АНТИСЕПТИЧЕСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ГИГИЕНЫ ПОЛОСТИ РТА И ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОЛОСТИ РТА МИКРОБНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ Российский патент 2015 года по МПК A61K8/19 A61K8/21 A61K8/22 A61K8/27 A61K8/34 A61K8/35 A61K8/49 A61Q11/00 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального применения, антисептического действия, широкого спектра действия, в форме жидкости для полоскания рта или в других формах, которая полезна для предупреждения или лечения заболеваний полости рта, вызванных микроорганизмами.

Подавляющее большинство заболеваний полости рта вызвано микроорганизмами, присутствующими в полости рта. Наиболее распространенными являются среди прочего кариес зубов, заболевание десен и галитоз, и в меньшей степени воспаление слизистой оболочки, кандидоз, молочница. Эти инфекционные заболевания могут составлять состояние здоровья полости рта 80% или более населения земного шара, и недавние исследования выявили, что затраты на их лечение составляют более 10% дохода на душу населения.

С учетом масштаба и глобального воздействия этих заболеваний, особенно кариеса зубов и гингивита, весьма обескураживает, что более эффективные терапевтические пути и формы контроля и устранения этих заболеваний еще не найдены.

Предшествующий уровень техники

Одонтология, в основном, сфокусирована на коррекции, восстановлении, реабилитации вызванного повреждения. Что касается предупреждения, применяют действия, нацеленные на улучшение устойчивости зубов к действию бактерий посредством употребления фторированной воды или посредством местной аппликации в стоматологической поликлинике. Кроме того, применяют контролируемое потребление углеводов в рационе и ежесуточное удаление бактериального налета посредством жидкостей для полоскания рта, содержащих среди прочего хлоргексидина глюконат, цетилпиридиния хлорид, тимол. Даже несмотря на то, что воздействие этих методов очевидно, оптимальные уровни контроля у субъектов не достигнуты, и еще остаются группы высокого риска.

В настоящее время более современные подходы сфокусированы на поиске более безопасных противомикробных лекарственных средств, нацеленных на лечение причин патологий полости рта, а не их эффектов, что придает данному типу терапии огромную важность.

Делая обзор существующих фармацевтических препаратов в области одонтологии, можно упомянуть ряд препаратов в форме жидкости для полоскания рта, гелей, зубной пасты и т.д., которые включают несколько активных агентов. Среди наиболее известных препаратов находится листерин®, широко применяемая жидкость для полоскания рта, содержащая тимол и другие эфирные масла, такие как ментол и эвкалипт, в качестве активных веществ. В других жидкостях для полоскания рта используют триклозан или цетилпиридиния хлорид в качестве активных веществ и большие количества спирта, от 25 до 30 об.%. Спирт используют в качестве носителя и в качестве растворителя для активных веществ и в качестве эксципиентов для гомогенизации раствора. Однако большое количество спирта, содержащееся в жидкостях для полоскания рта, в значительной степени остается под вопросом.

Подавляющее большинство стоматологических материалов содержит фториды, функция которых состоит в укреплении зубной эмали против кислотного воздействия бактерий, описанном также как антибактериальное свойство.

Другие пасты, гели или жидкости для полоскания рта включают хлоргексидина глюконат, вещество антибактериального действия, применяемое при лечении пародонтитов.

Кратко, средства гигиены полости рта, и более конкретно жидкости для полоскания рта, можно классифицировать на два типа: косметические средства, предназначенные для освежения дыхания и подавления плохого вкуса, не обладающие специфичной функцией в отношении микроорганизмов, и фармацевтические средства, которые помогают контролировать патогенные микроорганизмы полости рта за счет включения антибактериальных активных веществ, таких как производные фенола, хлорфенола, такие как хлоргексидин, и средств против зубного налета, таких как бензоат натрия.

