НОВАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С ОБЕЗБОЛИВАЮЩИМ ЭФФЕКТОМ Российский патент 2002 года по МПК A61K9/107 A61K31/167 A61K47/34 A61P23/02 

Область изобретения
Настоящее изобретение направлено на создание новой фармацевтической композиции и ее использование в терапии, в частности, в качестве анестетика для применения на слизистых оболочках, главным образом, ротовой полости.

Предпосылки изобретения и предшествующий уровень техники
Установлено, что приблизительно 10-13% населения страдает от заболеваний периодонта с патологическими периодонтальными карманами. Для излечения или контроля над этим заболеванием, а также для приостановки дальнейшей деструкции периодонтальной ткани периодонтальные карманы нуждаются в повторяющейся субгингивальной механической санации/очистке. Количество периодонтальных карманов и их глубина у больного могут варьироваться. Выполнение около 40% всех периодонтальных процедур по удалению зубного камня включает применение некоторых видов анестезии.

Отложение зубного налета на зубах и в десневой борозде вызывает воспалительную реакцию на краях десен, которая может распространяться в апикальном направлении и приводить к потере поддержки зуба с образованием периодонтальных карманов. Цель механической санации периодонтальных карманов заключается в контроле и приостановке дальнейшей деструкции поддержки зуба путем удаления зубного налета и зубного камня из карманов.

В большинстве случаев процедуры по удалению зубного камня выполняются гигиенистами. Техника анестезии, применяемая в сочетании с удалением зубного камня, обычно представляет собой либо проводниковую, либо инфильтрационную анестезию. Применяется или только инфильтрационная анестезия, или ее комбинация с местной анестезией главным образом в виде желе, мази или аэрозоля. Однако проблемой существующих местных средств является недостаточная эффективность из-за неадекватной глубины проникновения, слишком короткой продолжительности действия и трудностей, возникающих при введении из-за распространения действия лекарства, привкуса и т.д.

В ЕР 244 118 раскрывается система доставки с контролируемым высвобождением лекарства для помещения в периодонтальный карман, имеющая множество дискретных микрочастиц, состоящих из полимерного матрикса, включающего в себя диспергированное лекарство и контролирующего скорость его выделения; размер указанных микрочастиц колеблется в интервале 10-500 мкм. ЕР 241 178 также раскрывает систему доставки с контролируемым высвобождением лекарства для помещения в периодонтальный карман, композиция которой включает в себя твердые частицы со средним размером 1-500 мкм. Однако системы доставки лекарства, раскрытые в обоих этих предшествующих патентах, разработаны для введения медикамента в течение длительного периода времени. Таким образом, системы доставки лекарства ЕР 244 118 и ЕР 241 178 подходят для использования с целью снижения боли при небольших хирургических вмешательствах, когда требуется быстрое начало и относительно короткая продолжительность действия лекарства.

Таким образом, проблема, лежащая в основе настоящего изобретения, состоит в обеспечении фармацевтической композиции, которая могла бы обеспечить эффективное облегчение боли после местного введения при периодонтальном удалении зубного камня и обработке путем соскабливания корня зуба. Другими словами, целью изобретения является обеспечение местного анестетика, который может легко применяться в ротовой полости, а более точно в периодонтальных карманах. Еще одна цель изобретения состоит в обеспечении фармацевтической композиции с быстрым началом и адекватной продолжительностью воздействия в ходе применяемых процедур без неудобств анестезии.

Основные принципы изобретения
Описанная выше проблема сейчас разрешена путем создания новой фармацевтической композиции, которая применяется предпочтительно в форме эмульсии и более предпочтительно в форме микроэмульсии и включает в себя следующие ингредиенты:
(1) один или более местных анестетиков в масляной форме в окончательной композиции;
(2) один или более сурфактантов, присутствующих совместно в количествах, эффективных для создания гомогенной композиции; и
(3) воду, добавляемую до 100 процентов по массе от общей массы композиции.

Местный анестетик в окончательной композиции представляет собой один или более местных анестетиков в масляной форме как таковые или эвтектическую смесь двух или более местных анестетиков. Количество местного анестетика в масляной фазе зависит от величины рН композиции.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения местный анестетик представляет собой эвтектическую смесь оснований лидокаина и прилокаина.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения эвтектическая смесь может также образовываться двумя или более соединениями, из которых по меньшей мере одно является местным анестетиком.

