ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ И ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ Российский патент 2011 года по МПК A61K31/405 A61K9/00 A61P7/00 A61P29/00 A61P7/08 

Область техники

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтическим композициям для местного применения, обладающим противовоспалительной и противоаллергической активностью.

Предшествующий уровень техники

Контактный дерматит представляет собой воспаление кожи в острой или хронической форме, являющееся или результатом раздражения каким-либо веществом, присутствующим во внешней среде, или результатом сенсибилизации. Контактный дерматит обычно подразделяют на первичный раздражительный дерматит и аллергический контактный дерматит.

Первичный раздражительный дерматит является наиболее частой формой контактного дерматита. Обычно он вызывается раздражающими агентами, вызывающими дерматит у всех людей при достаточном воздействии. Например, такой дерматит могут вызвать вызывают так называемые безусловные раздражители: трение, давление, лучевые и температурные воздействия, кислоты и щелочи, вещества некоторых растений (крапива, борщевик и т.п.).

Аллергический контактный дерматит в отличие от раздражительного развивается не сразу после контакта с раздражителем и не при первом контакте. Для того чтобы аллергическая реакция (сенсибилизация) сформировалась, требуется от нескольких часов до нескольких недель или даже месяцев от первого контакта. Этот тип дерматита может вызываться многими веществами, которые индуцируют реакцию отдельных людей при физическом контакте. Более конкретно, данная реакция вызывает состояние гиперчувствительности у чувствительных индивидуумов. Так, при последующих контактах у данных индивидуумов развивается контактный дерматит.

Клинические признаки раздражительного и аллергического дерматитов схожи. В легких случаях к симптомам дерматита относятся зуд, жжение или покраснение кожи. В более острых случаях могут иметь место везикуляция и отек, вслед за которыми происходит намокание и образование корок. Самые острые случаи могут сопровождаться появлением кровоточащих везикул и выраженным отеком.

Ввиду вышесказанного контактный дерматит является серьезной проблемой для многих людей, а аллергический дерматит, кроме того, нередко является профессиональным заболеванием. Работники химических производств, медицинских учреждений, салонов красоты и другие люди, которые в силу служебных обязанностей часто контактируют с потенциальными аллергенами, наиболее подвержены развитию аллергического дерматита. Проблема становится особенно острой в тех случаях, когда профессиональный аллергический контактный дерматит может приводить к необходимости смены работы, а следовательно, потере оплаты и другим неудобствам для работников.

Применяемое в настоящее время лечение дерматитов является комплексным и включает применение антигистаминных препаратов, десенсибилизирующих, мочегонных и детоксицирующих средств. Наружно назначают противовоспалительные препараты в лекарственной форме, соответствующей стадии дерматита. В хронической стадии дерматита применяют разрешающие средства. При присоединении вторичной инфекции применяют в соответствующих формах те противомикробные средства (в т.ч. и внутрь), которые менее всего способны усилить сенсибилизацию кожи.

Первый этап лечения должен состоять в удалении поражающего агента, однако во многих случаях раздражитель невозможно идентифицировать или удалить. Поэтому на практике в случаях легкой и средней тяжести лечение базируется на применении топических глюкокортикостероидов (ГКС). Современные наружные ГКС (гидрокортизон, флуоцинолона ацетонид, флуметазон и др.) обладают сильным противовоспалительным, противозудным и противоаллергическим действием. Однако ГКС имеют общеизвестные побочные эффекты, в частности снижают иммунную защиту, что может привести к инфекциям. Прекращение лечения должно быть постепенным и проводиться под наблюдением врача, т.к. после прекращения лечения может последовать обратный эффект. ГКС нельзя использовать во время острой фазы мокнутия. К тому же кортикостероиды могут вызывать системные эффекты, поэтому их использование для длительного лечения дерматитов, особенно у детей, не рекомендуется.

Таким образом, становится очевидной необходимость поиска эффективных топических средств лечения контактного дерматита, безопасных и подходящих для длительного применения.

Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала лекарственных средств, обладающих противовоспалительной и противоаллергической активностью, которые могут найти применение при лечении дерматитов.

Раскрытие изобретения

Техническим результатом настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции для топического применения, обладающей противовоспалительным и противоаллергическим действием с минимальным количеством побочных эффектов, на основе производного индола, что позволит расширить арсенал лекарственных средств для лечения дерматитов. Кроме того, использование предлагаемого изобретения позволяет расширить области применения известного лекарственного вещества, усилить терапевтический эффект и увеличить его продолжительность, способствовать предрасположенности пациентов к лечению.

Указанный результат достигается созданием фармацевтической композиции для местного применения, обладающей противовоспалительным и противоаллергическим действием, содержащей в качестве активной субстанции 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдол или его гидраты и/или фармацевтически приемлемые соли, а также фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательные вещества.