Среди родственных патентов в патенте США US 6348187 авторов Pan et al. описан препарат в форме жидкости для полоскания рта, полезный для предупреждения и уменьшения дурного запаха изо рта, бактериального налета и заболеваний десен, содержащий комбинацию тимола и одного или более чем одного активного эфирного масла, необязательно содержащий этанол в количестве выше 30 об.%; от 0,1 до 8% перекиси водорода масс./об.; по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество в достаточном количестве для солюбилизации эфирных масел и воду. Этот препарат предложен в двух отдельных растворах, которые следует смешивать перед применением.

В патенте US 5104644 описан препарат в форме жидкости для полоскания рта, содержащий от 0,5 до 3% масс./об. перекиси водорода, по меньшей мере 0,02% масс./об. хлорида цинка, по меньшей мере 0,04% масс./об. лаурилсульфата натрия, по меньшей мере 0,08% масс./об. цитрата натрия и от 2 до 3,5% масс./об. этанола. Мятное масло и ментол использованы в качестве корригентов. В данном патенте заявлена способность уничтожать бактерии, предупреждая заболевания зубов.

В европейском патенте 0161899 авторов Saxton et al. описано некатионное антибактериальное средство и средство против зубного налета, содержащее гидроксидифениловый эфир, триклозан в комбинации с цитратом цинка.

В чилийском патенте №44471 описан препарат в форме жидкости для полоскания рта и других формах, полезный для лечения пародонтитов и галитоза, который состоит из смеси от 0,01 до 0,5 масс.% перекиси водорода, от 0,001 до 0,5 масс.% эвгенола, от 0,001 до 0,5 масс.% парахлорфенола, от 0,001 до 0,3 масс.% камфоры, среди других ингредиентов. Этот препарат не содержит этанол, и заявлен как средство лечения пародонтитов, так же как и предупреждения образования зубного налета, уменьшения развития полостей и ингибирования развития зубного камня.

В области одонтологической терапии и превентивной одонтологии, таким образом, был бы более желателен препарат, который мог бы проявлять эффективность при лечении микробных заболеваний полости рта, был бы эффективен при предупреждении вышеуказанных заболеваний, контроле галитоза, обеспечивал бы высокую степень гигиены полости рта без изменения микробиотического баланса полости рта и без ограничения применения в результате окрашивания зубов, изменения вкуса или раздражения слизистой оболочки полости рта.

Описание изобретения

Авторы изобретения обнаружили, что на предшествующем уровне техники, в основном, описана смесь активных веществ, имеющих происхождение из эфирных масел, вместе с фенольными соединениями и окислителями. Проведенные исследования демонстрируют некоторые опасения в отношении биосовместимости, даже в сниженных концентрациях, соединений, имеющих происхождение от фенолов или хлорфенолов, примером чего являются ограничения органолептического типа для парахлорфенола, наложенные Управлением охраны окружающей среды США (ЕРА), которые ограничивают содержание этого соединения до не более чем 0,1 мкг/л в воде для потребления человеком. Однако известны технические ограничения, являющиеся следствием использования "органолептических" критериев при определении количественных параметров.

С другой стороны, в США средства гигиены полости рта, содержащие хлоргексидина глюконат, одно из основных соединений, применяемых для лечения серьезных заболеваний десен вследствие их бактериального характера, регламентированы, и, следовательно, их коммерческая реализация не разрешена без рецепта врача, и их применение ограничено и разрешено только по медицинскому рецепту, поскольку у некоторых пациентов может встречаться перманентное окрашивание некоторых зубов или других областей полости рта, изменения вкуса, а также различные степени раздражения полости рта.

Чтобы создать средство, продаваемое без рецепта, без ограничений применения, таких как для хлоргексидина, где хлорфенольные соединения будут заменены, и чтобы осуществить специальную антибактериальную лекарственную терапию против микроорганизмов, таких как Streptococcus mutans и lactobacillus, основных возбудителей кариеса зубов; Porphyromonas gingivalis, который вызывает различные степени гингивита, и Solobacterium moorei, который вызывает галитоз, предложена данная антисептическая композиция широкого спектра действия, которая, в основном, состоит из смесей двух эфирных масел в присутствии окислительных агентов и других активных веществ, предназначенных для борьбы с этими заболеваниями.

