уха мышей в группе 2 и мышей из группы 3 и 4 при последнем измерении.

При определении ушной эритемы наблюдали, что мыши в 3 группе имели меньшую ушную эритему на 12 день по сравнению с мышами во 2 группе.

При определении веса тела мышей видно, что только мыши в 1 группе прибавляли в весе во время эксперимента. Потеря веса наблюдалась для оставшихся групп, наименьшей она была в группе 3. Потеря веса в группе 4 была фактором 4 более высоким в сравнении с группой 3, см. табл.3.

Изобретение может быть использовано для лечения местного воспаления на коже и/или слизистой оболочке. Заявлено применение дихлорбензилового спирта, предпочтительно 2,4-дихлорбензилового, в качестве активного ингредиента лекарственного средства для местного лечения воспаления, исключая воспаление, вызванное Helicobacter pylori. Средство может дополнительно включать биоадгезивные материалы и представлять собой растворы, мазь, крем или гель. Средство может быть применено в полости рта или нанесено на кожу. Изобретение расширяет ассортимент противовоспалительных средств для наружного применения. 6 з.п.ф-лы, 4 табл.

1. Применение дихлорбензилового спирта в качестве активного ингредиента в лекарственном средстве для местного лечения воспаления, исключая воспаление, вызванное Helicobacter pylori. 2. Применение по п. 1, при котором дихлорбензиловый спирт представляет собой 2,4-дихлорбензиловый спирт. 3. Применение по п. 1, при котором дихлорбензиловый спирт объединен с одним или более веществами, которые обеспечивают контролируемое высвобождение и/или пролонгированное удерживание дихлорбензилового спирта в месте лечения. 4. Применение по п. 3, при котором дихлорбензиловый спирт объединен с одним или более биоадгезивными материалами. 5. Применение по пп. 3 и 4, при котором биоадгезивные материалы выбраны среди гидроколлоидов, таких как карбоксиметилцеллюлоза натрия, Карбопол, Трагакант, караевая камедь (Karaya gum), альгинат натрия, желатин, метилцеллюлоза и гуммиарабик. 6. Применение по п. 1, при котором лекарственное средство предназначено для нанесения на кожу или слизистую оболочку. 7. Применение по п. 3, при котором лекарственное средство предназначено для применения в полости рта и/или наружного применения.