Количество местного анестетика или смеси местных анестетиков предпочтительно составляет 0,5-20 процентов по массе, более предпочтительно 2-7 процентов по массе, исходя из общей массы композиции.

Местный анестетик(и) в окончательной композиции присутствует не в твердой форме.

Под термином "сурфактанант" подразумевается любой агент, который действует как солюбилизатор, и/или как эмульгатор, и/или как загущающий агент с термообратимыми желирующими свойствами. Термин "сурфактант" также предназначается для характеристики загущающих агентов, не обладающих термообратимыми свойствами. Если в композиции используется только один сурфактант, он должен выбираться с осторожностью и в количествах, необходимых, чтобы действовать и как солюбилизатор, и/или как эмульгатор, действуя в то же время как загущающий агент с термообратимыми желирующими свойствами. Если в композиции присутствует более одного сурфактанта, то по меньшей мере один из них должен обладать термообратимыми желирующими свойствами. Общее количество присутствующего сурфактанта(ов) должно быть таково, чтобы полностью обеспечить гомогенность композиции.

Сурфактанты предпочтительно выбираются из неионных сурфактантов, более предпочтительно из любых известных неионных полоксамеров.

Полоксамеры представляют собой синтетические блоковые сополимеры гидрофильных этиленоксидных цепей и гидрофобных пропиленоксидных цепей, имеющие общую формулу НО-[С₂Н₄О]_а-[С₃Н₆О]_b-[С₂Н₄О]_a-Н, где а и b представляют собой число гидрофильных и гидрофобных цепей соответственно.

Путем выбора сурфактанта(ов), имеющих подходящее количество гидрофобных и гидрофильных доменов, в комбинации с подходящим количеством местного анестетика или смеси местных анестетиков можно добиться получения композиции, обладающей приемлемыми термообратимыми желирующими свойствами, т.е. такой системы, которая сохраняет меньшую вязкость при комнатной температуре, а после внесения в периодонтальный карман вязкость композиции увеличивается. Другими словами, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению является менее вязкой при комнатной температуре. При температуре выше комнатной композиция становится более вязкой, обеспечивая преимущества в плане сохранения ее в периодонтальных карманах в течение времени, необходимого для обеспечения местной анестезии. Изменения вязкости обратимы при изменении температуры.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения сурфактантом является один или несколько Lutrol F68^R, который также называется полоксамером 188 и в котором а=80 и b=27, и Lutrol Fl27^R, который также называется полоксамером 407 и в котором а=101 и b=56; определения даны в соответствии с USP (Фармакопея США) (1995) NF 18, p.2279. Lutrol F68^R и Lutrol Fl27^R доступны для коммерческого приобретения в фирме BASF.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения использован сурфактант Arlatone 289^R, который также называется полиоксиэтиленгидрогенизованным касторовым маслом, и также Adinol СТ95^R, представляющий собой N-метил-N-какоил таурат натрия.

Общее количество сурфактанта(ов) предпочтительном составляет до 50 процентов по массе от общей массы композиции.

Величина рН фармацевтической композиции достигается добавлением подходящей кислоты или основания таким образом, чтобы конечная величина рН композиции представляла собой:
(A) рН≥[рК_a (местного анестетика)-1,0], если композиция включает один местный анестетик;
(B) рН≥[рК_a (местного анестетика с наименьшей величиной рК_a)-1,0], если состав включает два или более местных анестетиков.

Предпочтительно, чтобы рН был выше 7,5.

Поскольку местные анестетики имеют природный неприятный горький вкус, в фармацевтическую композицию можно, необязательно, добавить один или более маскирующих вкус агентов. Выбор агентов, маскирующих вкус, будет определен специалистом в этой области, но в качестве примера можно упомянуть любые фруктовые корригенты.

Путем местной аппликации в периодонтальный карман достигается местная анестезия в очень ограниченной области, без часто встречающегося, особенно в случае анфильтрационной анестезии, распространения анестезирующего влияния на окружающие мягкие ткани, такие как язык, щека и губы. Предпочтительно помещать композицию в периодонтальный карман с помощью иглы, упрощая таким образом введение анестетика и позволяя пациенту чувствовать себя более комфортно.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения характеризуется быстрым началом действия - от нескольких секунд до приблизительно 5-15 минут. Предпочтительно время начала действия колеблется от секунд до приблизительно 5 минут.