Данный препарат в форме жидкости для полоскания рта, геля, зубной пасты или других форм применения, без спирта, содержит приведенные ниже ингредиенты.

1. Перекись водорода, присутствующая в интервале от 0,05 до 0,3 масс.%, предпочтительно от 0,05 до 0,2 масс.%, и более предпочтительно от 0,05 до 0,1 масс.%. Данное соединение, слабая кислота бактерицидного действия, которое ингибирует развитие Streptococcus mutans, является химическим ингибитором бактериального налета и специфично действует на анаэробные микроорганизмы вследствие его способности генерировать свободные радикалы кислорода. В настоящем изобретении перекись водорода предпочтительно используют в водном растворе, непосредственно добавленном в композицию, где также возможно ее добавление в форме перекиси карбамида, комбинации перекиси водорода и мочевины, которая растворима в воде, содержащей около 36 масс.% активной перекиси водорода, которая высвобождается при контакте с ферментом каталазой, находящимся в слюне.

2. Эвгенол, эфирное масло, который присутствует в интервале от 0,001 до 0,03 масс.%, предпочтительно от 0,001 до 0,02 масс.% и более предпочтительно от 0,005 до 0,01 масс.%.

Данный компонент является антисептическим и дезинфицирующим средством, которое также проявляет противовоспалительный и анальгезирующий эффект.

3. Камфора, ароматическое терпеноидное соединение, содержащееся в эфирном масле камфорного лавра и присутствующее в препарате в интервале от 0,001 до 0,01 масс.% и предпочтительно от 0,001 до 0,007 масс.%. Она обладает противовоспалительными и антисептическими свойствами и действует как мягкий локальный анестезирующий агент, обеспечивающий ощущение охлаждения, подобно ментолу.

4. Соли цинка или другие ингредиенты, образованные из цинка, или, кроме того, образованные из тяжелых металлов, таких как серебро, ртуть, медь, олово или их смеси, используемые в широком ряде средств, относящихся к здравоохранению человека, известны как обладающие антисептическими свойствами. Цинк, природный минерал, широко используемый в продуктах для потребления человеком, признанный Управлением США по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) безопасным (GRAS), что означает "признан в целом безопасным", очень важен для роста, развития и здоровья организма человека; в данном препарате он присутствует в интервале от 0,001 до 0,5 масс.%, предпочтительно от 0,005 до 0,2 масс.%, и более предпочтительно от 0,009 до 0,1 масс.%. Он обладает противовирусным действием и применяется для лечения простого герпеса, улучшает заживление ран, в основном, вызванных ожогами или хирургическими разрезами, уменьшает и предупреждает развитие бактериального налета и новообразования наддесневого зубного камня. Предварительные исследования демонстрируют эффект снижения в отношении галитоза и некоторую степень действия на афтозные язвочки полости рта и рецидивирующий афтозный стоматит, воспаление слизистой оболочки и кандидоз, в частности, у пациентов со сниженным иммунитетом или при лечении лучевой терапией. В настоящем изобретении предпочтительно используют сульфат цинка.

5. Фтор в форме фторида натрия, монофторфосфата натрия или других солей, которые высвобождают фтор, обладает способностью к включению в зубную эмаль при его употреблении, делая зубы более прочными к разрушению. Его включают в препарат в интервале от 1 до 1,2 масс.%. Фторид натрия либо в водных растворах, либо в зубных пастах, либо в зубных гелях видимо снижает частоту или встречаемость кариеса зубов у детей и взрослых, проявляя также десенсибилизирующее действие в отношении дентина. Антибактериальное действие свойственно фтору за счет его окислительной природы в отношении бактерий.