1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола гидрохлорид моногидрат (товарный знак «Арбидол») ранее был известен как препарат для лечения вирусов гриппа А и В (Патент РФ №2008004), атипичной пневмонии (Патент РФ №2256451), ротавирусной инфекции (Патент РФ №2266742), обладающий также иммуномодулирующим действием (Патент РФ №2033157).

Настоящее изобретение является результатом продолжения наших исследований в области заболеваний, связанных с воспалительными процессами. Так мы неожиданно обнаружили, что 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола гидрохлорид моногидрат (далее - Соединение I) способен оказывать заметное противовоспалительное и противоаллергическое действие не только при приеме внутрь, но и при нанесении его на кожу при местных повреждениях. Причем причина возникновения воспаления в данном случае не играла принципиальной роли. Указанное действие было подтверждено на стандартных мышиных моделях воспалительного и аллергического дерматита.

Лекарственные формы для местного применения, содержащие Соединение I, неизвестны из уровня техники. Обнаружение свойства оказывать лечебный эффект при топическом нанесении открывает перспективы более эффективного и безопасного воздействия на организм больного, а также позволяет использовать преимущества наружного пути введения лекарственного средства.

В наиболее общем варианте настоящее изобретение раскрывает фармацевтические композиции для местного применения, обладающие противовоспалительным и противоаллергическим действием, в качестве активного компонента содержащие эффективное количество Соединения I или его фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов.

Более конкретно, композиции по настоящему изобретению полезны в лечении таких состояний, как раздражительный или аллергический дерматит; при эритеме, вызванной чрезмерным воздействием солнечной радиации; в случае укусов насекомых, легких ожогов, гиперреактивности кожи.

Композиции согласно изобретению могут находиться в любых галеновых формах, обычно используемых для топического применения, например в виде водных, водно-спиртовых или масляных растворов, дисперсий типа лосьона, безводных или липофильных гелей, эмульсий жидкой или полужидкой консистенции, получаемых путем диспергирования жировой фазы в водной фазе (масло/вода) или путем диспергирования водной фазы в жировой фазе (масло/вода), суспензий, эмульсий, а также микроэмульсий, микрокапсул, микрочастиц. Эти композиции приготовляют обычными способами. Композиции также могут представлять собой аэрозольные композиции, содержащие выталкивающий агент под давлением.

Количества различных составляющих композиций согласно изобретению представляют собой классически используемые в области дерматологии или фармации. Эти композиции могут выпускаться в форме мази, крема, лосьона, геля или аэрозоля для лечения кожи.

Если композиция согласно изобретению представляет собой эмульсию, то доля жировой фазы может доходить до 5-80 мас.%, предпочтительно 5-50 мас.%. Масла, эмульгаторы и соэмульгаторы, используемые в композиции в виде эмульсии, выбирают среди классически используемых в области дерматологии.

Если композиция согласно изобретению представляет собой масляный раствор или масляный гель, то жировая фаза может составлять более 90 мас.% в расчете на общую массу композиции. Композиция согласно изобретению может также содержать обычные в области дерматологии вспомогательные средства, такие как гидрофильные или липофильные агенты гелеобразования, консерванты, антиоксиданты, растворители, наполнители, фильтры, бактерициды, отдушки и красители. Количества этих вспомогательных средств представляют собой классически используемые в области фармации и, например, составляют 0,01-10 мас.% в расчете на общую массу композиции. Эти вспомогательные средства в зависимости от их природы могут быть введены в жировую или в водную фазу.

В качестве используемых согласно изобретению масел можно назвать минеральные масла (вазелиновое масло), растительные масла (жидкая фракция масла сального дерева, подсолнечное масло), животные масла (пергидросквален), синтетические масла (пурцеллиновое масло), силиконовые масла (циелометикон) и фторированные масла (простые перфторполиэфиры). К этим маслам можно добавлять алифатические (жирные) спирты, алифатические (жирные) кислоты (как стеариновая кислота), воски (парафин, карнаубский воск, пчелиный воск).

В качестве используемых в изобретении эмульгаторов можно назвать, например, глицеринстеарат, полисорбат 60, диметиконсополиолы, в случае необходимости в смеси с циклометиконами. В качестве используемых в изобретении растворителей можно назвать низшие спирты, в частности этанол и изопропанол. В качестве гидрофильных агентов гелеобразования можно назвать карбоксивиниловые полимеры; акриловые сополимеры, такие как сополимеры акрилатов с алкилакрилатами; полиакриламиды, полисахариды, такие как гидроксипропилцеллюлоза; природные камеди и глины и в качестве липофильных агентов гелеобразования можно назвать модифицированные глины, как бентониты; металлические соли алифатических кислот, как стеараты алюминия; гидрофобный диоксид кремния; полиэтилены и этилцеллюлозу.