Для определения эмульсий ссылка дается на Pharmaceutics, The Science of Dosage From Design, p.109-110, by M.E.Aulton.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению является предпочтительно микроэмульсией. Под микроэмульсией подразумевается композиция, включающая воду, масло и амфифил(ы), которые образуют единый оптически изотропный и термодинамически стабильный жидкий раствор. (I.Danielsson and Lindman. Colloids Surf. 3: 391, 1981). Это обеспечивает внесение необходимого количества местного анестетика в масляной фазе, что в свою очередь создает условия для быстрого начала его действия. В композицию не требуется вводить дополнительного масла, так как масло уже присутствует с активным компонентом (компонентами) как таковым. Дополнительным преимуществом является то, что термодинамическая стабильность композиции достигается в интервале температур от 5 до 40^oС.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может также с пользой применяться в качестве местного анестетика на других поверхностях и/или в полостях, а не только в ротовой полости. Таким образом, эту композицию также можно применять вагинально, генитально и ректально.

Местный анестетик(и), используемый для изготовления фармацевтической композиции по настоящему изобретению, может быть выбран из любых местных анестетиков. Предпочтительно, чтобы местный анестетик как исходный материал был в неионизированной форме.

В окончательной композиции фракция местного анестетика или смеси местных анестетиков присутствует в масляной форме. Размер этой фракции, местных анестетиков в масляной форме, зависит от рН композиции.

Лучший способ практического осуществления настоящего изобретения - использование композиции в соответствии с примером 1.

Способы получения
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно изготовить по следующей схеме:
(i) местный анестетик(и) и сурфактант с самой низкой молекулярной массой, если используется более одного сурфактанта, расплавляются вместе;
(ii) некоторая часть воды медленно добавляется к расплавленным компонентам (i) в течение гомогенизации, образуя концентрат эмульсии;
(iii) если используется более одного сурфактанта, сурфактант с наибольшей молекулярной массой диспергируется в воде;
(iv) концентрат эмульсии стадии (ii) и часть раствора сурфактанта стадии (iii) тщательно смешиваются;
(v) величина рН доводится добавлением подходящей кислоты или основания;
(vi) масса доводится водой до окончательной массы композиции.

Предпочтительно хранить композицию при 5^oС до получения гомогенной композиции.

Подробное описание изобретения
Изобретение будет описано ниже более подробно с помощью следующих примеров, которые не должны истолковываться как ограничительные.

Пример 1 - % по массе
Лидокаин - 2,50
Прилокаин - 2,50
Lutrol F68^R - 5,50
Lutrol F127^R - 15,50
Очищенная вода до общей массы - 100%
Композиция была получена, следуя процедуре, описанной выше, и величина рН доведена добавлением 2М соляной кислоты.

Пример 2 - % по массе
Лидокаин - 2,50
Прилокаин - 2,50
Lutrol F68^R - 5,00
Lutrol F127^R - 16,25
Очищенная вода до общей массы - 100%
Композиция была получена, следуя процедуре, описанной выше, и величина рН доведена добавлением 2М соляной кислоты.

Пример 3 - % по массе
Лидокаин - 2,25
Прилокаин - 2,25
Lutrol F68^R - 3,5
Lutrol F127^R - 14,0
Очищенная вода до общей массы - 100%
Композиция была получена, следуя процедуре, описанной выше, и величина рН доведена добавлением 2М соляной кислоты.

Пример 4 - % по массе
Лидокаин - 2,25
Прилокаин - 2,25
Arlatone 289^R - 1,90
Adinol СТ95^R - 0,07
Lutrol F127 - 14,00
Очищенная вода до общей массы - 100%
Композиция была получена, следуя процедуре, описанной выше, и величина рН доведена добавлением 2М соляной кислоты.

Пример 5 - % по массе
Лидокаин - 2,25
Прилокаин - 2,25
Arlatone 289^R - 1,90
Adinol СТ95^R - 0,16
Lutrol F127 - 14,00
Очищенная вода до общей массы - 100%
Композиция была получена, следуя процедуре, описанной выше, и величина рН доведена добавлением 2М соляной кислоты.

Пример 6 - % по массе
Лидокаин - 2,25
Прилокаин - 2,25
Arlatone 289^R - 1,90
Adinole CT95^R - 0,28
Lutrol F127 - 14,00
Очищенная вода до общей массы - 100%
Композиция была получена, следуя процедуре, описанной выше, и величина рН доведена добавлением 2М соляной кислоты.