6. Ксилит, сладкий пентан - пентит, который является натуральным ингредиентом многих фруктов и овощей, широко применяемый в качестве подсластителя для продуктов, не содержащих сахар, фармацевтических препаратов и для гигиены полости рта. Ксилиту свойственно противокариозное действие, поскольку он не ферментируется кариогенными бактериями, и он является кариостатическим, поскольку останавливает развитие кариесов и ингибирует пролиферацию Streptococcus mutans, что позволяет избежать развития новых кариозных повреждений. Его включают в препарат в интервале от 2 до 7 масс.%.

7. Цетилпиридиния хлорид является соединением четвертичного аммония, нетоксичным на коже и слизистых оболочках; его антисептическое действие основано на взаимодействии щелочных ионов цетилпиридиния с бактериальными молекулами кислоты, таким образом, ингибирующем их нормальный метаболизм. Даже несмотря на то, что его считают антисептиком первого поколения (низкого сродства) и очень низкоэффективным при добавлении в препарат в количествах от 0,002 до 0,05 масс.%, он синергическим путем усиливает антисептическое действие, потенцирует бактерицидный эффект на микроорганизмы, присутствующие в заднеязычной области, и предупреждает образование налета на языке для лучших результатов in vivo.

8. Эксципиенты, которые состоят среди прочего из утвержденных красителей и корригентов, подсластителей, деминерализованной воды, на основе формы их представления (среди прочего геля, пасты, жидкости для полоскания рта), в количестве, достаточном для дополнения композиции до 100%.

В зависимости от формата представления, то есть различных форм матриксов высвобождения активных ингредиентов, способ получения препарата является относительно простым и, в основном, состоит в получении гомогенного раствора, содержащего активные ингредиенты в определенных соотношениях. Затем, получая гомогенный раствор каждого неактивного ингредиента, такого как корригенты, красители и эксципиенты, его немедленно смешивают с обоими предшествующими растворами и добавляют достаточное количество воды для гомогенности. Наконец, следует добавлять смесь, полученную с носителем, высвобождающим активный ингредиент, в соответствии с форматом представления.

Чтобы противодействовать возможному снижению антибактериальной активности в результате удаления релевантных некатионных соединений против зубного налета, таких как хлорфенол, такое соединение будет заменено солью цинка, катионным соединением, которое обладает высокоэффективными свойствами против бактерий полости рта и против образования бактериального зубного налета и которое может усилить эффективность. Широко известно, что комбинация катионных соединений, таких как цинк и другие металлы, с некатионными антибактериальными соединениями, такими как эвгенол, производит весьма желательный эффект против образования зубного налета, таким образом, позволяя избежать гингивита или кариеса зубов.

Другие аспекты изобретения включают различные применения фармацевтической композиции по изобретению. В частности, предусмотрены следующие применения:

для получения лекарственного средства, полезного для устранения запаха, подавления и облегчения воспаления области полости рта, предупреждения образования и новообразования зубного камня;

для получения лекарственного средства, полезного для лечения заболеваний полости рта, таких как пародонтиты, кариес зубов, галитоз, воспаление слизистой оболочки, микоз, афтозные язвочки полости рта, герпес и кандидоз;

для получения лекарственного средства, полезного для промывания и лечения одонтологических повреждений, таких как периодонтальные мешки, фистулы, абсцессы, альвеолит, некроз и гангрена пульпы;

для получения лекарственного средства, полезного для предупреждения или предотвращения заболеваний полости рта во время ортодонтических обработок, операций полости рта, у пациентов, носящих фиксированные и съемные протезы;

для получения лекарственного средства, полезного для облегчения, уменьшения, лечения или предупреждения заболеваний полости рта у пациентов, проходящих лучевую терапию или химиотерапию, стационарных пациентов и неизлечимо больных пациентов; и

для получения лекарственного средства, полезного для облегчения, уменьшения, лечения или предупреждения заболеваний полости рта у пациентов, страдающих нарушениями питания, эндокринными, гематологическими, сердечно-сосудистыми и психосоматическими расстройствами, и, кроме того, физически или умственно ослабленных пациентов или пациентов с генетическими или наследственными изменениями.