Дозировка фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента Соединение I, у пациентов может корректироваться в зависимости от возраста больного и размера пораженного участка. Как правило, готовую форму наносят на пораженную ткань в количестве, доставляющем от ~0,05 до ~50 мг соединения на см² пораженной ткани. Предпочтительно наносимое количество соединения должно находиться в диапазоне от ~1 до ~10 мг/см².

В соответствии с указаниями врача препарат может наноситься на пораженный участок кожи несколько раз в сутки, например от одного до пяти раз, предпочтительно от одного до трех раз.

Термин «фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя Соединение I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых носителей, наполнителей, вспомогательных средств, растворителей или разбавителей, средств доставки, консервантов, стабилизаторов и прочих целевых добавок. Указанные активные ингредиенты могут присутствовать в композиции в концентрациях от 0,01 до 10% по массе.

Фармацевтическая композиция, используемая согласно изобретению, предназначена для лечения кожи и может иметь жидкую, пастообразную или твердую форму, в частности форму мазей, кремов, молочка, помад, порошков, пропитанных тампонов, пропитанных салфеток, растворов, гелей, спреев, пен, суспензий, лосьонов, карандашей, шампуней или моющих основ. Она также может иметь форму суспензий микросфер или наносфер, или липидных или полимерных везикул, или полимерных пластырей и гидрогелей, обеспечивающих контролируемое высвобождение. Эта композиция для топического нанесения может находиться в безводной форме, в водной форме или в форме эмульсии. Количество соединения по настоящему изобретению, содержащегося в препарате настоящего изобретения для местного применения в качестве активного ингредиента, должно быть достаточным для придания препарату нужной активности и зависит от симптомов или тяжести заболевания. Количество соединения согласно изобретению, которое может быть смешано с носителем, зависит от конкретного индивидуума, подвергающегося лечению, и от конкретно выбранной лекарственной формы. Конкретная доза для введения отдельному пациенту должна быть определена исходя из многих факторов, таких как возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента, а также исходя из времени и способа введения, скорости выведения лекарственного средства из организма, возможной комбинации лекарственных средств и тяжести заболевания. Таким образом, концентрация Соединения I в указанных композициях может изменяться в широких пределах, однако было обнаружено, что оптимальными концентрациями с фармакологической точки зрения в стандартных условиях является 0,2-30,0%, предпочтительно 1-10%, более предпочтительно 4-6%.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

Противовоспалительное действие Арбидола на модели воспаления, вызываемого форболовым эфиром.

Противовоспалительное действие оценивалось на мышиной модели воспалительного контактного дерматита, вызываемого форболовым эфиром. В эксперименте использовались мыши IRC весом 22±2 г.

Арбидол в количестве 3 мг/ухо наносился в виде мази на правое ухо мыши за 30 мин до и затем спустя 15 минут после нанесения форболового эфира (5 мкг в 20 мкл этанола). Арбидол перед нанесением растворяли в смеси ацетон: этанол = 1:1. В качестве положительного контроля использовали дексаметазон в количестве 0,1 мг/ухо. В качестве отрицательного контроля использовали плацебо (ацетон: этанол = 1:1), 20 мкл/ухо. Схема применения контролей была аналогичной схеме применения Арбидола.

Результаты подавления воспаления оценивались спустя 6 часов после нанесения. Величина отека определялась путем вычитания толщины левого уха (без нанесения воспалительного агента) из толщины правого уха. Процент ингибирования подсчитывался по формуле:

Ингибирование = 100%*(Т_прав-Т_лев)/Т_лев,

где Т_лев и Т_прав соответствующая толщина левого и правого ушей в мм.

В данной модели процент ингибирования, превышающий 30%, рассматривается как подтверждение противовоспалительного действия. Полученные данные представлены в Таблице 1.

Таблица 1 Вещество Доза № мыши Толщина, мм % ингибирования Правое ухо Левое ухо Δ Плацебо 20 мкл/ухо 1 53 21 32 нет 2 55 23 32 3 52 21 31 4 50 22 28 5 49 21 28 среднее 51.8 21.6 30.2 стандартное отклонение 1.1 0.4 0.9 Дексаметазон 0,1 мг/ухо 1 32 21 11 72% 2 28 20 8 3 27 20 7 4 25 19 6 5 30 20 10 среднее 28.4 20.0 8.4 стандартное отклонение 1.2 0.3 0.9 Арбидол 3 мг/ухо 1 46 20 26 45% 2 32 21 11 3 40 22 18 4 38 21 17 5 33 22 11 среднее 37.8 21.2 16.6 стандартное отклонение 2.5 0.4 2.8 Арбидол (без нанесения форболового эфира) 3 мг/ухо 1 25 22 3   2 25 22 3 среднее 25.0 22.0 3.0 стандартное отклонение 0.0 0.0 0.0

Пример 2

Противоаллергическое действие Арбидола на модели аллергического контактного дерматита, вызываемого оксазолоном.