Примеры 7 и 8
В примерах 7 и 8 местный анестетик формулы (1) использован как активный ингредиент.

Это соединение раскрыто в Международной Патентной Заявке SE96/01361.

Были приготовлены следующие фармацевтические композиции.

Пример 7 - % по массе
Соединение (1) - 2,5
Lutrol F127^R - 17,0
Lutrol F68^R - 5,50
Очищенная вода до общей массы - 100%
Композиция была получена, следуя процедуре, описанной выше, и величина рН доведена добавлением 2М соляной кислоты.

Пример 8 - % по массе
Соединение (1) - 2,5
Lutrol F127^R - 20,0
Lutrol F68^R - 5,50
Очищенная вода до общей массы - 100%
Композиция была получена, следуя процедуре, описанной выше, и величина рН доведена добавлением 2М соляной кислоты.

Биологические исследования
Фармацевтическую композицию в соответствии с примером 1, вносили в периодонтальный карман человека с помощью иглы с тупым концом. Через 30-45 секунд после нанесения достигался удовлетворительный обезболивающий эффект, достаточный для выполнения процедуры удаления периодонтального зубного камня. Начиналась процедура удаления зубного камня и замечалось время, необходимое для обработки зуба. В конце процедуры удаления зубного камня измерялась интенсивность боли посредством визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Продолжительность обезболивающего эффекта составляла 10-20 минут.

Изобретение относится к новой фармацевтической композиции, включающей один или более местных анестетиков в масляной форме, один или более сурфактантов, воду и необязательно добавки агентов, маскирующих вкус, а также к способу купирования боли и к способу получения фармацевтической композиции. Композиция пригодна для использования в качестве местного анестетика для облегчения боли в ротовой полости, а также композиция обеспечивает быстрое начало и адекватную продолжительность воздействия в ходе применяемых процедур без неудобств анестезии. 3 с. и 14 з.п. ф-лы.

1. Фармацевтическая композиция, включающая (i) один или более местных анестетиков в масляной форме; (ii) один или более сурфактантов, присутствующих совместно в количестве, эффективном для создания гомогенной композиции; и (iii) воду, добавляемую до 100 мас. % от общей массы композиции. 2. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно включающая один или более агентов, маскирующих вкус. 3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, в которой местный анестетик или смесь местных анестетиков присутствует в количестве 0,5-20 мас. % от общей массы композиции. 4. Фармацевтическая композиция по п. 3, в которой местный анестетик или смесь местных анестетиков присутствует в количестве 2-7 мас. % от общей массы композиции. 5. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой активный ингредиент представляет собой эвтектическую смесь местных анестетиков. 6. Фармацевтическая композиция по п. 5, в которой активный ингредиент представляет собой эвтектическую смесь лидокаина и прилокаина. 7. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой активным ингредиентом является

8. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, включающая более чем один сурфактант, из которых по меньшей мере один обладает термообратимыми желирующими свойствами. 9. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой общее количество сурфактанта(ов), составляет до 50 мас. % от общей массы композиции. 10. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, в которой сурфактант является неионным сурфактантом. 11. Фармацевтическая композиция по п. 10, в которой сурфактант является полоксамером. 12. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, включающая в себя два сурфактанта Lutrol F68^R и Lutrol F127^R. 13. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов для применения в терапии. 14. Фармацевтическая композиция по п. 13 для применения в качестве местного анестетика, наносимого на слизистую оболочку ротовой полости. 15. Фармацевтическая композиция по п. 14, терапевтическим показанием для применения которой является облегчение боли во время периодонтального удаления зубного камня. 16. Способ купирования боли, связанной с периодонтальным удалением зубного камня, при которой фармацевтическую композицию по п. 1 наносят пациенту, нуждающемуся в облегчении боли во время периодонтального удаления зубного камня. 17. Способ производства фармацевтической композиции по п. 1, при котором (i) местный анестетик(и) и сурфактант с наименьшей молекулярной массой, если используется более одного сурфактанта, расплавляют вместе; (ii) часть воды медленно добавляют к расплаву (i) в течение гомогенизации, образуя концентрат эмульсии; (iii) если используется более чем один сурфактант, сурфактант с наибольшей молекулярной массой диспергируют в воде; (iv) концентрат эмульсии стадии (ii) и часть сурфактанта стадии (iii) тщательно смешивают; (v) величину рН доводят добавлением подходящей кислоты или основания; (vi) массу доводят до окончательной массы композиции.