При испытаниях эффективности in vitro на жидкости для полоскания рта, полученной с соединениями, описанными в данной заявке, против S. mutans можно было наблюдать высокую эффективность против развития бактериальных колоний.

В испытании использовали две серии чашек с агаром Мюллера-Хинтона, со штаммами S. mutans АТСС 35668, которые культивировали в микроаэрофильных условиях в течение 48 часов. В первой серии чашек, содержащих жидкость для полоскания рта с исследуемым препаратом, развития бактерий не наблюдали. Контрольные чашки с агаром МН без жидкости для полоскания рта показали высокое развитие S. mutans АТСС 35668.

Примеры

Далее описаны примеры получения фармацевтической композиции.

Данные ингредиенты смешивают в деминерализованной воде при непрерывном перемешивании до достижения полностью гомогенного раствора.

Ингредиенты смешивают до гомогенности с образованием белой зубной пасты и вводят ее в алюминиевые или пластмассовые тюбики.

Эти ингредиенты образуют зубную пасту в виде прозрачного геля, которую вводят в алюминиевые или пластмассовые тюбики.

Группа изобретений относится к антисептической фармацевтической композиции для применения для гигиены полости рта и для лечения заболеваний полости рта микробного происхождения, способу ее получения и применения. Композиция содержит от 0,05 до 0,3 мас.% перекиси водорода или ее эквивалентное количество в виде перекиси карбамида, от 0,001 до 0,03 мас.% эвгенола, от 0,001 до 0,01 мас.% камфоры, от 0,001 до 0,5 мас.% соли цинка или других тяжелых металлов, таких как серебро, ртуть, медь, олово, или их смесь; от 1 до 1,2 мас.% фторида натрия; от 2% до 7 мас.% ксилита, от 0,002 до 0,05 мас.% цетилпиридиния хлорида и эксципиенты в количестве, достаточном для доведения композиции до 100%. Композиция обладает широким спектром действия. Предлагается также способ получения композиции и ее применение для получения лекарственного средства, полезного для устранения запаха, подавления и облегчения воспаления области полости рта, ингибирования образования зубного камня; для лечения заболеваний полости рта; для промывания и лечения одонтологических повреждений; для предотвращения заболеваний полости рта во время ортодонтических обработок, после операции полости рта и у пациентов, носящих фиксированные и съемные протезы; для облегчения, лечения или предупреждения заболеваний полости рта у различных категорий пациентов, таких как пациенты, проходящие лучевую терапию или химиотерапию, стационарные пациенты и неизлечимо больные пациенты, пациенты, страдающие нарушениями питания, эндокринными, гематологическими, сердечно-сосудистыми и психосоматическими расстройствами и, кроме того, физически или умственно ослабленные пациенты, пациенты с генетическими или наследственными изменениями. 8 н. и 14 з.п. ф-лы, 3 пр.

1. Антисептическая фармацевтическая композиция, пригодная для гигиены полости рта и для лечения заболеваний полости рта микробного происхождения, которая содержит от 0,05 до 0,3 мас.% перекиси водорода или ее эквивалентное количество в виде перекиси карбамида, от 0,001 до 0,03 мас.% эвгенола, от 0,001 до 0,01 мас.% камфоры, от 0,001 до 0,5 мас.% соли цинка или других тяжелых металлов, таких как серебро, ртуть, медь, олово, или их смесь; от 1 до 1,2 мас.% фторида натрия; от 2% до 7 мас.% ксилита, от 0,002 до 0,05 мас.% цетилпиридиния хлорида и эксципиенты в количестве, достаточном для доведения композиции до 100%.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая предпочтительно от 0,05 до 0,2 мас.% перекиси водорода.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, содержащая более предпочтительно от 0,05 до 0,1 мас.% перекиси водорода.

4. Фармацевтическая композиция по п.2, содержащая перекись водорода, которая может быть образована из перекиси карбамида при соответствующих концентрациях, чтобы образовать от 0,05 до 0,2 мас.% перекиси водорода.