Противоаллергическое действие оценивалось на мышиной модели аллергического контактного дерматита, вызываемого оксазолоном. В эксперименте использовались мыши BALB/c, весом 23±2 г. За семь дней до начала эксперимента мышей сенсибилизировали путем введения в брюшную полость 100 мкл 1,5% раствора оксазолона в ацетоне.

Арбидол в количестве 1 мг/ухо наносился в виде мази на правое ухо мыши за 30 мин до и затем спустя 15 минут после нанесения оксазолона (100 мкл 1,5% раствора оксазолона в ацетоне). В качестве положительного контроля использовали индометацин в количестве 1 мг/ухо. В качестве отрицательного контроля использовали плацебо (ацетон: этанол = 1:1), 20 мкл/ухо.

Результаты подавления воспаления оценивались спустя 24 часа после нанесения. Величина отека определялась путем вычитания толщины левого уха (без нанесения воспалительного агента) из толщины правого уха. Процент ингибирования подсчитывался про формуле:

Ингибирование = 100%*(Т_прав-Т_лев)/Т_лев,

где Т_лев и Т_прав соответствующая толщина левого и правого ушей в мм.

В данной модели процент ингибирования, превышающий 30%, рассматривается как подтверждение противоаллергического действия. Полученные данные представлены в Таблице 2.

Таблица 2 Вещество Доза № мыши Толщина, мм % ингибирования Правое ухо Левое ухо Разница Плацебо 20 мкл/ухо 1 60 24 36 нет 2 57 22 35 3 57 24 33 4 59 24 35 5 60 23 37 среднее 58.6 23.4 35.2 стандартное отклонение 0.7 0.4 0.7 Индометацин 1 мг/ухо 1 44 23 21 34% 2 49 24 25 3 44 22 22 4 44 23 21 5 49 22 27 среднее 46.0 22.8 23.2 стандартное отклонение 1.2 0.4 1.2 Арбидол 1 мг/ухо 1 42 23 19 36% 2 43 22 21 3 45 22 23 4 49 23 26 5 47 23 24 среднее 45.2 22.6 22.6 стандартное отклонение 1.3 0.2 1.2 Арбидол (без нанесения оксазолона) 1 мг/ухо 1 23 22 1   2 24 22 2 среднее 23.5 22.0 1.5     стандартное отклонение 0.3 0.0 0.3  

Полученные данные свидетельствуют о том, что Арбидол, наносимый на место повреждения, оказывает хороший противоаллергический и противовоспалительный эффект, характеризующийся снижением выраженности клинических признаков контактного аллергического и контактного воспалительного дерматита.

Пример 3. Приготовление фармацевтической композиции для местного применения.

Тщательно измельчают 5 г 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола моногидрата и растворяют в 10 г диметилсульфоксида. Полученный раствор соединяют при перемешивании с 50 г вазелина. 15 г ланолина смешивают с 20 г воды и после получения однородной массы объединяют с вазелиновой смесью. Получают 5% мазь.

Пример 4. Раствор для местного применения.

В 100 г 0,25%-ного раствора содержится, г:

Арбидол 0,25 димексид 5,0 полиэтиленоксид - 400 20,0 вода очищенная до 100 г.

Пример 5. Линимент

В 100 г 20%-ного линимента содержится, г:

Арбидол 20,0 1,2-пропиленгликоль 60,0 вода очищенная до 100 г.

Пример 6 Гель.

В 100 г 1,0%-ного геля содержится, г:

Арбидол 1,0 димексид 5,0 гель полиэтиленоксида 1500 до 100 г.

Предложено применение арбидола (1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламино-метил-5-окси-6-броминдола гидрохлорида моногидрата) или его фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов для изготовления топических лекарственных средств, предназначенных для лечения воспалительных и аллергических заболеваний кожи, и топическая фармацевтическая композиция на его основе. Показано лечебное действие - уменьшение повреждения кожи на стандартных моделях аллергического и контактного дерматита с минимальным количеством побочных эффектов. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Применение 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламино-метил-5-окси-6-броминдола гидрохлорида моногидрата или его фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов для изготовления топических лекарственных средств, предназначенных для лечения воспалительных и аллергических заболеваний кожи.

2. Применение по п.1, отличающееся тем, что воспалительное заболевание кожи представляет собой дерматит.

3. Топическая фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний кожи, содержащая в качестве активного компонента 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдол или его фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.

4. Топическая фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что она предназначена для лечения контактных дерматитов.

5. Топическая фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что она содержит следующее количественное соотношение компонентов, мас.%:
1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-   диметиламинометил-5-окси-6-броминдол   или его фармацевтически приемлемая   соль и/или гидрат 0,2-30,0% фармацевтически приемлемый носитель остальное