5. Фармацевтическая композиция по п.3, содержащая перекись водорода, которая может быть образована из перекиси карбамида при соответствующих концентрациях, чтобы образовать от 0,05 до 0,1 мас.% перекиси водорода.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая предпочтительно от 0,001 до 0,02 мас.% эвгенола.

7. Фармацевтическая композиция по п.4, содержащая более предпочтительно от 0,005 до 0,01 мас.% эвгенола.

8. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая предпочтительно от 0,001 до 0,007 мас.% камфоры.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая предпочтительно от 0,005 до 0,2 мас.% сульфата цинка.

10. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая более предпочтительно от 0,009 до 0,1 мас.% сульфата цинка.

11. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая предпочтительно 0,1 мас.% перекиси водорода, 0,01 мас.% эвгенола, 0,005 мас.% камфоры, 0,01 мас.% сульфата цинка, 5 мас.% ксилита, 0,003 мас.% цетилпиридиния хлорида и эксципиенты в количестве, достаточном для доведения композиции до 100%.

12. Фармацевтическая композиция по п.8, которая вместо сульфата цинка может содержать другие фармацевтически приемлемые соединения цинка, такие как, среди прочего, лактат, карбонат, цитрат, оксид, борат, бензоат, салицилат.

13. Фармацевтическая композиция по п.8, которая вместо сульфата цинка может содержать другие фармацевтически приемлемые тяжелые металлы, такие как, среди прочего, серебро, ртуть, медь, олово.

14. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая предпочтительно от 0,01 до 0,05 мас.% цетилпиридиния хлорида.

15. Фармацевтическая композиция по п.1, которая находится в форме жидкости для полоскания рта, геля, зубной пасты или в других формах перорального применения.

16. Способ получения фармацевтической композиции по пп.1-12, заключающийся в:
а) получении гомогенного раствора, содержащего активные ингредиенты в определенных соотношениях;
б) получении гомогенного раствора каждого неактивного ингредиента, такого как корригенты, красители и эксципиенты;
в) смешивании обоих предшествующих растворов и добавлении достаточного количества воды до гомогенности;
г) добавлении полученной смеси к носителю высвобождения активного ингредиента в соответствии с формой представления.

17. Применение фармацевтической композиции по п.1 для получения лекарственного средства, полезного для устранения запаха, подавления и облегчения воспаления области полости рта, предупреждения образования и новообразования зубного камня.

18. Применение фармацевтической композиции по пп.1-12 для получения лекарственного средства, полезного для лечения заболеваний полости рта, таких как пародонтиты, кариес зубов, галитоз, воспаление слизистой оболочки, микоз, афтозные язвочки полости рта, герпес и кандидоз.

19. Применение фармацевтической композиции по пп.1-12 для получения лекарственного средства, полезного для промывания и лечения одонтологических повреждений, таких как периодонтальные мешки, фистулы, абсцессы, альвеолит, некроз и гангрена пульпы.

20. Применение фармацевтической композиции по пп.1-12 для получения лекарственного средства, полезного для предупреждения или предотвращения заболеваний полости рта во время ортодонтических обработок, операций полости рта, у пациентов, носящих фиксированные и съемные протезы.

21. Применение фармацевтической композиции по пп.1-12 для получения лекарственного средства, полезного для облегчения, уменьшения, лечения или предупреждения заболеваний полости рта у пациентов, проходящих лучевую терапию или химиотерапию, стационарных пациентов и неизлечимо больных пациентов.

22. Применение фармацевтической композиции по пп.1-12 для получения лекарственного средства, полезного для облегчения, уменьшения, лечения или предупреждения заболеваний полости рта у пациентов, страдающих нарушениями питания, эндокринными, гематологическими, сердечно-сосудистыми и психосоматическими расстройствами, и, кроме того, физически или умственно ослабленных пациентов или пациентов с генетическими или наследственными изменениями.